Forstå koblingen mellom BPH og ED - hvorfor behandling av den ene kan hjelpe den andre

ABSTRAKT:

ObjektivFor å utforske mekanismen tilKapselinbehandling av benign prostatahyperplasi (BPH) og erektil dysfunksjon (ED) basert på nettverksfarmakologi og molekylær docking-teknologi.

Metoder De aktive ingrediensene og tilsvarende mål ble samlet og oppnådd basert på TCMSP, BATMAN, PubChem og Swiss Target Prediction-databaser, og BPH- og ED-målgenene ble forutsagt av GeneCards-databasen. Skjæringsmålene ble oppnådd av Venny 2.1, og det visuelle nettverksdiagrammet "medikamentkomponentmålsykdom" ble konstruert av Cytoscape 3.10.0. Proteininteraksjonsnettverket (PPI) ble konstruert basert på STRING-databasen, og deretter importert til Cytoscape 3.10.0 for å sende ut kjernemålene, Metascape-databasen for GO-funksjon og KEGG-baneanrikningsanalyse. Til slutt ble det utført testing av molekylær dokking. Resultater Totalt 70 aktive komponenter av ble oppnådd, inkludert crocetin, lycium barbarum alkohol, 3,9-di-o-methylnisolin, quercetin, kaempferol, etc; 146 "medikamentell sykdom" skjæringspunktmål. kan virke på flere mål som serin/treonin-proteinkinase 1 (AKT1), interleukin-6 (IL6), østrogenreseptor (ESR1), signaltransduser og aktivator av transkripsjon 3 (STAT3), tumornekrosefaktor (TNF), jun-transkripsjonsfaktor (JUN), regulatoren av apoptose -2, regulator av apoptose (3NFpase-3) og kaspase-3, regulator (3NFpas) -κB-signalering, diabetiske komplikasjoner, kalsiumion og andre relaterte signalveier. Molekylære dokkingresultater viste at quercetin var godt dokket med kjernemålet. Konklusjon kan spille en rolle i behandling av BPH og ED ved å regulere NF-KB-signalveien, diabeteskomplikasjonsrelatert vei og kalsiumionesignalvei basert på AKT1, IL6, ESR1, STAT3, TNF, JUN, BCL2, CASP3 og andre mål, men det må fortsatt verifiseres i videre forskning.

SØKEORD: Dichen Kangka kapsel; Qianlie Tongqiao kapsel; godartet prostatahyperplasi; erektil dysfunksjon; homoterapi for heteropati; nettverk farmakologi; molekylær dokking

 

 

Benign prostatahyperplasi (BPH)ogerektil dysfunksjon (ED)er to av de vanligste urologiske helseproblemene hos middelaldrende og eldre menn. BPH forårsaker hovedsakelighyppig vannlating, nattlig vannlating, ufullstendig tømming og svak urinstrøm, mens ED er merket medproblemer med å oppnå eller opprettholde ereksjon.

Med økende levestandard har begge forholdene nå enbetydelig innvirkning på menns fysiske og mentale helse. I følge epidemiologiske studier:

Deprevalens av BPH/LUTs (symptomer i nedre urinveier)er50–75 % blant menn over 50 år, ogopptil 80 % hos menn over 70 år.

ED rammer 23,56 % av menn i alderen 50–59, 48,37 % i de 60–69, og81,60 % av menn over 70 år.

Dette viser detalder er en stor risikofaktorfor både BPH og ED. Faktisk viser studier detrundt 70 % av menn med BPH/LUT lider også av ED, og de deler mange av de samme risikofaktorene.

I tradisjonell kinesisk medisin (TCM),ED er ofte forårsaket av nyremangel, leverstagnasjon og blodstase, mens BPH-symptomer som vanskelig eller hyppig vannlating er knyttet tilnyre- og qi-mangel, og dårlig blodgjennomstrømning. Behandlinger fokuserer vanligvis påøker energien (qi), gir nyrene næring og forbedrer sirkulasjonen. TCM urtepar likerAstragalus–Leech og Lindera–Alpiniaer ofte brukt.

Forskerteamet vårt mener detQi-mangel er en viktig underliggende årsak til både BPH og ED. Qi-mangel kan føre tildårlig blodstrøm og blokkert sirkulasjon, forårsaker ED, og ​​kan også påvirke kroppens evne til å regulere vannlating, forverre BPH. Det er derfor vi tar til orde for et behandlingsprinsipp om"tonifiserer qi og nyre, aktiverer blod og fjerner blokkeringer"-en delt løsning for begge forhold.

