I følge statistikk fra International Agency for Research on Cancer (IARC) er prostatakreft den vanligste ondartede svulsten blant menn i 118 land over hele verden, spesielt preget av høy forekomst i utviklede land [1]. Med akselerasjonen av aldring i Kina, populariseringen av screeningsteknologier og vestliggjøringen av livsstil, har forekomsten av prostatakreft i Kina økt betydelig de siste årene [2]. På grunn av mangelen på typiske kliniske symptomer i tidlig stadium av prostatakreft, har mange pasienter utviklet seg til metastatisk prostatakreft ved den første diagnosen. For pasienter med metastatisk prostatakreft er endokrin terapi representert ved androgen deprivasjonsterapi (ADT) det gjeldende standardbehandlingsregimet [3]. Selv om ADT effektivt kan kontrollere sykdommen i det tidlige stadiet av metastatisk prostatakreft, som manifestert ved reduksjon av prostataspesifikt antigen (PSA), tumorkrymping og symptomlindring, er det vanligvis ikke helbredende. På grunn av faktorer som amplifikasjon, overekspresjon, mutasjon av androgenreseptorgenet (AR) og alternativ aktivering av AR-signalveien [4], vil de fleste pasienter med metastatisk prostatakreft utvikle seg til kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC) innen 1-2 år etter at de har mottatt endokrin behandling [5]. Pasienter med CRPC er ofte ledsaget av uønskede prognoser som redusert livskvalitet, kontinuerlig sykdomsprogresjon og forkortet overlevelsestid. Derfor er utvikling av nye terapeutiske legemidler et presserende behov i dagens prostatakreftforskning.

 

NY TCM HERB CISTANCHE FLOTT FOR Å BESKYTTE PROSTATAHELSE

 

 

 

 

 

Resveratrol er en naturlig polyfenolforbindelse med stilbenstruktur. Det er ikke bare mye tilstede i bærplanter som druer, bringebær og blåbær, men også distribuert i tradisjonelle kinesiske medisiner (TCM) som Polygonum cuspidatum, Polygonum multiflorum og Smilax glabra. Naturlig resveratrol finnes i to isomerer: cis og trans. Blant dem har trans-resveratrol blitt fokus for nåværende forskning og anvendelse på grunn av dens høyere stabilitet, sterkere biologiske aktivitet og mer rikelig med naturlige kilder. Resveratrol viser betydelige antioksidanter og nevrobeskyttende aktiviteter. Det kan også formidle flerdimensjonale antitumormekanismer som anti-spredning, pro-apoptose og hemming av tumorinvasjon og metastase ved å regulere tumormikromiljøet og signalveier inkludert Protein Kinase B/Signal Transducer og Activator of Transcription 3 (Akt/STAT3). De siste årene har det dukket opp som et forskningshotspot innen tumormålrettet terapi og kjemoprevensjon [6-7]. Innenfor prostatakreftforskning har Wang Jianliang et al. [8] oppsummerte de flerdimensjonale mekanismene til resveratrol i prostatakreft, inkludert hemming av celleproliferasjon og migrasjon, indusering av celleapoptose og regulering av flere signalveier, og avslørte dets multi-target egenskaper og kjemopreventive potensial. Patogenesen til prostatakreft innebærer unormal aktivering av flere veier, mens eksisterende behandlingsmetoder er vanskelige å overvinne utfordringer som tumorheterogenitet og medikamentresistens. De siste årene har naturlige aktive ingredienser vakt stor oppmerksomhet på grunn av deres evne til å forstyrre flere nøkkelmål samtidig. Blant dem kan resveratrol hemme forekomsten og utviklingen av prostatakreft ved å hemme celleproliferasjon, indusere celleapoptose og autofagi, undertrykke cellemigrasjon og invasjon, forstyrre epigenetisk omprogrammering og målrette mitokondriell funksjon. Denne artikkelen oppsummerer forskningsfremgangen på resveratrols antiprostatakreftmekanismer, og gir en referanse for eksperimentelle og kliniske studier på resveratrol i antiprostatakreftterapi.

