En narrativ gjennomgang av farmakologien til ginsenosidforbindelse K del 2

Cytotoksisitet av CK

Studier har blitt utført for å undersøke cytotoksisiteten til CK mot høymetastatisk melanom hos mus (B16- BL6), humant hepatom (HepG2), human myeloid leukemi (K562), humant høymetastasert lungekarsinom ({{6} }D), human leukemi (HL-60) og humane tykktarmskreftcellelinjer (9,41,80). Gjennomsnittlig konsentrasjon av CK som hemmet celleproliferasjon med 50 prosent (IC50) var henholdsvis 12,7, 11,4, 8,5, 9,7, 14 og 32 μmol/L, og effekten var tidsavhengig (9,41,80).

Glykosid av cistanche kan også øke aktiviteten til SOD i hjerte- og levervev, og redusere innholdet av lipofuscin og MDA i hvert vev betydelig, effektivt rense ulike reaktive oksygenradikaler (OH-, H₂O₂, etc.) og beskytte mot DNA-skader forårsaket av OH-radikaler. Cistanche-fenyletanoidglykosider har en sterk renseevne for frie radikaler, en høyere reduserende evne enn vitamin C, forbedrer aktiviteten til SOD i sædsuspensjon, reduserer innholdet av MDA og har en viss beskyttende effekt på sædmembranfunksjonen. Cistanche-polysakkarider kan øke aktiviteten til SOD og GSH-Px i erytrocytter og lungevev hos eksperimentelt senescent mus forårsaket av D-galaktose, samt redusere innholdet av MDA og kollagen i lunge og plasma, og øke innholdet av elastin, har en god rensende effekt på DPPH, forlenger hypoksitiden hos eldre mus, forbedrer aktiviteten til SOD i serum og forsinker den fysiologiske degenerasjonen av lunge hos eksperimentelt eldre mus. Med cellulær morfologisk degenerasjon har eksperimenter vist at Cistanche har den gode antioksidantevnen og har potensial til å være et medikament for å forebygge og behandle aldringssykdommer. Samtidig har echinacoside i Cistanche en betydelig evne til å rense DPPH-frie radikaler og har evnen til å rense reaktive oksygenarter og forhindre frie radikal-indusert kollagen-nedbrytning, og har også en god reparasjonseffekt på anionskader av tymin frie radikaler.

Klikk på Hvor kan jeg kjøpe Cistanche

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

De antiproliferative effektene av CK

I et annet eksperiment viste CK signifikante antiproliferative effekter mot humane kolorektale kreftcellelinjer (HCT-116 og SW-480) ved konsentrasjoner på 30–50 μM, noe som indikerer at det kan være en effektiv anti-kreftfremkallende medisin ( 83). Tilsvarende har de antiproliferative effektene av CK på humane og animalske tumorcellelinjer blitt demonstrert i mange studier (9,41,80). Videre induserte CK signifikant cellesyklusstans under G1-fasen i ikke-småcellede lungekreftceller (A549, H1975) (69), humane kolorektale kreftceller (HCT-116, HT-29) (75 ,77,81), glioblastomceller (U87MG, U373MG) (84), humane glioblastomceller (U251 MG, U87-MG) (86), humane monocytter (U937) (140), og akutte myeloid leukemiceller (93), som var dose- og/eller tidsavhengig. De viktigste regulatoriske målene for CK ble funnet å være cyklinavhengige hemmere, inkludert p21, p27, p15 og cyclin D (75,77,81). Videre blokkerte CK cellesyklusen i G2-fasen i humane magekreftceller (BGC823 og SGC7901) for å utøve en antiproliferativ effekt (89).

De apoptotiske effektene av CK

Apoptose ble vist å være signifikant indusert av CK i cellelinjer A549 (69), H1975 (69) og HL-60 (9), humane kolorektale kreftceller (HCT-116, HT{{7} }) (75-78,80-82), glioblastomceller (U87MG, U373MG) (84), humane glioblastomceller (U251 MG, U87-MG) (86), humane monocytter (U937) (140), akutte myeloid leukemiceller (93), humane magekreftceller (BGC823 og SGC7901) (89), humanhepatocellularca rc I noma (HCC) celler (MHCC97-H) (72) , og blærekreftceller (T24) (92).