Dichen Kangka kapseler en patentert formel utviklet av prof. Zhang Chunhe, en ledende TCM-urolog i Kina. Den ble oppgradert fra granulatform til kapsel for bedre absorpsjon og bekvemmelighet. De tradisjonelle effektene er åøke energien, forbedre blodstrømmen, gi næring til nyrene og fjerne blokkering av kanaler ("åpningene"). Det er mye brukt til å behandle mannlige reproduksjons- og urinproblemer ved TCM.

Tidligere studier har vist detforbedrer BPH og urinveissymptomer. I vår kliniske praksis rapporterer mange pasienter at mens vannlatingen forbedres,deres ereksjonskvalitet og ejakulasjonsstyrke blir også bedre. Vi tror dette er fordiQTC retter seg mot de delte grunnårsakene til BPH og ED, oppnå"behandle forskjellige sykdommer med samme metode". Den nøyaktige mekanismen er imidlertid fortsatt uklar.

Det er derfor vi nå bruker moderne farmakologi og molekylær docking-teknologi for å utforske hvordan QTC fungerer på både BPH og ED, og legger grunnlaget for fremtidig vitenskapelig forskning.

1. Materialer og metoder

1.1 Identifisering av aktive forbindelser og mål iCistanche Formula (QTC)

Vi brukte kjente databaser somTCMSPogBATMAN-TCMå samle de aktive ingrediensene i urteformelen Dichen Kangka Capsule (QTC), som inkludererCistanche, Astragalus, Leech, Lindera, Alpinia, Achyranthes og Cinnamon. Filtreringsforholdene var:

Oral biotilgjengelighet Større enn eller lik 30 %

Legemiddellikhet Større enn eller lik 0,18(TCMSP)

Poeng større enn eller lik 20(BATMAN)

Deretter hentet vi SMILES-strukturer fraPubChemog spådde relaterte humane proteinmål ved bruk avSveitsisk målprediksjon. Mål med null sannsynlighet ble ekskludert. Vi fullførte en ren målliste etter å ha fjernet duplikater.

 

1.2 Finne sykdomsrelaterte mål forBPH (godartet prostatahyperplasi)ogED (erektil dysfunksjon)

Vi søkteGeneCardsved å bruke søkeordene"godartet prostatahyperplasi"og"erektil dysfunksjon". Mål ble filtrert ved hjelp avmedian relevansscore. Etter deduplisering har vi satt sammen lister over987 mål for BPHog1.162 for ED.

Vi sammenlignet deretter disse med målene fra QTC (inkludertCistanche ekstrakt) for å finne overlappende mål. Totalt146 delte målble identifisert.(Se figur 1)

 

1.3 Bygge nettverket "Urte-forbindelse-mål-sykdom".

Vi brukteCytoscape 3.10.0å bygge et visuelt nettverk som viser hvordan urtene (spesieltCistanche) interagerer med aktive forbindelser, proteinmål og sykdommer. DeAnalyser nettverketverktøyet hjalp oss med å identifiserekjerneaktive ingredienser.

1.4 KonstruereProtein-protein interaksjon (PPI)Nettverk

De 146 delte målene ble lastet opp tilSTRING database, brukerHomo sapienssom organismen og et konfidensnivå > 0,4 ​​for å byggePPI-nettverk. Dataene ble importert til Cytoscape, og nøkkelproteiner ble identifisert ved hjelp avcytoHubbaogNettverksanalysator.

 

1.5 Biologisk funksjon og baneanalyse

Vi brukteMetascape-plattformå gjennomføreGO (genontologi)ogKEGG-veiberikelsesanalyse på de 146 målene. Kriterier:

Arter:Homo sapiens

Berikede mål > 3 ogP < 0,01

Vi visualisertetopp 20 resultaterpå tvers av:

Biologisk prosess (BP)

Mobilkomponent (CC)

Molekylær funksjon (MF)

KEGG Pathways

Dichen Kangka tabletter

---

Støttende tjeneste fra Wecistanche-The Kontakt oss for å få en engrospris
E-post:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

 

1.6 Molekylær dokkingsimulering

Molekylær dokking ble gjort ved hjelp avMOE programvare. Først lastet vi ned 2D-strukturene til nøkkelforbindelser (som de iCistanche) fraPubChem, og minimerte deretter deres energitilstander. Proteinstrukturer ble tatt fraProtein Databank, og forhåndsbehandlet (vann og ioner fjernet). Full-atom dokking ble utført.

Bindingsenergiverdier mindre enn -5ble ansett som sterke interaksjoner, noe som indikerer at forbindelsen effektivt kan binde seg til proteinmålet.