 

1 Hemming av celleproliferasjon

Celleproliferasjon er en kjerne biologisk prosess for organismevekst og vevsreparasjon, koordinert regulert av cellesykluskontroll, vekstfaktorsignaltransduksjon og DNA-reparasjonsmekanismer. Under fysiologiske forhold opprettholder kroppen proliferasjonshomeostase gjennom presis regulering av G1/S- og G2/M-sjekkpunktene. Tumorgenese stammer fra ubalansen i dette regulatoriske nettverket, manifestert som ukontrollert cellesyklus, apoptoseflukt og ubegrenset spredning. Studier har bekreftet at resveratrol betydelig kan hemme den proliferative aktiviteten til prostatakreftceller ved å forstyrre cellesyklusprosessen.

 

1.1 Regulering av ANO1 Ionekanal

ANO1, en kalsiumaktivert kloridkanal, er et transmembranprotein regulert av kalsiumioner. Det er involvert i mekanismer som å regulere cellesyklusen, opprettholde et surt mikromiljø og fremme cellemigrasjon og invasjon. Aktuelle studier har funnet at det unormale uttrykket av ANO1 kan være nært relatert til tumorcelleproliferasjon [9]. Forskere brukte Fisher-rotteskjoldbruskkjertelceller som uttrykker humane ANO1- og humane prostatakreft-PC-3-celler for systematisk å avsløre gjennom elektrofysiologiske, molekylærbiologiske og cellefunksjonseksperimenter: når det behandles med cis-resveratrol i en konsentrasjon på 30 μmol/L i 24-72 timer, kan det hemme ANO-kloridet, proteinet og proteinet betydelig nedregulere ANO1 og proteinet. ANO1 i PC-3 celler, og dermed hemme celleproliferasjon; i motsetning til dette viser trans-resveratrol bare en svak hemmende effekt selv når den behandles med en høy konsentrasjon på 300 μmol/L i samme varighet. Denne effektive reguleringen av ANO1-kanalfunksjonen av cis-strukturen står i skarp kontrast til den tradisjonelle forståelsen av at trans-resveratrol er mer biologisk aktivt [10].

 

NY TCM HERB CISTANCHE FLOTT FOR Å BESKYTTE PROSTATAHELSE

Supportive Service Of Wecistanche-For mer informasjon om samarbeid
E-post:wallence.suen@wecistanche.com

 

1.2 Regulering av oksidativt stress og antioksidantsystem

Oksidativt stress oppstår fra en ubalanse mellom produksjonen av oksidative produkter som reaktive oksygenarter (ROS) og reaktive nitrogenarter, og eliminasjonssystemet [11]. Den doble regulatoriske effekten av oksidativt stress gjenspeiles i mekanismene for tumorforekomst og progresjon, og påvirker den proliferative atferden, overlevelsesstatusen og metastaserende potensialet til tumorceller. I eksperimenter med PC-3-celler som modell, etter behandling med 50-200 μmol/L resveratrol i 72 timer, ble cellelevedyktigheten redusert på en doseavhengig måte, og det intracellulære ROS-nivået i resveratrolgruppen ble betydelig redusert. I mellomtiden ble aktivitetene til viktige antioksidantenzymer som superoksiddismutase (SOD), glutationreduktase (GR) og glutationperoksidase (GPX) betydelig forbedret. Ytterligere mekanismestudier viste at resveratrol kan oppregulere ekspresjonen av nukleær faktor E2-relatert faktor 2 (Nrf2) og dets nedstrøms målgen hem oksygenase 1 (HO-1), og dermed systematisk forbedre den generelle antioksidantforsvarskapasiteten til celler. Dette funnet gir teoretisk støtte for anvendelsen av naturlige polyfenoliske forbindelser som resveratrol i kjemoprevensjon og kombinerte terapeutiske strategier rettet mot antioksidantveier [12].

