En gjennomgang av inosin Pranobex immunterapi for cervikale HPV-positive pasienter

Abstrakt:

Hensikten med denne gjennomgangen var å undersøke og oppsummere data for inosine pranobex (IP) immunterapi hos cervikale HPV-positive pasienter. Vedvarende eller tilbakevendende infeksjon med humant papillomavirus (HPV) i livmorhalsen er en hovedårsak til livmorhalskreft. Selvklarering og blokkering av cervikal HPV-infeksjon avhenger av statusen til vertens immunsystem. Immunterapi bidrar til å akselerere eliminering av infeksjonen.

Vertsimmunitet er involvert i utviklingen av HPV-infeksjon. Flere mekanismer for interaksjon mellom viruset og immunsystemet har blitt avslørt; mekanismene er imidlertid ikke fullstendig belyst. Et riktig fungerende immunsystem hindrer HPV-fremgang og bidrar til å fjerne patogenet fra kroppen. IP har antiviral effekt fordi den modulerer både cellulær og humoral immunitet. IP har vært på markedet siden 1971. Likevel har det sjelden blitt gitt for å behandle cervikale HPV-infeksjoner.

Inosin Prano er et viktig næringsstoff som gir energi til kroppen og hjelper til med muskelgjenoppretting. Men i tillegg kan inosin Prano også forbedre kroppens immunitet, som spiller en viktig rolle i å beskytte kroppens helse.

For det første kan inosinpanelet øke aktiviteten til T-lymfocytter, og dermed forbedre cellulær immunitet. T-lymfocytter er en viktig komponent i det menneskelige immunsystemet og har sterke antivirale og antibakterielle effekter. Ved å øke aktiviteten til T-lymfocytter, kan Inosine Prano gjøre det mulig for celler å mer effektivt identifisere og angripe virus og bakterier, og dermed forbedre kroppens motstand.

For det andre kan inosin Prano også akselerere proteinsyntese og muskelgjenoppretting, og dermed hjelpe kroppen til å bedre motstå sykdommer. Kroppens immunsystem trenger viss protein- og muskelstøtte, og inosin Prano kan gi disse næringsstoffene for å hjelpe kroppen å restituere seg raskt.

Kort sagt, inosin Prano kan effektivt forbedre kroppens immunitet, og dermed beskytte kroppens helse. Derfor bør vi i dagliglivet ta inosin Prano rimelig for å sikre kroppens næringstilførsel, hjelpe kroppen bedre å møte utfordringene med virus og bakterier og opprettholde helsen. Fra dette synspunktet må vi forbedre immuniteten vår. Cistanche har en betydelig forbedring av immuniteten. Kjøttpasta er rik på en rekke antioksidantstoffer, som vitamin C, vitamin C, karotenoider osv. Disse ingrediensene kan rense frie radikaler og redusere oksidasjon. Stress, forbedre motstanden til immunsystemet.

Klikk cistanche deserticola supplement

I denne anmeldelsen ble Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library og Research Gate søkt for perioden 1971–2021. Prospektive kontrollerte studier, observasjons- og retrospektive studier, metaanalyser og vurderinger av immunterapi mot HPV-infeksjon i livmorhalsen ble utforsket. Tidligere studier viste den sterke kliniske effekten av kombinert og frittstående IP-terapi for å reversere HPV-induserte endringer i livmorhalsen, forhindre sykdomsprogresjon og fjerne patogenet. IP-behandling forbedret vertens antivirale aktivitet mot HPV, forsinket eller stoppet cervikal onkogenese og fjernet HPV raskt fra kroppen.

Nøkkelord:

Cervikal neoplasi, clearance, humoral immunitet, medfødt immunitet, onkogenese, inosin pranobex.

Introduksjon

To date, >200 typer humant papillomavirus (HPV) er påvist.1–3 Den vanligste HPV-overføringsveien er seksuell kontakt.2 Seksuelt aktive individer vil tilegne seg større enn eller lik 1 anogenital HPV-genotype på et tidspunkt i livet.4 Sensitiv PCR-overvåking har indikert at de fleste HPV-infeksjoner fjernes av immunsystemet og forsvinner innen 1–2 år uten kliniske komplikasjoner.5,6 Epidemiologiske bevis for HPV-karsinogenitet ble først presentert av zurHausen i 1983 og akseptert i 1995 av International Agency for Cancer Research ( IARC) fra Verdens helseorganisasjon (WHO).4