Det ble også vist å indusere apoptose i kreftceller via en caspaseavhengig vei ved en konsentrasjon som hadde lav toksisitet for normale celler (72). Induksjonen av apoptose i HT-29- og HCT-116-celler av CK ble mediert av mitokondrieavhengige og caspase-avhengige mekanismer via generering av reaktive oksygenarter (ROS), og den mitogenaktiverte proteinkinase (MAPK), den kalmodulinaktiverte proteinkinase/adenosinmonofosfatproteinkinase (AMPK)-veien, og den tumornekrosefaktor (TNF)-relaterte apoptose-induserende ligand-mediert dødsreseptorveier (76,78,80,82). Den transkripsjonelle aktiveringen av flere tumorfremmende veier i CRC ble hemmet av CK, noe som indikerer at det kan forebygge eller behandle CRC (77). Morfologiske endringer ble indusert i HL-60-celler av CK, noe som førte til celleapoptose, som indikert av typiske egenskaper som DNA-fragmentering (9).

Autofagi fører til celletilpasning, celleoverlevelse eller celledød (87). Regulering av autofagi blir i økende grad sett på som en lovende kreftbehandling (87). En studie viste at CK induserte ROS-mediert hemming av autophagy fluks, som hemmet spredningen av neuroblastomceller og fremmet celleapoptose (87). I ikke-småcellede lungekreftceller (A549, H1975) fremmet CK autofagi for å indusere celleapoptose gjennom AMPK-mTOR og c-Jun N-terminal kinase (JNK) signalveier (69). I tillegg induserte CK apoptose av tykktarmskreftcellelinjer (HT-29, HCT-116) gjennom autofagi via ROS-produksjon og JNK-aktivering (76,78).

Hemming av tumorcelleinvasjon og metastase av CK

Invasjonen og metastaseringen av tumorceller er viktige for prognosen til kreftpasienter og er terapeutiske mål for tumorterapi. CK Betydelige reduksjoner i kolonidannelse, adhesjon og invasjon av HCC-celler ble utført av CK in vitro, og det hemmet metastase og vekst av HCC in vivo relatert til kjernefysisk eksport av kjernefysisk faktor kappa B (NF-κB) p65 kjernefysisk eksport og reduksjon av metalloproteinase 2/9 (MMP-2/9) uttrykk (73). Det ble også vist at CK reduserte glioblastomcellemarkører (CD133, Nanog, Oct4 og Sox2) for å hemme deres vekst-, metastase- og invasjonspotensial (84). Migrasjonen og invasiviteten til C6-gliom- og astrogliomceller ble hemmet av CK, noe som tyder på at det kan kontrollere veksten og invasiviteten til hjernesvulster (85,88). Osteosarkom er en ondartet beinsvulst, og CK ble vist å hemme migrasjon og invasjon av osteosarkomceller via PI3K/mTOR/p70S6K1-signalveien (90).

Myelosuppresjon av CK

I en studie av effekten av CK på myelosuppresjon hos mus indusert av cyklofosfamid (CTX), kunne CK øke tymusindeksen, utbyttet av kolonidannelsesenheter-granulocyttmonocytt og kolonidannelsesenheter megakaryocytiske. CK kan kontrollere apoptose og fremme celler til å gå inn i den normale cellesyklusen ved hjelp av bcl-2/bax-signalveien og MEK/ERK-signalveien. Det antydet at CK kan forbedre den hematopoietiske funksjonen til myelosuppresjon blant mus (141).