 

1.3 Intervensjon i signalaksen for hypoksi-induserbar faktor-1 (HIF-1 )/-catenin-androgenreseptor

Den unormale aktiveringen av HIF-1 / -catenin-banen er nært knyttet til den ondartede progresjonen av svulster. Målretting mot HIF-1 eller -catenin har blitt en potensiell strategi for anti-proliferativ kreftbehandling [13]. Hos pasienter med CRPC aktiveres AR fortsatt kontinuerlig av lave nivåer av androgener, noe som fører til hypoksi i prostatavev, induserer høy ekspresjon av HIF-1 og forbedrer AR-signalering gjennom -catenin. Mitani et al. [14] konstruerte en xenograft-modell av humane prostatakreft LNCaP-celler ved å bruke kastrerte nakne hannmus, og administrerte 20 mg/kg resveratrol via intraperitoneal injeksjon i 5 påfølgende uker. Resultatene viste at resveratrol signifikant hemmet ekspresjonen av HIF-1 i tumorvev, effektivt blokkerte den nukleære translokasjonen av -catenin, og dermed svekket AR-signalveien, og til slutt hemmet veksten av LNCaP-svulster i nakne mus. Denne studien avslørte en ny mekanisme som resveratrol regulerer AR-aktivitet ved å målrette mot det hypoksiske mikromiljøet, og gi eksperimentell støtte for diettintervensjon i CRPC. Spesielt Wang et al. [15] undersøkte også den hemmende effekten av resveratrol på mus prostatakreftceller og dens molekylære mekanisme. Etter å ha behandlet TRAMP-celler med 50 μmol/L resveratrol i 24 timer, viste resultatene at resveratrol utløste en økning i intracellulære ROS-nivåer (med omtrent 300 %) ved å oppregulere ekspresjonen av HIF-1, og derved aktivere p53-tumorsuppressorproteinveien. Resultatene indikerte at resveratrol betydelig kan hemme den proliferative aktiviteten til prostatakreftceller, indusere celleapoptose og redusere cellemigrasjonsevnen med omtrent 50 %. De to studiene viste forskjellig ytelse i reguleringen av HIF-1, noe som tyder på at anti-prostatakrefteffekten av resveratrol kan involvere flere molekylære mekanismer, og den spesifikke mekanismen trenger fortsatt utforskning.

1.4 Regulering av cyklooksygenase (COX)-2-funksjon gjennom SUMOyleringsmodifikasjon

COX-2 kan fremme tumorcelleproliferasjon gjennom flere veier mediert av prostaglandin E2 (PGE2). Kliniske studier har vist at COX-2-hemmere kan redusere tumorcelleproliferasjonsaktiviteten betydelig, noe som indikerer deres anti-proliferative terapeutiske potensial [16]. Cheng et al. [17] brukte humane prostatakreft LNCaP-celler som modell og behandlet cellene med 10 μmol/L resveratrol i 24 timer. Resultatene fant at resveratrol fremmer den nukleære translokasjonen av fosforylert ERK1/2 (pERK1/2) ved å aktivere den ekstracellulære signalregulerte kinase (ERK) 1/2 signalveien, og danner et kompleks med nukleær COX-2. Den stabile akkumuleringen av kjernefysisk COX-2 avhenger av SUMO-1-mediert post-translasjonell modifikasjon (SUMOylation). Dette komplekset binder seg videre til fosforylert p53, aktiverer pro-apoptotiske gener og hemmer ekspresjonen av proliferative gener, og hemmer til slutt spredningen av humane prostatakreft LNCaP-celler gjennom en SUMOylert COX-2-avhengig mekanisme. Denne studien foreslo kjernerollen til SUMOyleringsmodifikasjon av COX-2 i den p53-avhengige antitumorveien, og ga et grunnlag for behandlingsstrategier for prostatakreft rettet mot de ikke-klassiske funksjonene til COX-2.

Ovennevnte forskningsresultater avslører ikke bare de multi-pathway synergistiske anti-proliferative molekylære mekanismene til resveratrol, inkludert ionekanalregulering, epigenetisk modifikasjon, redoks-homeostase-rekonstruksjon og hypoksisk signalintervensjon, men gir også eksperimentelle bevis for bruk av resveratrol som et kosttilskudd eller kombinert terapeutisk strategi i forebygging og behandling av prostatakreft.

