En omfattende undersøkelse av alvorlig syke ME/CFS-pasienter

Søvnprofiler og kognitive tester avslørte karakteristiske svekkelser. Lavere morgenkortisolnivåerog endringer i deres døgnrytme ble observert hos pasientene, og antistoff og antigenmålinger viste ingen tegn på akutte infeksjoner av vanlige virale eller bakterielle patogener.

Disse resultatene fremhever det presserende behovet for å utvikle molekylære diagnostiske tester for ME/CFS. II tillegg var det en slående likhet i symptomene mellom langvarig COVID og ME/CFS, noe som tyder påat studier på mekanismen og behandlingen av ME/CFS kan bidra til å forebygge og behandle langvarig COVIDog vice versa.

Nøkkelord:alvorlig ME/CFS; livskvalitet; kliniske symptomer; sove; kognitive tester; laboratorietester;virusinfeksjon; antistoff og antigen; lang COVID; post-akutte følgetilstander SARS-CoV-2-infeksjon (PASC)

1. Introduksjon av Chronic Fatigue Syndrome terapi

Myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom(ME/CFS) er et kronisk komplekssykdom preget av uopphørlig tretthet, ubehag etter anstrengelse, søvnproblemer,kognitiv svikt og ortostatisk intoleranse. Denne svekkende sykdommen er kjentå påvirke mellom 836,000 og 2,5 millioner mennesker i USA alene, ogflertallet av pasientene forblir udiagnostiserte. Pasienter rapporterer ofte at symptomer begynnermed virusinfeksjonen. Pasienter med ME/CFS har vist seg å være mer funksjonellesvekket enn de med store sykdommer som kreft, hjertesykdom og revmatoidleddgikt, og deres prognose er fortsatt dårlig. Til tross for alvorlighetsgraden av det kliniskesymptomer, etiologien og patofysiologien til sykdommen forblir uklare. Til dags dato,det er verken en validert biomarkør for diagnose eller et FDA-godkjent medikament tilgjengeligfor behandling.

Anslagsvis 25 prosent av pasientene med ME/CFS er dessverre hardt rammet ogfysisk begrenset til sine hjem eller senger. Disse hardt rammede pasientene liderfra ekstrem daglig tretthet, alvorlige funksjonsnedsettelser og andre svekkende symptomer. Dekrever ofte hjemmehjelp og støtte som er eksplisitt tilpasset deres behov. Alvorlig rammede pasienter blir imidlertid sjelden studert, delvis på grunn av vanskelighetenetilgang til kliniske omsorgsfasiliteter. Den personlige beretningen om en ekstremt alvorlig pasienter presentert i dette spesialnummeret. For å redusere det betydelige gapet mellom behovene tilalvorlige pasienter og helsehjelpen de mottar, er det et presserende behov for å karakterisere bedredisse pasientenes kliniske tilstander og oppdage de underliggende biologiske abnormiteteneforårsaker symptomene. I tillegg, ettersom tilstanden forverres, er sannsynligheten for atbiomarkører kan identifiseres for sykdomsøkningen ved å studere alvorlig syke pasienter.Her gjennomførte vi en alvorlig syk pasientstudie (SIPS), som inkluderte en omfattendeundersøkelse av kliniske symptomer og kliniske laboratorietester av en kohort av alvorlig sykepasienter og kontroller.

Først ble spørreskjemaer administrert for å evaluere pasienteneslivskvalitet, helsetilstand og symptomer. For det andre, pasientenes daglige aktivitet, søvnprofil, og kognitiv kapasitet ble overvåket og undersøkt for å vurdere symptomene deresobjektivt sett. For det tredje, klinisk laboratorietesting og antigen- og antistofftester mot viralog bakterielle patogener ble oppnådd. I tillegg pågår det flere omics-studierutført på de biologiske prøvene fra disse pasientene for å identifisere molekylære signaturerav alvorlig ME/CFS, og resultatene vil bli rapportert andre steder.

2. Materialer og metoder for behandling med kronisk utmattelsessyndrom

2.1. DeltakerePasienter

ble identifisert for studien fra en eksisterende pool av hjemmebundne, og det mestesengebundne, ME/CFS-behandlede og diagnostiserte pasienter på klinikkene til etterforskerneav studien og fra de som ble henvist til etterforskerne for å være kvalifisert til å delta istudere. ME/CFS-klinikere ved studiestedene identifiserte i utgangspunktet de potensielle forsøkspersonene, somvar mest sannsynlig involvert i denne studien, gjennom screening av medisinske journalerav disse pasientene. Deretter ble pasienter (18–70 år) vurdert for ME/CFS-kriterier online ellerover telefon. De samtykket hvis de oppfylte International Consensus Criteria (ICC)for ME/CFS, var hjemmegående (dvs. tilbrakte mer enn 14 timer per dag stillesittende ogi tilbakelent stilling som rapportert av pasienten eller omsorgspersonen), og fikk lav skår ifysisk status (dvs. SF-36fysisk funksjonsscore og Karnofsky PerformanceStatusindeksvar begge mindre enn 70). De må heller ikke passe til eksklusjonskriteriene.Godkjente pasienter ble deretter utstyrt med en Fitbit-enhet for å bekrefte at de møttestillesittende krav. En fullstendig blodtelling innen de siste 3–6 månedene ble bedt omfor å bekrefte at anemi ikke var til stede (hematokrit > 34 prosent). Den detaljerte inkluderingen og ekskluderingenkriteriene til pasientene er oppført i avsnitt

2.1.1. Friske kontroller ble evaluert for inkludering i studien basert på å møte alleinklusjonskriterier og ikke har noen eksklusjonskriterier (seksjon2.1.2). 