Anti-inflammatorisk og anti-Allergiske effekter av CK

Betennelse, inkludert vedvarende produksjon av nitrogenoksid (NO) og prostaglandiner (PG), er viktig i de patofysiologiske endringene av revmatiske sykdommer og andre inflammatoriske sykdommer (142). Nyere studier har vist at de antiinflammatoriske aktivitetene til CK på lipopolysakkarid (LPS)-induserte mononukleære makrofager (RAW264.7) og rapporterte at CK nedregulerte induserbar nitrogenoksidsyntase (iNOS) nivåer, ROS og cyklooksygenase-2 proteiner ved å hemme nukleær faktor-KB (NF-KB) og MAPK-aktivering, som undertrykte NO og prostaglandin E2 (PGE2) produksjon (IC50 =0.0henholdsvis 12 og 0,004 mM) (11 143). Det kan også hemme migrasjonen av RAW264.7 ved å blokkere aktiveringen av NF-KB og oppregulere ekspresjonen av PPAR, noe som indikerer at CK kan hemme aktiveringen av inflammatoriske makrofager og øke ekspresjonen av antiinflammatoriske makrofager (144). Det hadde en negativ regulatorisk effekt på produksjonen av proinflammatoriske cytokiner, og aktiveringen av inflammatoriske veier i LPS- eller zymosan-induserte mononukleære makrofager ved ikke-cytotoksiske konsentrasjoner, noe som indikerer at CK er involvert i reguleringen av betennelse (96-99 ). Ved administrering in vivo hemmet CK produksjonen av systemiske inflammatoriske cytokiner og reduserte dødeligheten av inflammatorisk sjokk hos mus (99). Derfor kan CK kontrollere overdreven dødelig betennelse (96-99).

I den kollageninduserte artrittmodellen (CIA) hemmet CK den unormale aktiveringen og differensieringen av T-celler og B-celler og forbedret utfallet av CIA ved å redusere andelen M1- og M2-makrofager (100-102). CK kan fremme TLR4-G s-kobling og hemme TLR4-G i-kobling gjennom -arrestin2-regulering i makrofager, noe som fører til funksjonshemming av immunceller inkludert makrofagpolarisering og fagocytose (102). Flere studier som bruker komplette Freunds adjuvans-induserte adjuvans-artritt-rottemodeller har rapportert at CK reduserte alvorlighetsgraden av sykdommen, hevelse av fotputen og graden av patologi i leddene ved å hemme spredningen av B-celler, T-celler og fibroblastlignende synoviocytter, og nivået av autoantistoffer, makrofagfagocytose og sekresjon av proinflammatoriske cytokiner (104-107).

Andre studier med bruk av dextran-natriumsulfat-indusert kolittmusemodeller viste at CK lindret histopatologisk skade ved mild og alvorlig kolitt. I disse studiene målrettet CK progesteron X-reseptoren (PXR)/NF-KB-interaksjoner for å forbedre myeloperoksidase (MPO) aktivitet, redusere produksjonen av proinflammatoriske cytokiner (TNF-, IL-1 og IL-6 ), og øke de antiinflammatoriske cytokinene (108,109). I tillegg kan CK også være en medikamentkandidat for IgA-nefropati ved å hemme aktiveringen av NLRP3-inflammasom i nyrevev, makrofager og benmargsavledede dendrittiske celler, øke induksjonen av autofagi gjennom økt SIRT1-ekspresjon og fremkalle autofagi-mediert NLRP3 inflammasom hemming (145).

Anti-diabetiske effekter av CK

Diabetes mellitus, forårsaket av mangel på insulinsekresjon og -virkning, fører ofte til kronisk progressiv sykdom, funksjonsnedgang og svikt i flere vev og organer på grunn av metabolske forstyrrelser (146). For tiden finnes det ingen effektive medisiner for å behandle diabetes. Nåværende behandlinger fokuserer på å stimulere insulinproduksjonen, øke følsomheten til perifert vev for insulin og hemme leverglukoseproduksjon ved bruk av insulinlignende preparater (146). Viktigere, CK fremmer også disse funksjonene.

In vitro-studier med HIT-T15-celler og primære dyrkede øyceller har vist at CK øker insulinsekresjonen på en doseavhengig måte, noe som kan være relatert til adenosintrifosfat (ATP)-sensitive K pluss-kanaler (10). I likhet med sulfonylurea stimulerte CK insulinsekresjon og forsterket den antidiabetiske effekten av metformin i db/db-mus. Dermed har CK potensielle anvendelser for diabetesbehandling når det brukes i kombinasjon med sulfonylurea (112). En studie med MIN6 pankreasceller rapporterte at CK signifikant forbedret insulinsekresjonen ved å oppregulere ekspresjonen av glukosetransportørprotein 2 (113,117).