 

2. Resultater

2.1 Aktive forbindelser og mål fra QTC (Cistanche-basert formel)

Etter screening:

Cistanche: 10 aktive ingredienser

Astragalus: 19

Lindera: 9

Alpinia: 4

Igle: 13

Kanel: 17

Achyranthes: 4

Etter å ha fjernet duplikater, identifiserte vi totalt70 unike forbindelseri formelen. Fra disse spådde vi og renset en liste over879 unike proteinmål.

 

2.2 Sykdomsmål og overlappende mål med QTC

BPH-relaterte mål: 987

ED-relaterte mål: 1,162

Overlappende mål med QTC: 146

Denne overlappingen viser at QTC, spesielt densCistanche ekstrakt, kan virke på flere veier som deles av begge sykdommene.

 

 

 

Tabell 1: Aktive forbindelser av QTC (Dichen Kangka Capsule)

Urt	Kode	Kjemisk forbindelse	Urt	Kode	Kjemisk forbindelse
Astragalus	HQ1	1,7-dihydroksy-3,9-dimetoksy-pterokarpen	Igle	SZ10	D-Mannitol
	HQ2	Marian		SZ11	Ursolsyre
	HQ3	Jaranol		SZ12	Gardenoside
	HQ4	(3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10,13-dimetyl-17-[(2R,5S)-5-propan-2-yl-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dofenkaanthydroen-hr-en	Lindera	WY1	6,7-dimetoksy-2-(4-metoksyfenyl)kromon
	HQ5	7-O-metylisomucronulatol		WY2	DMPPEC
	HQ6	(6,11R,1R)-9,10-dimetoksy-6,11 -dihydro-6H-benzo[f,3,2-b]kromen-3-ol		WY3	Fenetylkanel
	HQ7	Bifendate		WY4	CN09495
	HQ8	Calycosin	WY5	Unbiogool
	HQ9	FA	Alpinia	YZR1	Boldine
	HQ10	(3R)-3-(2-hydroksy-3,4-dimetoksyfenyl)kroman-7-ol		YZR2	Isorhamnetin
	HQ11	Isomukronulatol-7,2'-di-O-glukosid		YZR3	Sitosterolpalmitat
Cistanche	RG1	Acteosid	Achyranthes	CNX1	Protokatechuic syre
	RG2	Isoakteosid		CNX2	Vanillinsyre
	RG3	Pinoresinol		CNX3	Ferulsyre
	RG4	Kanel alkohol		CNX4	3,4-dihydroksybenzosyre
	RG5	Anethol		CNX5	Rosmarinsyre
	RG6	Procumbenosid B2		CNX6	Klorogensyre
Dodder frø	TSZ1	NSC63531		CNX7	Protokateknisk aldehyd
	TSZ2	Stigmasterol	CNX8	Isoklorogensyre
	TSZ3	Campest-5-en-3 -ol	CNX9	3,4-dihydroksybenzenpropansyre
	TSZ4	GLR	Multi-urt	CY1	(−)-Epicatechin-3-O-gallat
	TSZ5	Matrine		CY2	Transkanelsyre
	TSZ6	NSC63531		CY3	Vanillinsyre
Igle	SZ4	Myricanone	CY4	Beta-sitosterol
	SZ5	Crocetin			CY5	Ferulsyre
	SZ6	Aurantiamidacetat
	SZ7	Gardenin A
	SZ8	Gardenin B
	SZ9	L-acetylkarnitin

 

 

Figur 1. Venn-diagram over skjæringsmålene til BPH og ED i QTCs "forskjellige sykdommer behandlet med samme metode"

 

2.3 Konstruksjon og analyse av "drug-ingredient-target-disease"-nettverket I henhold til metoden ble "drug-disease"-skjæringspunktet lagt inn i Cytoscape 3.10.0-programvaren for å oppnå nettverksdiagrammet "drug-ingredient-target-disease" (Figur 2). Etter beregning ble de 10 beste aktive ingrediensene valgt. Se tabell 2.

 

Tabell 2: Topp 10 aktive forbindelser i QTC etter gradverdi

Kode	Aktiv forbindelse	Grad verdi	Urtekilde
HQ12	(3R)-3-(2-hydroksy-3,4-dimetoksyfenyl)kroman-7-ol	41	Astragalus
HQ7	(6aR,11aR)-9,10-dimetoksy-6a,lla-dihydro-6H-benzofurano[3,2-c]kromen-3-ol	37	Astragalus
SZ9	Crocetin	34	Igle
WY6	Boldine	33	Lindera
HQ3	Jaranol	32	Astragalus
HQ5	3,9-di-O-metyl nissolin	31	Astragalus
HQ17	Isoflavanon	31	Astragalus
GY2	Kaempferol	31	Astragalus, Dodder Seed, Lindera, Achyranthes
GY3	Quercetin	30	Astragalus, Dodder Seed
RG3	Melilotocarpan A	28	Kanel