Disse kontrollene måvære i alderen 18 til 70 år, ikke ha en diagnose ME/CFS som definert av ICC eller aktiv sykdom(akutt eller kronisk), daglig stillesittende tidMindre enn eller lik14 timer, SF-36 fysisk funksjonspoengStørre enn eller lik70, oguten vilkårene i eksklusjonskriteriene.Alle pasienter og kontrollpersoner fikk samtykke. Begrenset av tilgjengelig finansiering,20 alvorlig syke ME/CFS-pasienter og 10 friske kontroller ble inkludert i denne studien.

2.1.1. Alvorlig syke ME/CFS-pasienter Inkludering og eksklusjonKriterier

Inklusjonskriterier

1. Alder 18–70, inklusive;

2. Må ha en ME/CFS-diagnose som definert av ICC-kriteriene;

3. Subjects must be homebound and spend >14 timer per dag stillesittende og tilbakelentposisjon (målt ved FitBit og pasient/familierapport);

4.SF-36 fysisk funksjonsscore < 70;="">

5.Kunne gi informert samtykke

4.Pasienter med kjent HCT < 34 mg/dL.

4.SF-36 fysisk funksjonspoengStørre enn eller lik70.

4.Pasienter med kjent HCT < 34 mg/dL.

2.2. Datainnsamling fra spørreskjemaerSpørreskjema om helsetilstand og livskvalitet.

Den opplevde helsetilstandenog livskvaliteten til pasientene og kontrollene ble evaluert av flere sett medspørreskjemaer, dvs. SF-36, Karnofsky Performance Status, Pasientrapporterte utfallInstrumenter for måleinformasjonssystem (PROMIS).(inkludert tretthet, smerteAtferd, smerteforstyrrelser, søvnforstyrrelser og søvnrelatert svekkelse), PittsburghSøvnkvalitetsindeks (PSQI), og et spørreskjema om Restless Leg Syndrome (RLS). Evaluering av vanlige symptomer hos pasienter. Pasientene ble evaluert med et sett på 7symptomrelaterte spørsmål som dekket de vanlige symptomene nevnt i ICC og IOM. De tekstbaserte svarene ble transformert til 79 numeriske eller kategoriskemålinger, som indikerer om en person hadde en spesiell funksjonshemming/symptom eller kvantifiseregraden av svekkelsen/symptomet. Disse ble deretter gruppert i 12 symptomatiskekategorier, som representerte de 5 kjernesymptomene på ME/CFS i 2015 IOM-diagnostikkenkriterier [1] (dvs. tretthet, ubehag etter anstrengelse, søvnforstyrrelser, kognitiv svikt,og ortostatisk intoleranse) og 7 ekstra vanlige ledsagesymptomer nevnti IOM- eller ICC-kriteriene (dvs. smerte, nevrosensorisk forstyrrelse, influensalignende symptomer og/ellermottakelighet for virusinfeksjoner, svekkelse av mage-tarmkanalen, tap av termostatstabilitet og/eller intoleranse for ekstreme temperaturer, åndedrettssvikt oggenitourinære svekkelser). I tillegg de 3 mest plagsomme symptomene av hverpasienten ble registrert.

2.3. Datainnsamling av pasientaktivitet, søvnovervåking og kognitive testerAktivitetsovervåking.

Pasientene ble utstyrt med en Charge HR (FitBit, Inc., SanFrancisco, CA, USA) i to uker. Denne enheten dokumenterte pasientaktivitet og kontinuerlighjertefrekvens for å bekrefte at pasientene oppfylte stillesittende krav. Målingene,inkludert aktive minutter, søvnvarighet, søvnscore, søvntid, forbrente kalorier, avstand, Gulv, trinn og hvilepuls, ble hentet med R-pakken fifitbitScraperog oppsummert til det daglige gjennomsnittet.Søvnovervåking. Pasientene gjennomgikk en søvnprofilstudie over natten. Det ikke-invasivesøvnmonitor var Sleep Profilerfra Advanced Brain Monitoring (Carlsbad, CA, USA) og besto av en 3-lednings-EEG, snorke-(lyd)detektor, aktivitets-/bevegelsesdetektor, og en øyebevegelsesdetektor. EEG over natten og andre signaler ble gjennomgått avstudiepersonalet. Trettifem målinger av søvnarkitekturen og kontinuiteten (f.eks. totaltsøvntid, søvneffektivitet og søvnlatens) og kardio-respiratoriske signaler (f.eks. pulsog snorking) ble analysert og sammenlignet med de etablerte normative områdene. Søvnavvik ble deretter identifisert og sammenlignet med søvn-EEG-biomarkører somvar assosiert med kroniske helsetilstander eller nevrologiske sykdommer. Kognitive tester og utvidet EEG. WebNeuro Tests (Brain Resource Group, SanFrancisco, CA, USA)ble brukt til å evaluere den kognitive ytelsen til pasienteneog kontrollene. Fire typer kognitive evner (dvs. oppmerksomhet, labyrint, hukommelse ogidentifisere følelser) ble evaluert. Resultatene ble skåret mot en kohort av normativeemner i Brain Resource International Database (BRID). De normaliserte skårene(Z-score) og de tilsvarende implikasjonene (f.eks. Z-score £-2 antyder klinisk betydning)ble rapportert i WebNeuro Report (Versjon: WebNeuro Short 3.1.5). Den kliniske/forskningskarakterenEEG-enheten var en 24-kanal Stat X24 også fra Advanced Brain Monitoring. tjueelektroder på hodet ble overvåket i denne studien. Utvidet EEG-overvåking varkombinert med den kognitive testen for pasientene og kontrollene. Før eller etter testen,15 minutter med EEG ble overvåket som standardkontroll. Under de fire testene: oppmerksomhet,labyrint, minne og følelser ble EEG overvåket samtidig.