HPV-kreftfremkallende egenskaper ble først etablert for cervical precancers og kreft. Karsinogenese i livmorhalsen er en flertrinnsprosess som starter med HPV-infeksjon i livmorhalsepitelet. Imidlertid oppstår kreft etter vedvarende eller tilbakevendende HPV-infeksjon.7 Det er rikelig med bevis for å støtte hypotesen om at vertens immunologiske status og HPV-induserte immunforandringer er ansvarlige for vedvarende HPV-infeksjon og påfølgende utvikling av cervikal neoplasi.7–9

Immunsystemet eliminerer viruset og gjenkjenner tumorantigenet assosiert med cervikal karsinogenese.7,9 Både cellulær og humoral immunitet er avgjørende for å fjerne cervikal HPV-infeksjon.8,9

Til dags dato har ingen antivirale legemidler effektivt drept eller hindret utviklingen av cervikal HPV. 10 Derfor må vertsimmunitet alene avverge og fjerne genital HPV. 11 Vertens immunrespons kan imidlertid være utilstrekkelig og kreve modulering.12 Undertrykkende moduleringer kan være nødvendig når vertens immunrespons er for sterk. I motsetning er immunstimulering nødvendig når vertsimmuniteten er svak.12

Immunterapi er en essensiell behandlingsmodalitet for mikrobielle infeksjoner, maligniteter og andre former for patogenese.13 Immunterapeutiske midler kan være spesifikke og uspesifikke.14 Immunmodulatorer er uspesifikke immunterapeutiske midler og kan være immunstimulerende midler eller immundempende midler.15 Førstnevnte induserer uspesifikke humorale og cellulære immunresponser .

Inosine pranobex (IP), også kjent som inosine acedobendimepranol (INN) eller methisoprinol, er et antiviralt medikament som består av et forhold på 1:3 av inosin og dimepranolacedoben. Sistnevnte er et salt av acetamido-benzosyre og dimetylaminoisopropanol.16 Siden 1971 har IP vært lisensiert for behandling av cellemediert immunsvikt assosiert med humant papillomavirus (HPV), herpes simplex-virus (HSV), varicella-zoster-virus (VZV) , cytomegalovirus (CMV) og Epstein-Barr-virus (EBV).16

Hensikten med denne gjennomgangen var å undersøke og oppsummere data om IP-immunterapi for cervikale HPV-positive pasienter.

Materialer og metoder

Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library og Research Gate, ble søkt fra 1971 da IP først ble lisensiert frem til 2021. Hovedbegrepene som ble brukt under databasesøket var cervical humant papillomavirus-infeksjon, clearance, persistens, onkogenese, immunitet, inosin pranobex, og immunmodulering.

Prospektive kontrollerte studier, observasjons- og retrospektive studier, metaanalyser og oversikter om immunterapi mot HPV-infeksjon i livmorhalsen ble undersøkt. De primære utfallene var persistens og clearance av cervikale HPV-genotyper hos kvinner som gjennomgikk IP-behandling og utbruddet av lav- eller høygradig cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) eller LSIL/HSIL (lav/høy plateepiteliale lesjoner) hos pasienter som overvåkes for en viss periode. Den generelle kvaliteten på bevis for immunterapi mot cervikal HPV-infeksjon ble evaluert. Av 108 identifiserte sammendrag ble 62 fulltekstartikler gjennomgått, og 41 studier ble inkludert i syntesen.

Cervical HPV-infeksjon: Selvklarering og utholdenhet

Vedvarende HPV-infeksjon er kritisk i utviklingen av cervical precancerøse lesjoner og kreft. De viktigste uløste problemene angående HPVs naturlige historie er i hvilken grad virusinfeksjonen er selvklarert og tiden som kreves for denne prosessen.17 I motsetning til selvclearing, er utholdenhet, eller tiden hvor HPV-infeksjon forblir påviselig, uklart . 17,18 Persistens er lengre for høyrisiko enn lavrisiko HPV-typer.5,19,20 Bare ~10 prosent av alle HPV-infeksjoner som vedvarte i flere år var sterkt assosiert med høy absolutt risiko for en precancerdiagnose.21–23