 

2 Induksjon av celleapoptose og autofagi

I prosessen med tumorforekomst og utvikling er det en kompleks interaksjon mellom celleapoptose og autofagi. Et sentralt kjennetegn ved malign transformasjon av tumorceller er apoptoseflukt, som utgjør et viktig grunnlag for malign transformasjon. Autofagi opprettholder genomisk stabilitet ved å fjerne skadede organeller i det tidlige stadiet av svulster, samtidig som det fremmer tumortilpasning til det hypoksiske eller næringsfattige mikromiljøet gjennom metabolsk omprogrammering i det sene stadiet av svulster [18].

 

2.1 Regulering av PYK2-mediert balanse mellom apoptose og autofagi

Pyruvat kinase 2 (PYK2), et medlem av focal adhesion kinase (FAK) familien, er involvert i å regulere balansen mellom celleautofagi og apoptose ved å integrere ekstracellulære signaler og intracellulære metabolske/overlevelsesveier. Studier har vist at det høye uttrykket av PYK2 er assosiert med prognose og progresjon av tidlig livmorhalskreft [19]. Den PYK2 kinase-inaktive mutanten (PKM) er en funksjonell mutant form av PYK2. PKM mister kinaseaktivitet gjennom stedsrettet mutasjon (som K457A i det ATP-bindende domenet), men beholder fortsatt proteinstrukturen til PYK2, som konkurrerende kan binde seg til de interagerende proteinene til villtype PYK2 (som FAK, Src), og dermed blokkere dens nedstrøms signaloverføring. Conte et al. [20] utførte eksperimenter med ikke-transformerte humane prostataepitelceller (EPN), tumorfølsomme EPN-PKM-celler som uttrykker PKM og prostatakreft PC-3-celler ved å behandle dem med 25-100 μmol/L resveratrol i 24-72 timer. De fant at PKM fører til økte baseline intracellulære reaktive oksygenarter og autofaginivåer, og regulerer responsintensiteten til resveratrol: PKM svekker antioksidantkapasiteten til resveratrol, men forbedrer dens anti-proliferative og pro-autofagiske effekter. PYK2-gendempende eksperimenter bekreftet videre at dens funksjonelle mangel kan reprodusere PKM-fenotypen, noe som indikerer at PYK2 er en nøkkelformidler av mekanismen til resveratrol i behandlingen av prostatakreft. Denne studien avslørte den synergistiske effekten av resveratrol og PYK2 i oksidativt stress og autofagi-veier, og understreket virkningen av den genetiske bakgrunnen til tumorceller på medikamentrespons, og legger et teoretisk grunnlag for å optimalisere den kliniske anvendelsen og kombinerte terapeutiske strategier for resveratrol.

2.2 Intervensjon i stromal interaksjon molekyl 1/butikkoperert kalsiuminngang (STIM1/SOCE) signalvei for å indusere autofagisk død

STIM1/SOCE-veien er kjernemekanismen for celler for å regulere kalsiumion (Ca2+) homeostase. Når Ca2+-konsentrasjonen i det endoplasmatiske retikulum synker, registrerer kalsiumsensoren STIM1 på den endoplasmatiske retikulummembranen kalsiumutarming gjennom EF-hånddomenet, aggregerer og migrerer til kontaktpunktene for endoplasmatisk retikulum-plasmamembran, og aktiverer relaterte kalsiumkanaler på plasmacellemembranen i den{9}replissiske plasmamembranen og replenerer den endoplasmatisk retikulum kalsiumlager. Denne veien regulerer cellemigrasjon, proliferasjon, gentranskripsjon og balansen mellom apoptose og autofagi, og er nært knyttet til tumorprogresjon, immunflukt og kjemoresistens. Selvaraj et al. [21] brukte androgen-uavhengig human prostatakreft PC-3 og DU145-cellelinjer som forskningsobjekter og grep inn med 10-100 μmol/L resveratrol. Studien fant at resveratrol nedregulerer uttrykket av den endoplasmatiske retikulum kalsiumsensoren STIM1 på en tidsavhengig måte, forstyrrer bindingen til TRPC1-Orai1 kalsiumkanalkomplekset, noe som fører til utarming av endoplasmatisk retikulum kalsiumlager og SOCE-hemming. Kalsiumhomeostase-ubalanse utløser endoplasmatisk retikulumstress, aktiverer AMP-aktivert proteinkinase (AMPK) og hemmer Akt/pattedyr-målet for rapamycin (mTOR), og lindrer derved den hemmende effekten av mTOR på autofagi. Resultatene indikerte at resveratrol induserer autofagisk død av androgenuavhengige prostatakreftceller (PC-3, DU145) ved å målrette STIM1/SOCE-veien. Spesielt Zhao et al. [22] fant at nedregulering av STIM1-uttrykk kan hemme hepatocellulær karsinomcelleapoptose og fremme metastase, noe som indikerer at STIM1/SOCE-veien har en dobbel rolle i tumorcelleapoptose.