2.4. Kliniske laboratorietester

For kliniske tester ble det samlet inn maksimalt 160 ml blod fra hvert forsøksperson forkliniske tester. Blodprøver ble samlet inn fra alle ME/CFS-personer ved en forskningteamet besøkte forsøkspersonens hjem og utførte den fysiske undersøkelsen. Det ble samlet inn prøverfra alle friske kontrollpersoner under deres besøk på klinikken. Urin over 24-t og spyttDet ble også samlet inn prøver fra forsøkspersonene. For å redusere variasjonen i testresultatenepå tvers av studiepopulasjonen ble alle prøver samlet på samme dag under pasientensavtale. Prøvene ble sendt til rutinemessige og spesialiserte kliniske laboratorier. Alt klinisklaboratorier er CLIA-godkjente.Testene ble valgt basert på resultater fra tidligere studier på ME/CFS(Tabell S1).Disse inkluderte fullstendig blodtelling med differensielt, omfattende metabolsk panel,standard lipidpanel, acylkarnitinprofil, urinanalyse av organiske syrer, hormoner (inkludertkortisol, skjoldbruskkjertelstimulerende hormon/tyreoideahormoner (TSH/T3/T4), follikkelstimulerendehormon og luteiniserende hormon (FSH/LH), testosteron, østrogen ogarginin vasopressin), vitaminer (B7/biotin, B12/folat, D, metylmalonsyre), utvalgtekjemianalytter og sykdomsbiomarkører, lymfocyttundergrupper og naturlige drepecellerfunksjon. Spyttkortisolovervåking ble testet for hvert forsøksperson ved fire tidspunkterdag: 30 minutter etter morgenoppvåkning, middag, ettermiddag og natt. Alle disse testene varutført av Quest Diagnostics (Secaucus, NJ, USA).

2.5. Tester av antistoffer og antigener mot patogener

Også utført ble testet antistoffer og antigener mot virale og bakteriellepatogener (tabell S2). Testene av IgG- og IgM-antistoffer mot virus ble utførtved Quest Diagnostics, som inkluderte Herpes simplex virus 1 og 2 (HSV1/2, HHV1/2),Epstein-Barr-virus (EBV, HHV4),Cytomegalovirus(CMV, HHV5), Human Herpesvirus 6og 7 (HHV6/7), og primatErytroparvovirus1 (Parvovirus B19, B19).Antistofftester av borreliose ble utført ved Quest Diagnostics, som inkluderte IgGog IgM-antistofftester og Western blot. For Western blot,Borrelia burgdorferiIgM ble ansett som positivt hvis to av de tre båndene var tilstede; IgG ble vurdertpositivt hvis fem av de 10 bandene var tilstede. I tillegg tester Ceres Nanotrap antigen(Ceres Nanosciences, Manassas, VA, USA) ble utført for å oppdageBorreliaYtre overflateprotein A (OspA) antigen. Mycoplasma lungebetennelseIgG- og IgM-antistoffer ble testetav Quest Diagnostics.Bartonellatester ble utført ved Galaxy Diagnostics (ResearchTriangle Park, NC, USA), som inkluderte en PCR-test avBartonellaarter av fullblod,serum og blodkulturer etter 8 dager, 14 dager og 21 dager. I tillegg immunfluorescensanalyse (IFA) ble brukt for IgG avBartonella henselaeogBartonella Quintana,og resultatermed titere påStørre enn eller lik1:256 ble vurdert å være positive for analysen.

De biologiske prøvene som ble samlet inn ble også arkivert for videre omics-studier av gener,proteiner, metabolitter og mikrober tilstede hos alvorlig syke ME/CFS-pasienter.

2.6. Dataanalyse

Å sammenligne livskvalitet og pasientrapportert helsestatus mellom SIPS-pasienterog kontroller ble Wilcoxon signed-rank test brukt. Å visualisere nærheten/avstandenav SF-36 blant SIPS-prøver, generell CFS og andre relaterte medisinske tilstander, var tSNEbrukt (implementert i R-pakken Rtsne) for å projisere SF-36-poengsummene til to dimensjoner.

For å kvantifisere alvorlighetsgraden og hyppigheten av de 12 symptomatiske kategoriene i SIPS,vi definerte operativt en belastningsscore for hver kategori som kunne oppsummere95 symptommålinger fra alle spørreskjemaer. Vi forenet først rekkeviddene ogretninger for målingene.