I en langtidsstudie av db/db-mus økte CK plasma-adiponektinproduksjonen, endret glukosemetabolismen i leveren fra glukoseproduksjon til glukoseutnyttelse, noe som forbedret insulinfølsomheten, induserte hypoglykemiske effekter og forbedret glukosetoleranse (10). Etter å ha fôret diabetiske modellmus med CK 30 mg/kg/dag i 4 uker, ble hypoglykemisk og insulinfølsomhet av type 2-diabetes forbedret ved å redusere fosfoenolpyruvat-karboksykinase og glukose 6-fosfataseuttrykk i leveren (114). Hyperglykemi og insulinresistens hos diabetiske rotter ble forbedret av CK via forbedring av insulinfølsomhet og insulinsignalering og inhibering av betennelse (115,117).

Antidiabetiske effekter ble indusert av CK ved å redusere ekspresjonen av sentrale glukoneogene enzymer i leveren, og hepatisk glukoneogenese ble hemmet ved å øke AMPK-aktiviteten (116). Videre fremmet CK opptak av glukose av adipocytter, noe som indikerer at det kan ha hypoglykemiske egenskaper og insulinlignende aktivitet, noe som er viktig for potensiell bruk ved diabetes (118). Behandling med CK forhindret ødeleggelse av pankreasøyer og beholdt mer insulin hos db/db-mus (10). Disse anti-diabetes-effektene av CK ble mediert ved å hemme AMPK-JNK-veien og forhindre apoptose av pankreasøyceller in vitro og in vivo (119).

Glukagonlignende peptid-1 hemmer pankreas-celleapoptose og stimulerer glukosestimulert insulinsekresjon (147). Studier viste at CK induserte hypoglykemiske effekter ved å stimulere sekresjonen av glukagonlignende peptid-1 i NCI-H716-celler via gallesyrereseptoraktivering (120) (125) og beskyttet mot diabetisk nefropati ved å hemme NLRP3-inflammasomaktivering og NF- κB/p38 signalvei (121,126).

Effekter av CK på CNS

Mange studier har rapportert at CK forbedrer erkjennelsen av nevrologiske sykdommer, har en nevrobeskyttende effekt (122), og beskytter nevrotransmisjon (27).

Kognisjon og nevrobeskyttelseseffekter av CK

Amyloid-(A)-peptid er en biomarkør for Alzheimers sykdom (AD) (148). Det er vist at CK fremmer clearance av A ved å forsterke autofagi i primære astrocytter og forbedrer hukommelsen hos skopolaminhydrobromidskadde mus ved å hemme A-akkumulering og aktivere Nrf2/Keap1-signalveien (123). I tillegg reduserte CK oksidativ skade på nevroner og hemmet nevronapoptose (65). I den langsom cerebral hypoperfusjon (CCH) rottemodellen, hemmet CK CCH-indusert nevronskade og A-akkumulering. Videre svekket CK kognitive underskudd hos vaskulære demensrotter (122). Når HT22-celler ble inkubert med CK og eksponert for A, ble nevronal skade forårsaket av A hemmet ved å aktivere energimetabolismens signalvei (124). Derfor kan CK være et nyttig forebyggende eller terapeutisk middel for AD (65,122-124). Ved behandling av sykdom i nervesystemet fører kjemoterapi ofte til nevrokognitiv svekkelse, inkludert læring og hukommelse. Dermed er permanent reparasjon og forbedring av kognitiv svikt viktig for pasienten (149). Behandling med 10 mg/kg CK lindret reduksjonen av hippocampus nevrogenese forårsaket av cyklofosfamid, noe som indikerer at CK kan forbedre eller reparere bivirkningene forårsaket av kjemoterapimidler (108,112,131,149).