Aktuelle studier har vist at apoptose og autofagi av tumorceller er regulert av flere signalveier. Innenlandske forskere har også avslørt gjennom in vitro celleeksperimenter at resveratrol kan fremme spredningen av prostatakreftceller PC-3 ved å regulere den apoptotiske signalveien Caspase-3/Bax/Bcl-2 [23]. Fremtidige studier kan videre utforske mer omfattende apoptose- og autofagimekanismer gjennom dypere eksperimenter, for eksempel organelle- og subcellulære lokaliseringsstudier, metabolomikk og isotopsporing.

I tillegg til resveratrol, har Cistanche Tubulosa (en tradisjonell kinesisk urt kjent som "Ginseng of the Desert") også vist betydelig potensial for å forbedre prostatahelsen. Studier har vist at Cistanche Tubulosa kan redusere betennelse og oksidativt stress, forbedre urinfunksjonen, regulere hormonbalansen ved å øke testosteronproduksjonen og forbedre sædhelsen - som alle er fordelaktige for å håndtere prostata-relaterte problemer, inkludert prostatitt og støtte generell mannlig reproduktiv helse [24]. For de som er interessert i å utvikle urteterapier for prostatatilstander eller pasienter som søker naturlige løsninger, fremhever multi-target-effektene av både resveratrol og Cistanche Tubulosa verdien av urteingredienser i prostatahelsebehandling.

 