Etter standardiseringen varierte alle målingenefra 0 til 1, og den høyere verdien indikerte forverring av symptomet. Nærmere bestemt forkvantitative fenotyper brukte vi formelen x−min(x)/maks(x)−min(x) for å skalere på nyttverdier for hver måling og reverserte retningen hvis gjennomsnittet av friske kontrollervar større enn gjennomsnittet av SIPS-pasienter. For binære fenotyper der 1 er angittmed symptomene, ble verdiene vektet etter frekvensene av symptomene ipasienter. Vi beregnet belastningsskåren for hver symptomatisk kategori ved å beregne gjennomsnittet avstandardiserte målinger tilordnet kategorien.

Belastningsskårene ble visualisertmed R-pakkens varmekart, og individene ble hierarkisk gruppert etter deresEuklidiske avstander.For Fitbit-målinger og kognitive test STEN (Standard Tens)-score, Studentst-test ble utført for å teste om det var en signifikant forskjell mellom SIPS-pasienterog kontroller. Ensidig Fishers eksakte test ble utført for å teste om det er en signifikanthøyere antall pasienter med en klinisk signifikant lav STEN-skåre for de fire typene avkognitive ferdigheter.

For hver av de kliniske testene, hvor de forskjellige råverdiene knapt fulgte en normaldistribusjon utførte vi en Box-Cox-transformasjon for å passe verdiene fra helsekontrollerinn i en normalfordeling. En bootstrapt-test ble også utført på de kliniske testene tilgenererep-verdier, og FDR-er ble også beregnet.Forekomsten av symptomene som gjenstår etter seks måneder i lang COVID rapporterti en fersk studieble hentet fra vedlegget og figur 11a til artikkelen ogsammenlignet med de tilsvarende symptomene hos SIPS-pasientene.Alle analysene og visualiseringen ble utført med R-programmet.

3. Resultaterbehandling av kronisk utmattelsessyndrom

Resultatene inkluderer pasientrapportert helsestatus og symptomer (seksjon3.1), Aktivitet,søvnovervåking og kognitive tester (seksjon3.2), Klinisk laboratorietesting(Seksjon3.3), og Antigen- og antistofftester mot virale og bakterielle patogener (seksjon3.4). AlleResultatene beskrevet nedenfor var basert på data fra hele kohorten med mindre annet er angitt. 

3.1. Pasientrapportert helsestatus og symptomer på alvorlig syke

3.1.1. Demografi og livskvalitet for pasientene

Demografien til emnene i studien er vist i tabell1. I SIPSpasienter, varigheten av sykdommen varierte fra 2,4 år til 50 år, med et gjennomsnitt på14,5 år. Mens alle pasientene var hjemmegående, trengte halvparten av dem betydeligassistanse og hyppig medisinsk behandling, og 35 prosent var ufør og trengte spesiell omsorg ogassistanse, som indikert av Karnofsky-skalaen.

Tabell 1.Demografi og livskvalitet ved alvorlig myalgisk encefalomyelitt/kronisk tretthetsyndrom (ME/CFS) pasienter og friske kontroller

SF-36-resultatene viste at SIPS-pasienter hadde signifikant lavere skår i sammenligningmed sunne kontroller (tabell1 og figur1en). Spesielt poeng på fysiskfunksjon (PF), rollebegrensninger på grunn av fysisk helse (RP), generell helse (GH), vitalitet/energi/tretthet (VT) og sosial funksjon (SF) var ekstremt lav, med hvermindre enn 20. Som vist i figur1a, sammenlignet med skårene til de generelle pasientene påME/CFS, ble hver av disse fem skalaene ytterligere senket signifikant hos SIPS-pasientene.Dette samsvarer også med andre publiserte studier om livskvalitet ved ME/CFS. Tilexample, in the phase 3 trial of rituximab (Rituxan), the average PF score was >30 forpasienter (35.2± 21.9 og 32.5± 19.1 for henholdsvis de behandlede og placebogruppene), mens i denne studien var PF-skåren<15 in="" the="" severely="" ill="" patients="" (13.3="">± 12.8). Våreresultater tydet på at alvorlig sykdom hadde redusert livskvaliteten til disse kraftigsyke pasienter, enda lenger enn den generelle ME/CFS-pasientpopulasjonen.

Figur 1.Sammenligning av livskvaliteten til alvorlig syke myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom (ME/CFS)og andre store sykdommer. (a) SF-36-skåre av alvorlig syke pasientstudier (SIPS)-pasienter, generelle CFS-pasienter og friskekontroller. Sammenlignet med den generelle CFS pasientpopulasjonen, skårer på fysisk funksjon (PF), rollebegrensninger pgafysisk helse (RP), generell helse (GH), vitalitet/energi/tretthet (VT) og sosial funksjon (SF) var signifikant lavere.(b) tSNE av SF-36-poeng for SIPS, generell CFS og andre medisinske tilstander. T2D-type II diabetes, HT-hypertensjon,CHF – kongestiv hjertesvikt, KOLS – kronisk obstruktiv lungesykdom, MSC – muskel- og skjelettplager, BPH –benign prostatahyperplasi, AMI—fremre hjerteinfarkt og OA—slitasjegikt. Livskvalitetspoengene tilSIPS-pasienter var tydelig atskilt fra kontrollene, og var mest positivt korrelert med kongestiv hjertesvikt(CHF) og mest negativt korrelert med klinisk depresjon.