Rositch et al24 utførte en meta-analyse av publiserte studier om persistens og selv-clearing av HPV-infeksjon og risikoen for å utvikle CIN og livmorhalskreft forbundet med det.24 De oppsummerte dataene for 86 studier som involverte > 100 ,000 pasienter.24 Forfatterne konkluderte med at ~50 prosent av HPV-infeksjonene vedvarte i løpet av de siste 6–12 månedene.24 Cervical HPV-tester med 12-måneders intervaller kan identifisere kvinner med økt risiko for høy -grad CIN som et resultat av vedvarende HPV-infeksjon.24 PATRICIA-studien omfattet 4825 kvinner med cervical HPV-infeksjoner.25 Denne studien hadde som mål å bestemme andelen av HPV-infeksjoner som forsvinner eller går videre til CIN.25 Vedvarende infeksjon med høyrisiko HPV genotyper fører oftere til CIN sammenlignet med vedvarende infeksjoner med lavrisiko HPV-genotyper.25 Høyrisiko-infeksjoner av HPV-typen var minst sannsynlig å bli eliminert.25 Miranda et al26 undersøkte 569 kvinner i Brasil for persistens og eliminering av HPV-infeksjon over 24 mnd. 89 av disse pasientene var HPV-positive.26 Etter 24 måneder ble HPV-persistens og -clearance observert hos henholdsvis 59,6 prosent og 40,4 prosent av kvinnene. 26 Høyrisiko HPV-genotyper vedvarer over en lengre periode og spiller en stor rolle i CIN og livmorhalskreftpatogenesen.26

Cervical HPV-clearance og persistens avhenger av vertens immunitet. 7,27–30 Tilstrekkelig immunrespons er avgjørende for selvklarering av mange cervikale HPV-typer.27,28,30 Ineffektiv immunrespons er assosiert med utilstrekkelig aktivering av medfødt immunitet, ikke-inkludering av den adaptive immunresponsen eller sterk viral persistens. 7,29,31,32 Nguyen et al fulgte systemiske og mukosale immunresponser mot cervikal HPV hos kvinner som gjennomgikk radikal hysterektomi for livmorhalskreft (HCC) eller loop-konisering for livmorhalsdysplasi.8 De analyserte HPV-spesifikke antistoffer gjennom ELISA og cytokinanalyser utført med Linco cytokin multiplex-metoden ved bruk av Luminex-teknologi på vaginale vask.8 De fant relativt lavere nivåer av HPV16 E7- spesifikt immunglobulin A (IgA) i vaginal vask av kvinner med livmorhalskreft og livmorhalsdysplasi sammenlignet med kontrollen . Verken Th1-eller Th2-type cytokininduksjon ble påvist i livmorhalskreftgruppen.8 Selektiv nedregulering av lokale HPV-spesifikke IgA-responser skjedde således hos livmorhalskreftpasientene.8

Ved HPV-indusert karsinogenese kan interaksjoner mellom viralt infiserte keratinocytter og den cervikale lokale immunresponsen bestemme sykdomsforløpet.30 Å belyse disse interaksjonene kan bidra til å utvikle innovative diagnostiske immuntester for å bestemme progresjon før kreft i livmorhalsen og utforme nye immunterapitilnærminger rettet mot mekanismer og veier involvert i HPV-indusert karsinogenitet. 30

Cervikal HPV-infeksjon og vertsimmunrespons

HPV er et epiteliotropisk virus som utelukkende angriper epitelceller og først og fremst sprer seg og virker lokalt i denne typen vev. I livmorhalsen infiserer HPV keratinocyttene i det basale laget av livmorhalsepitelet i transformasjonssonen til livmorhalsen.27,30,33,34 Virale replikasjoner øker markant i differensierte epitellag som nylig har gjennomgått deskvamasjon.27,35 Virale partikler. settes sammen når differensierte keratinocytter dør og viruset frigjøres under deskvamering til omgivelsesmiljøet.35 Nedregulert proteinekspresjon i de nedre epitellagene, høy ikke-cytolytisk genomisk replikasjon og fravær av en viremisk fase gjør at viruset kan unngå gjenkjennelse av immunsystemet .33,34

Keratinocytter infisert av HPV initierer en adaptiv immunrespons36 da de er en del av medfødt immunitet. Antigener er kanskje ikke fullt ut representert i keratinocytter, men cellene oppregulerer likevel cytokinene TH1 og TH2 og cytotoksiske responser i henholdsvis CD4 pluss og CD8 pluss minne T-celler. 7,30,36 CD4 pluss T-hjelper (Th1 og Th2) og CD8 pluss T-celleresponser ble identifisert hos pasienter med genitale HPV-induserte vorter.37 Sammenligninger av HPV6- og HPV11-antigenspesifikke T-celleresponser mellom kjønnsvortepasienter og friske kontroller avslørte lave frekvenser av IFN- -produserende CD4 pluss og CD8 pluss T-celler hos HPV-infiserte kvinner.37 Det relative antallet IL4-uttrykkende CD4 pluss T-celler var signifikant høyere hos infiserte kvinner enn hos normale kvinner .37 Den observerte endringen fra Th1 til Th2 hos HPV-infiserte pasienter var en konsekvens av en svekket immunrespons forårsaket av HPV-infeksjonen.