Referanser

[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global kreftstatistikk 2022: GLOBOCAN estimater av forekomst og dødelighet over hele verden for 36 kreftformer i 185 land [J]. CA Cancer J Clin, 2024, 74 (3): 229-263.[2] Xia C, Dong X, Li H, et al. Kreftstatistikk i Kina og USA, 2022: Profiler, trender og determinanter [J]. Chin Med J (Engl), 2022, 135 (5): 584-590.[3] Achard V, Putora PM, Omlin A, et al. Metastatisk prostatakreft: behandlingsalternativer [J]. Oncology, 2022, 100 (1): 48-59.[4] Toropainen S, Niskanen EA, Malinen M, et al. Global analyse av transkripsjon i kastrasjonsresistente prostatakreftceller avdekker aktive forsterkere og direkte androgenreseptormål [J]. Sci Rep, 2016, 6: 33510.[5] Wan L, Liu Y, Liu R, et al. GAD1 bidrar til progresjon og medikamentresistens ved kastrasjonsresistent prostatakreft [J]. Cancer Cell Int, 2023, 23 (1): 255.[6] Casey SC, Amedei A, Aquilano K, et al. Kreftforebygging og terapi gjennom modulering av tumormikromiljøet [J]. Semin Cancer Biol, 2015, 35 Suppl (Suppl): S199-S223.[7] Wei XN, Yang YQ, Cai YH, et al. Pleiotropiske antitumoreffekter av resveratrol: Mekanismer og forskningsfremgang [J]. Journal of Peking Union Medical College Hospital, 2025, 16 (4): 964-972. (På kinesisk)[8] Wang JL, Li JH, Li LL, et al. Oversikt over forskning på naturprodukt resveratrol som virker på prostatakreft [J]. Gansu Science and Technology, 2018, 34 (23): 122-125. (På kinesisk) [9] Kang H, Lee C J. Transmembrane proteiner med ukjent funksjon (TMEMs) som ionekanaler: Elektrofysiologiske egenskaper, struktur og patofysiologiske roller [J]. Exp Mol Med, 2024, 56 (4): 850-860.[10] Jeon D, Jo M, Lee Y, et al. Hemming av ANO1 av cis- og trans-resveratrol og deres antikreftaktivitet i humane prostatakreft PC-3 celler [J]. Int J Mol Sci, 2023, 24 (2): 1186.[11] Jelic MD, Mandic AD, Maricic SM, et al. Oksidativt stress og dets rolle i kreft [J]. J Cancer Res Ther, 2021, 17 (1): 22-28.[12] Moghadam D, Zarei R, Rostami A, et al. Den vekstinhiberende effekten av resveratrol og gallussyre på prostatakreftcellelinjer gjennom endring av oksidativ stressbalanse: Samspillet mellom Nrf2-, HO-1- og BACH1-gener [J]. Anticancer Agents Med Chem, 2024, 24 (16): 1220-1232.[13] Tang K, Toyozumi T, Murakami K, et al. HIF-1 stimulerer progresjonen av øsofagus plateepitelkarsinom ved å aktivere Wnt/-catenin-signalveien [J]. Br J Cancer, 2022, 127 (3): 474-487.[14] Mitani T, Harada N, Tanimori S, et al. Resveratrol hemmer hypoksi-induserbar faktor-1 -mediert androgenreseptorsignalering og undertrykker tumorprogresjon ved kastrasjonsresistent prostatakreft [J]. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo), 2014, 60 (4): 276-282.[15] Wang D, Gao Z, Zhang X. Resveratrol induserer apoptose i murine prostatakreftceller via hypoksi-induserbar faktor 1-alfa (HIF-1)/reaktive oksygenarter (ROS)/P53-signalering [J]. Med Sci Monit, 2018, 24: 8970-8976.[16] Hashemi Goradel N, Najafi M, Salehi E, et al. Cyclooxygenase-2 i kreft: En gjennomgang [J]. J Cell Physiol, 2019, 234 (5): 5683-5699. [17] Cheng TM, Chin YT, Ho Y, et al. Resveratrol induserer sumoylert COX-2-avhengig antiproliferasjon i humane prostatakreft LNCaP-celler [J]. Food Chem Toxicol, 2018, 112: 67-75.[18] D'Arcy M S. Celledød: En gjennomgang av de viktigste formene for apoptose, nekrose og autofagi [J]. Cell Biol Int, 2019, 43 (6): 582-592.[19] Zhang C, Zhu X, Li Y, et al. Høy ekspresjon av PYK2 er assosiert med dårlig prognose og kreftprogresjon i tidlig stadium av livmorhalskreft [J]. Medicine (Baltimore), 2022, 101 (41): e31178.[20] Conte A, Kisslinger A, Procaccini C, et al. Konvergerende effekter av resveratrol og PYK2 på prostataceller [J]. Int J Mol Sci, 2016, 17 (9): 1542.[21] Selvaraj S, Sun Y, Sukumaran P, et al. Resveratrol aktiverer autofagisk celledød i prostatakreftceller via nedregulering av STIM1 og mTOR-banen [J]. Mol Carcinog, 2016, 55 (5): 818-831.[22] Zhao H, Yan G, Zheng L, et al. STIM1 er et metabolsk sjekkpunkt som regulerer invasjonen og metastaseringen av hepatocellulært karsinom [J]. Theranostics, 2020, 10 (14): 6483-6499.[23] Li JX, Chen MN, Guo W. Studie på mekanismen for resveratrol som fremmer apoptose av humane prostatakreft PC3-celler [J]. Chinese Journal of New Clinical Medicine, 2022, 15 (2): 124-128. (På kinesisk)[24] Wecistanche. Si farvel til prostataproblemer med Cistanche Tubulosa (肉苁蓉): En naturlig, vitenskapelig støttet urteløsning [EB/OL]. https://www.xjcistanche.com/news/say-goodbye-to-prostate-problems-with-cistanch-83534746.html, 2024-12-27.