På den annen side var rollebegrensningene på grunn av emosjonelle problemer (RE) mye mindrepåvirket, etterfulgt av mental helse/emosjonelt velvære (MH), hos SIPS-pasienter, somså ut til å være lik generell ME/CFS (figur1a). Vi sammenlignet deretter SF-36-poengsummene for SIPS med andre medisinske tilstander iDe Forente Stater. Resultatene viste at SF-36-poengsummene til SIPS var godt atskilt fraden generelle amerikanske befolkningen så vel som andre medisinske tilstander (figur1b). Sammenlignettil andre store sykdommer hadde de alvorlig syke ME/CFS-pasientene lavere skår på seks av deåtte skalaer, bortsett fra RE og MH (Figur S1a). I tillegg, blant disse medisinske tilstandene,livskvalitetsskårene til SIPS-pasientene var mest positivt korrelert med CongestiveHjertefeil (r = 0.63) og mest negativt korrelert med klinisk depresjon(r = −0.33) (Figur S1b).

3.1.2. Pasientrapportert helsestatus

Flere sett med spørreskjemaer ble administrert for å evaluere helsetilstanden tilpasienter. Fem PROMIS-instrumenter ble brukt, som ga mål for fysisk,mentalt og sosialt velvære fra pasientens perspektiv. Som vist i tabell2, sammenlignetmed kontrollene rapporterte de alvorlig syke pasientene betydelig tretthet, søvnforstyrrelser,søvnrelatert svekkelse, opplevelse av smerte (smerteatferd) og forstyrrelse av smertepå aktiviteter (smerteinterferens).

Tilsvarende viste analysen av resultatene fra Pittsburg Sleep Quality Index (PSQI).betydelig lavere søvnkvalitet, flere søvnforstyrrelser og verre Global PSQI ipasienter sammenlignet med kontrollene. I tillegg hadde 4 av pasientene (20 prosent) sannsynlig RestlessBensyndrom (RLS).

3.1.3. Evaluering av de vanlige symptomene hos pasientene

Data om spesifikke symptomer som er kjent for å være korrelert med ME/CFSble innhentetved hjelp av et standardisert spørreskjema. Resultatene er vist i figur S2a, som indikerer omen pasient eller kontroll hadde en spesiell funksjonshemming eller graden av svekkelsen. FigurS2b viser hierarkisk gruppering av disse symptomene mellom pasientene, hvor symptomerrelatert til søvnforstyrrelser og symptomer relatert til smerte er gruppert sammen. Disseindividuelle symptomer ble deretter gruppert i 12 symptomkategorier, som ble nevnti IOM- og ICC-beskrivelsene av ME/CFS. En av de ekstremt syke pasientene varkunne ikke fylle ut spørreskjemaet og ble ikke inkludert i nedstrømsanalysen.

Som vist i figur2a, alle pasientene hadde tretthet, søvnforstyrrelser og post-anstrengelseubehag, og hadde enten kognitiv svikt (19/19 eller 100 prosent) eller ortostatiskintoleranse (15/19 eller 79 prosent), eller begge deler. Derfor møtte alle pasientene IOM ME/CFSdiagnosekriterier. Ytterligere symptomer inkluderer smerte, nevrosensorisk forstyrrelse, influensalignendesymptomer og/eller mottakelighet for virusinfeksjoner, svekkelser i mage-tarmkanalen,Genitourinær svekkelse og respirasjonssvikt.

Spesielt 100 prosent av pasientene(19/19) lider av betydelig smerte og 89 prosent (17/19) hadde følsomhet for lys,støy, vibrasjon, lukt, smak og berøring (Figur S2a).Vi så deretter på de tre mest plagsomme symptomene til de alvorlige pasientene(Figur2b). Symptomene som ble rapportert av pasientene var tretthet (85 prosent), smerte (65 prosent),kognitiv svikt (50 prosent), ortostatisk intoleranse (45 prosent), søvnforstyrrelse (35 prosent), post-anstrengelseubehag (30 prosent), nevrosensorisk forstyrrelse (30 prosent), svekkelse i mage-tarmkanalen (30 prosent), influensalignende symptomer (15 prosent), og tap av termostatisk stabilitet (5 prosent). Tretthet og post-anstrengelseUvelhet ble oftest rangert som det mest plagsomme symptomet av 50 prosent og 20 prosent avhenholdsvis pasientene

Figur 2.Vanlige symptomer hos alvorlig ME/CFSP-pasienter.

(a) Likhet og variasjon av symptomene på SIPS-pasientene

og(b)de tre mest plagsomme symptomene på SIPS-pasientene.

3.2. Aktivitet, søvnovervåking og kognitive tester av alvorlige ME/CFS-pasienter

De alvorlig syke pasientene i studien var hjemmegående og brukte mer enn 14 timerper dag stillesittende og i tilbakelent stilling som rapportert av pasienten eller omsorgspersonen. Tilobjektivt overvåke de fysiske aktivitetene til de alvorlig syke pasientene, pasienter ble gittmed en FitBit-enhet. Median daglige skritt tatt av SIPS-pasientene var 912, som varbetydelig lavere enn for de friske kontrollene samt de rapporterte verdiene fratidligere studier av den amerikanske befolkningen, og lignende resultater ble sett i det dagligeavstand, antall FL-etasjer tatt og forbrente kalorier. Disse resultatene bekreftet atmobiliteten til pasientene var sterkt begrenset av sykdommen.