Mikroglia-aktivering er viktig i patogenesen av ulike nevrologiske sykdommer. De antiinflammatoriske og nevrobeskyttende effektene av CK er påvist i hjernesykdomsmodeller av sepsis (systemisk betennelse) og hjerneiskemi hos mus. Det ble vist å redusere infarktvolumet til iskemiske hjerner indusert av okklusjon av middels cerebral arterie og undertrykke mikroglial aktivering i den iskemiske cortex, samt hemme aktivitetene til ROS, MAPK og NF-κB/aktivatorprotein for å undertrykke mikroglial aktivering i LPS- induserte BV2-celler og primære dyrkede mikrogliaceller (16). Uttrykkene av hjerneavledet nevrotrofisk faktor og nervevekstfaktor ble økt hos rotter behandlet med CK, noe som indikerer at det fremmer nevrotrofisk beskyttelse av CNS (125).

Spredning og differensiering av Schwann-celler er avgjørende for remyelinisering av skadde perifere nerver. Det ble vist at CK induserte celleproliferasjon, migrasjon og differensiering via aktivering av MEK/ERK1/2 og PI3K/AKT-veier i dyrkede primære Schwann-celler (133.150).

Nevrotransmisjonsmodulasjon av CK

Ved en dose på 10 μmol/L økte CK den spontane frigjøringen av gamma-aminosmørsyre (GABA) ved å fremme frigjøringen av Ca2 pluss fra presynaptiske Ca2 pluss lagre og hemmet overføringen av hippocampus CA3 pyramidale nevroner hos rotter og de fysiologiske funksjonene mediert ved hippocampus (27). Det hemmet også GABA-indusert innover toppstrøm (IGABA) ved å hemme GABA-reseptor C (GABAC) (IC50-verdi på 52,1±2,3 μmol/L) (126). Dette antyder at CK kan regulere GABAC-reseptorkanalaktiviteten i hjernen. En ubalanse mellom GABA-mediert hemming og glutamatmediert eksitasjon er en viktig patologisk mekanisme for epilepsi, og derfor har GABA og glutamat-nevrotransmisjon blitt viktige mål for epilepsikontroll (127). Ved å fremme frigjøringen av GABA i hippocampus og forbedre GABA-mediert hemmende synaptisk overføring, utøvde CK en antiepileptisk effekt.

Yamada et al. (128) fant at CK hadde en gunstig effekt i en musemodell av en depresjonslignende tilstand indusert av ovariektomi ved å forhindre postoperativ forlenget fiksering, som ble mediert av serotonin (5-HT) reseptoren på en doseavhengig måte . Song et al. (125) etablerte en kronisk uforutsigbar mild stressmodell hos rotter og fant at CK lindret depresjonslignende atferd, økte nivåene av 5-HT, dopamin og deres metabolitter i prefrontal cortex og hippocampus, og reverserte monoaminoksidase B overekspresjon i prefrontal cortex og hippocampus. Disse resultatene tyder på at CK har en antidepressiv effekt hos gnagere, som er relatert til reguleringen av monoamin-nevrotransmitterkonsentrasjoner.

Anti-angiogenese effekter av CK

Få studier har undersøkt de kardiovaskulære effektene av CK, selv om det har en beskyttende effekt på vaskulære endotelceller og glatte muskelceller (13 132).

Det har blitt vist at CK demper ekspresjonen av cyclin D1 og hemmer signifikant proliferasjonen, migrasjonen og lumendannelsen av basisk fibroblastvekstfaktor (bFGF)-induserte humane navlevene endotelceller (HUVECs), og forhindrer bFGF-indusert angiogenese hos mus (13.129).

Adhesjonen av leukocytter til endotelceller og leukocytttransport er involvert i det tidlige stadiet av aterosklerose (130). Antiaterogene effekter ble utøvd av CK ved å negativt regulere NF-KB-signalering og blokkere leukocytttransport ved å hemme interaksjoner mellom leukocytter og endotelceller (130). Det reduserte også HUVEC-betennelse og apoptose indusert av oksidert lavdensitetslipoprotein ved å hemme den nukleære translokasjonen av NF-KB og fosforylering av p38MAPK og JNK (131). Videre hemmet CK signifikant proliferasjonen av vaskulære glatte muskelceller stimulert av blodplateavledet vekstfaktor-BB in vitro ved en doseavhengig mekanisme som involverte blokkering av celler i G1-fasen (132). Dannelse av den angiogene intima ble signifikant hemmet in vivo av CK, noe som indikerer at det kan være et terapeutisk kandidatmiddel for aterosklerose (132).