Søvnrelaterte problemer, som søvnløshet, søvnforstyrrelser og uforfriskende søvn,er blant kjernesymptomene på ME/CFS. Overnattingssøvnen til pasientene varovervåkes av en ikke-invasiv Sleep Profifiler (Advanced Brain Monitoring). Sovetid ogeffektivitet, søvnarkitektur, latenser, kontinuitet, snorking og cardio ble gjennomgåttav studiepersonalet og analysert sammenlignet med de etablerte normative områdene. Fem parametere ble identifisert i søvnprofilen der mer enn 50 prosent av pasientene,målingene var konsekvent utenfor normalområdet, det vil si enten utelukkendeunder den nedre grensen eller over den øvre grensen for normalområdet. Figur3a viserdisse fem parametrene og prosentandelen av pasienter hvis parametere falt ut avnormale områder. Blant de alvorlig syke pasientene hadde 75 prosent et unormalt høyere tallav oppvåkninger (oppvåkning/tStørre enn eller lik30 s), hadde 65 prosent unormalt lengre våkentid etter søvnbegynnelse (Wake after Sleep Onset), og 50 prosent hadde søvneffektivitet (Sleep Efficiency) undernormal rekkevidde. Videre avslørte EEG-profilen at prosentene hos 70 prosent av pasienteneav Stage R (REM) var under normalområdet, og omvendt, hos 90 prosent av pasientene,prosentandelen av trinn N1 var over normalområdet. De observerte høye prosentene avTrinn N1 og lave prosentandeler av trinn R var i samsvar med de hyppige oppvåkningeneunder søvnen observert hos disse pasientene. 

Kognitive abnormiteter er utbredt ved ME/CFS, som inkluderer dårlig oppmerksomhet ogkonsentrasjon, langsom informasjonsbehandling og svekket minneregistrering og konsolidering. Den kognitive ytelsen til pasientene og kontrollene ble evaluertved hjelp av WebNeuro Tests (Brain Resource Group). Fire typer kognitive evner – oppmerksomhet,labyrint, minne og identifiserende følelser – ble evaluert og sammenlignet med etablertenormale områder. 

Når man sammenligner pasientene med kontroller, er den mest signifikante forskjellener det høyeste antallet SIPS-pasienter som hadde problemer med å identifisere følelser,hvor deres skåre var utenfor normalområdet (94 prosent av pasientene vs. 40 prosent av pasientenekontroller,p = 0.005). Spesielt var reaksjonstiden til pasientene betydelig lengreenn kontrollene for både lykke og sinne (p {{0}}.015 og 0.007, henholdsvis).I tillegg viste pasientene flere oppmerksomhetsproblemer enn kontrollene (81 prosent avpasienter vs. 40 prosent av kontrollene,p = 0.043). I motsetning til dette viste ikke SIPS-pasientene enbetydelig forskjell i poengsummen for minne og labyrint. På samme måte identifiserte vi ingenkonsekvent forskjell mellom pasientene og kontrollene i EEG-signalmonitorentatt under de kognitive testene, som potensielt skyldtes heterogeniteten idata innhentet.

Figur 3.Søvnovervåking og kognitive tester av alvorlige ME/CFS-pasienter. (a) Fem parametere i nattenovervåking av Sleep Profifiler hvor verdiene er iStørre enn eller lik50 prosent av pasientene var konsekvent utenfor normalområdet. Disseinclude lower sleep efficiency, more frequent awakenings per hour (>30 s), lengre oppvåkningstid etter innsett søvn, en høyereprosentandel av trinn N1, og en lavere prosentandel av trinn R (REM). (b) Sammenligning mellom pasientene og kontrollene i hverav de fire delene av kognitive tester. Y-aksen representerer prosentandelen av forsøkspersoner som ble identifisert som alvorlige/underskuddsvekkelse. Pasientene sammenlignet med kontrollene viste signifikant flere problemer med å identifisere følelser (94 prosentav pasientene mot 40 prosent av kontrollene,p = 0.005), samt flere oppmerksomhetsproblemer (81 prosent av pasientene mot 40 prosent av pasientenekontroller,p = 0.046). 

3.3. Resultater av klinisk laboratorietesting

Å systematisk evaluere om klinisk anerkjente biomarkører viser forskjellenmellom alvorlig ME/CFS og friske kontroller, et omfattende sett med kliniske laboratoriertester ble utført på blod-, urin- og spyttprøver i denne studien.Den mest signifikante forskjellen mellom alvorlig ME/CFS og kontrollene kom fra4-punktspyttkortisolnivåene, som ble testet ved oppvåkning, ved middagstid, ettermiddag,og natt. Hos friske individer øker kortisolnivået ved oppvåkning og jevntavtar utover dagen. Som vist i figur4a, de alvorlige pasientene viste signifikantlavere spyttkortisolkonsentrasjoner om morgenen, hvor mediannivåene var{{0}},20 mcg/dL og 0,45 mcg/dL hos henholdsvis pasientene og kontrollene (p = 0.002). Ii tillegg var det en signifikant reduksjon av reduksjonen i kortisolnivået i løpet av dagenhos pasientene sammenlignet med kontrollene: gjennomsnittskoeffisienten (hellingen) av kortisolnivået(i loggskala) over tid (i timer) var−0.059 hos pasientene og−0.156 i kontrollene(p = 0.003).

Figur 4.Resultatene fra kliniske laboratorietest er betydelig forskjellig mellom alvorlig ME/CFS og kontroller. (a) Resultater av 4-punktspyttkortisol ved oppvåkning, middag, ettermiddag og natt. De alvorlige pasientene viste betydelig laverespyttkortisolkonsentrasjoner om morgenen og en betydelig utflating av den daglige kortisolprofilen. (b–d) Resultater av enbetydelig høyere nivå av kolesterol/HDL-forhold (b), lavere nivå av albumin, (c) og lavere total bilirubin, (d) i blodetav pasientene enn av kontrollene.Figur4b–d viser tilleggsresultater signifikant forskjellig mellom de alvorlig sykepasienter og kontrollene (FDR < 0.1).="" disse="" inkluderer="" et="" høyere="" nivå="" av="">ratio (b), lavere nivå av albumin (c) og lavere total bilirubin (d) i blodet til pasienteneenn av kontrollene. På den annen side ble det ikke observert noen signifikante forskjeller iresten av laboratorietester, inkludert CBC med DIFF/PLT, Lymfocyttundersett, Natural KillerCellefunksjon, Omfattende Metabolic Panel, Standard Lipid Panel, Acylcarnitine Profile,Urinalyse av organiske syrer, hormoner (TSH/T3/T4, FSH/LH, testosteron, østrogen, AVP)),vitaminer (B7/biotin, B12/folat, D, metylmalonsyre), og utvalgte kjemianalytterog sykdomsbiomarkører. Resultatene er vist i tabell S1.

3.4. Tester på antigener og antistoffer mot virale og bakterielle patogener

Siden ME/CFS-pasienter ofte rapporterer symptomer som starter med en virusinfeksjon, testet vipasientene og kontrollantistoffer og antigener av et sett med vanlige patogener.Disse inkluderte IgG- og IgM-antistoffer mot humant herpesvirus 6 og 7 (HHV-6/7),herpes simplex-virus 1 og 2 (HSV-1/2 eller HHV-1/2), Epstein-Barr-virus (EBV eller HHV-4), Cytomegalovirus(CMV eller HHV-5), og parvovirus B19. I tillegg ble det utført testerå påvise antigener og antistoffer avBorrelia burgdorferi, Bartonellaarter, ogMycoplasma lungebetennelse. Som vist i tabell3, var det ingen signifikant forskjell påvist mellom de alvorligesyke pasienter og de friske kontrollene i de utførte testene. Prosentandelen av prøveridentifisert som positive i hver test var like for hver av antistoff- og antigentestene tilvirale og bakterielle patogener. Mer detaljert informasjon finnes i tabell S2.

Tabell 3.Tester på antistoffer og antigener.

Tilsvarende var få bakterielle antigener eller IgM-tester positive hos pasienter (0/18 forBorreliaburgdorferiIgM, 2/18 forBorreliaOspA, 1/19 forMycoplasma lungebetennelseIgM, og 0/20 forPCR avBartonellaDNA i blod, serum og kultur) uten noen vesentlig forskjellsammenligne med resultatene av kontrollene (0/9 forBorrelia burgdorferiIgM, 1/10 forBorreliaOspA, 0/10 forMycoplasma lungebetennelseIgM og 0/9 for PCR avBartonellaArter i blod,Serum og kultur). I de samme prøvene ble IgG-antistoffer påvist med samme hastighet ipasienter vs. i kontroller ({{0}}/18 vs. 0/9 forBorrelia Burgdorferi, 13/18 mot 6/7 forMykoplasmaPneumoniae, 11/20 mot 4/9 forBartonella Henselae, og 7/20 mot 4/9 forBartonella Quintana). 

4. Diskusjonbehandling av kronisk utmattelsessyndrom

ME/CFS reduserer pasientenes livskvalitet betydelig, og den alvorligetilfeller studert her gir et bilde av en systematisk svekkende sykdom. Sterkt rammetpasienter som var hjemmegående og for det meste sengeliggende lider av en større reduksjoni deres livskvalitet sammenlignet med andre store kroniske sykdommer så vel som den generelleME/CFS-populasjon. Mens fysisk funksjon, energi/tretthet og relatert funksjonvar ekstremt lave hos disse pasientene, var følelsesmessig velvære klart mindre påvirket-aklar forskjell fra hyppig feildiagnostisering av klinisk depresjon hos disse pasientene.SIPS-pasientene hadde alle kjernesymptomene i IOM-kriterieneog andre symptomersom smerte og nevrosensorisk forstyrrelse, i samsvar med tidligere rapporter. De mest plagsomme symptomene var tretthet (85 prosent), smerter (65 prosent), kognitiv svikt(50 prosent), ortostatisk intoleranse (45 prosent), søvnforstyrrelser (35 prosent), ubehag etter anstrengelse (30 prosent),nevrosensorisk forstyrrelse (30 prosent), svekkelse i mage-tarmkanalen (30 prosent). Farmakologisk og ikke-farmakologisktilnærminger til lindring av disse symptomene kan hjelpe individuelle pasienterhåndtere denne sykdommen siden det for tiden ikke er noen behandlinger godkjent for ME/CFS. Søvnforstyrrelser og kognitive svikt er kjernesymptomer på ME/CFS. Ikke-invasiv søvnovervåking avdekket at flertallet av de alvorlig syke pasientene hadde enunormalt høyt antall oppvåkninger, unormalt lang oppvåkningstid etter innsett søvn, ogsøvneffektivitet under normalområdet, som er i samsvar med de høye prosenteneav Stage N1 og lave prosenter av Stage R (REM) observert i deres EEG-profiler. 