I en musemodell av myokardiskemi-reperfusjon (I/R) skade, beskyttet CK myokardiet, reduserte infarktområdet og hemmet myokardcelleapoptose, noe som indikerer at det har en beskyttende effekt på hjerteskaden forårsaket av I/R (133,134) ).

Anti-aldringseffekter av CK

Den lokale påføringen av CK på huden til hårløse mus økte hyaluronsyreinnholdet i epidermis og papillær dermis ved å oppregulere hyaluronsyresyntase 2 (14). Derfor kan lokal bruk av CK forebygge eller forbedre xerose og rynker i huden (14). Det undertrykte MMP-1-sekresjon og økte type I-prokollagensekresjon i TNF- -stimulerte humane hudfibroblaster (HS68-celler), som hemmet kollagennedbrytning i humane fibroblaster (135). Det nedregulerte også MMP- 1-aktivitet, cyklooksygenase-2-produksjon og gjenopprettet produksjonen av type I-kollagen i ultrafiolette (UV) A/UV-bestrålte fibroblaster og beskyttet UV-bestrålte HaCaT-celler mot apoptose ved å indusere DNA reparasjon (67.136.137). Disse studiene indikerer at CK har anti-aldring og fuktighetsgivende effekter og kan brukes i kosmetiske produkter for å beskytte huden mot UV og øke hudens fuktighetsnivå (137).

Leverbeskyttende effekter av CK

Studier har vist at CK har hepatobeskyttende aktivitet. Det hemmet leverskade indusert av paracetamol in vivo og reduserte signifikant asparaginsyreaminotransferase- og alaninaminotransferasekonsentrasjoner ved å hemme JNK-signalering i HepG2-celler (15). Det reverserte også signifikant leverskade indusert av natriumvalproat (SVP) og hadde en markert hepatobeskyttende effekt på SVP-indusert levertoksisitet via antioksidanteffekter inkludert regulering av peroksisomveien, nedregulering av løselig epoksidhydrolase (sHE, UniProt ID P80299) og regulerende jernavhengig homeostasis. på hepcidin oppregulering (68).

Konklusjoner

Som sjelden ginsenosid finnes ikke CK i naturlig ginsenosid, men kan produseres effektivt med bruk av moderne enzymteknologi. Det er generelt enighet om at forbindelse K er mer biotilgjengelig enn de overordnede ginsenosidene, inkludert Rb1, Rb2 og Rc, og er den viktigste medvirkende faktoren til helsefordelene av ginseng. Den har et bredt spekter av farmakologiske funksjoner, spesielt antikrefteffekter. Anvendelsen av CK gir et nytt perspektiv for utvikling av antikreftmidler. På samme måte har CK viktige roller i mange fysiologiske prosesser og kan brukes som et forebyggende eller terapeutisk middel for ulike sykdommer.

Selv om det er mulig at nye mekanismer ikke er nevnt i denne artikkelen i overskuelig fremtid, forblir mange mekanismer for CK ukjente. For det første er det meste av forståelsen av ulike systemiske sykdommer og farmakologiske effekter av CK og dens forløper avledet fra dyre- og cellemodeller, resultatene kan ikke direkte oversettes til den sunne normale befolkningen, ytterligere eksperimentverifisering om menneskelig in vitro er nødvendig. For det andre må flere eksperimenter utføres for å bekrefte den spesifikke rollen til CK i relaterte systemiske sykdommer og relaterte mekanismer. For det tredje kreves ytterligere kliniske studier for å undersøke sikkerheten og effekten av CK. For det fjerde har ginseng og ginsenosider vist seg å ha en rekke farmakologiske effekter, ytterligere forskning er nødvendig for å fastslå om CK er hovedkomponenten i ginseng som er ansvarlig for dens farmakologiske aktiviteter.

Avslutningsvis må vi gjennomføre flere studier for å forbedre de relevante mekanismene til CK, for bedre å gi hjelp til klinisk anvendelse av CK.

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】