Kognitive tester viste signifikante forskjeller i de alvorlig syke pasientene i identifiseringfølelser og å ha oppmerksomhetsproblemer, mens det ikke var noen forskjell i labyrinten oghukommelsestester mellom pasientene og kontrollene. Forringelse av delt oppmerksomheter rapportert tidligere hos ME/CFS-pasienter, og resultatene våre er konsistentemed hypotesen om at vanskeligheten med delt oppmerksomhet kan bidra vesentlig tilde kognitive problemene ved ME/CFS. Videre studier ved bruk av sofistikerte metoderer avgjørende for bedre å karakterisere og forstå søvn og kognitive forstyrrelser iME/CFS.Foreløpig er det ingen diagnostisk test for ME/CFS, og laboratorietester er primærtbrukes i differensialdiagnose for å identifisere alternative tilstander og komorbiditeter.

Her evaluerte vi et omfattende sett med kliniske laboratorietester i blod-, urin- og spyttprøver.Mellom de alvorlig syke pasientene og kontrollene ble den mest signifikante forskjellen observertvar lavere spyttkortisolkonsentrasjoner om morgenen og utflatingen av det dagligekortisolprofil hos pasientene, i samsvar med tidligere rapporterte observasjoner avendringer i daglig spyttkortisolrytme ved ME/CFS. Andre utførte tester gjorde detikke vise merkbar betydning. Selv om vi ikke utførte alle de anbefalte testene avden amerikanske ME/CFS Clinician Coalition, bekrefter disse laboratorieresultatene begrensningene tilstandard laboratorietestbatteri i ME/CFS og fremheve det presserende behovet for utviklingnye diagnostiske tester for sykdommen. 

For eksempel sirkulasjon lavere enn normaltblodvolum kan være assosiert med ortostatisk intoleranse sett hos alvorlig sykepasienter, noe som vil være verdt å måle. Tidligere studier viste at hos mange ME/CFS-pasienter, plutselig oppstått sykdomser ut til å være en virusinfeksjon. Derfor testet vi antistoffer og antigenerav et sett med vanlige virale og bakterielle patogener. Resultatene viste ingen bevis for akuttinfeksjoner av de testede patogenene hos pasientene, mens som forventet, store prosenterav både pasientene og kontrollene hadde blitt utsatt for noen av disse vanlige virale ellerbakterielle patogener. Enterovirus ble foreslått som en årsak til ME/CFSmen varikke testet i denne studien. Det er også verdt å merke seg at visse patogener er nevrotrope ogtegn på infeksjon i sentralnervesystemet (CNS) er ikke alltid avslørt av serologisk studier av blod. Ytterligere analyse av autoantistoffer og påvisninger av patogener (f.eks. avsekvensering) i relevante problemer, for eksempel i cerebrospinalvæsken (CSF), vil sannsynligvisgi ny innsikt i sammenhengen mellom patogeneksponering og ME/CFS.De biologiske prøvene samlet på de alvorlig syke pasientene og de friske kontrolleneblir videre analysert i flere omics-studier for å identifisere signaturer i gener,proteiner, metabolitter, tungmetaller og mikrober av alvorlig ME/CFS og tilhørendekliniske symptomer.Post-COVID-tilstander (lang covid, postakutte følge av SARS-CoV-2-infeksjon(PASC)), påvirker et stadig større antall mennesker over hele verden, hvor pasienterlider av langvarig tretthet og andre symptomer. 

En fersk studieav 3762bekreftede eller mistenkte COVID-pasienter fra 56 land viste at tiden før bedringhos de fleste pasientene oversteg 7 måneder, hvor flertallet av pasientene hadde fleresymptomer relatert til ME/CFS. Derfor sammenlignet vi hyppigheten av symptomenegjenstår etter seks måneder i de lange COVID-pasientene med de av alvorlig sykeME/CFS-pasienter, og resultatene viste en slående likhet (figur5). Dette understrekerverdien av forskning for å forstå mekanismene til ME/CFS for innsats for å behandle ogforhindre langvarig COVID og andre svekkende postvirale tilstander, som sammen påvirkermillioner bare i USA. 

FINN DEN BESTE BOTANISKE HOLISTISKE PLEIE FOR Å LISTRE ANTIGUE

Vår nøye håndlagde Neuro Regen-formel inkluderer de best undersøkte urtene. Hver av dem viser et fantastisk potensiale for anti-fatigue-behandling, pluss generell nerve- og nevronstøtte generelt.

Inkluderer:

Lindre fysisk tretthet-

① Cistancheinneholder en rekke polyfenoler og glykosider, som kan øke aktiviteten til antioksidantenzymer og har som funksjon å eliminere frie radikaler;

③ Cistanchehar funksjon avgir næring til nyrene og styrker yang,og kan forbedre hypothalamus-hypofyse-hypofysen forårsaket av tung trening Funksjonen til gonadalaksen fremmer utskillelsen av testosteron, er gunstig for kroppens anabolisme og har anti-tretthetseffekter;

④ Cistancheinneholder en rekke effektive ingredienser, som kan fremme kroppens energiomsetning og spille enanti-tretthetseffekt.