En direkte effekt av deprimert CD8 T-celleaktivitet er forsinket eller dårlig klaring av kjønnsvorter.37 I den kvinnelige kjønnskanalen uttrykker keratinocytter flere Toll-like reseptorer (TLR) på celleoverflatene (TLR-1, TLR{{4 }}, TLR-4, TLR-5 og TLR-6) og i endosomene (TLR-3 og TLR-9).7,30,38 TLR-er er en familie av immunologiske reseptorer som gjenkjenner patogen-relaterte molekylære mønstre (PAMPs) og induserer medfødte og adaptive immunresponser.7,28 TLR-er gjenkjenner virale nukleinsyrer. TLR-3 gjenkjenner ensidig-kjede-RNA (dsRNA) mens TLR-7 og TLR-8 gjenkjenner enkeltkjede-RNA (ssRNA) og TLR-9 gjenkjenner CGG-rikt DNA .28 Aktiverte TLR-reseptorer induserer cytokinproduksjon og sterke antiinflammatoriske responser.39 Ved å slå på TLR-9 i keratinocytter starter produksjonen av TNF, IL-8, CCL2, CCL20, CXCL9 og type 1 IFN. 40,41 Det andre nivået er adaptiv immunitet via cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) rettet mot HPVE2 og HPVE6 og eliminering av HPV-infiserte celler.41 CD4 pluss og CD8 pluss T-lymfocytter dominerer i cervikal epitel.33 Langerhans-celler er lokalisert på overflateepitelet. lag.33 Når HPV angriper epitelet, slår Langerhans-celler på og aktiverer T-lymfocytter.42 Tilstrekkelige T-celle-immunresponser regresserer HPV-induserte lesjoner og fjerner lokal HPV-infeksjon.43 Inaktive T-celle-immunresponser er assosiert med langsiktig viral utholdenhet og induksjon av livmorhalskreft.33

HPV kan unngå møter med immunsystemet.28,33,41 Siden HPV mangler en viremisk fase, kan immunceller ikke lett komme i kontakt med den.28,33 HPV angriper basale epitellag i livmorhalsen da immunkompetente Langerhans-celler kun forekommer i overflateepitellag og unngå å påkalle T-cellens immunrespons.33,44 HPV cytolyserer ikke livmorhalsepitelet. På denne måten demper den inflammatoriske og immune signalresponser og kan vedvare inkognito.41,44 HPV unngår også immunresponsen ved å nedregulere onkogenene gjennom den første livssyklusen og kun syntetisere immunogener som L1 og L2 kapsidproteiner i overflateepitellag som gjennomgå desquamation.33,34,41

Unngåelse av en lokal immunrespons er nødvendig for utvikling av vellykket cervikal HPV-infeksjon.33,44 Derfor kan bruk av terapeutiske midler som stimulerer medfødt immunitet effektivt forhindre utbruddet av lokale HPV-infeksjoner.

Inosine Pranobex: Immunmodulerende mekanisme

Inosinacedobendimepranol (IAD) er et syntetisk purinderivat som består av et 3:1-forhold av et p-acetamido-benzosyresalt av N,N-dimetyl-amino-2-propanol (DiP.PAcBA) og polymorfen til anomeren av inosine.IAD har immunmodulerende og antivirale egenskaper15 og er registrert i en rekke land under merkenavnene Immunovir, Isoprinosine, Viruxan, Inosiplex, Methisoprinol og Inosine Pranobex.15

IP ble introdusert i 1971 og flere studier fra 1970- og 1980-tallet viste at det ikke induserte alvorlige bivirkninger og ble godt tolerert av pasienter.45,46 Ved høye doser og etter langvarig bruk kan metabolittene av IP forårsake reversible økninger i serum urinsyre og kvalme.45,46

Flere studier har vist at IP er antiviralt og immunmodulerende. Dens eksakte mekanismer er imidlertid ikke fullt ut forstått.47 IP påvirker cellulær og humoral immunitet og er antiviral ved immunmodulering.47

IP stimulerer en Th1-cellerespons karakterisert ved proinflammatorisk cytokin (IL-2 og IFN-c) oppregulering i mitogen- og antigenaktiverte celler.48,49 Induksjon av IL-2 og IFN-c aktiverer T-lymfocytt modning og differensiering og den lymfoproliferative responsen.49,50 På samme måte modulerer IP T-lymfocytter og naturlige drepeceller cytotoksisitet og T8-suppressor og T4-hjelpercellefunksjon og øker antallet immunglobulin G (IgG) og komplement-overflatemarkører.47 Enkelte studier undersøkt påvirkningen av IP på Th1- og Th2- relaterte cytokiner. Når lymfocyttene var i ro, forble cytokinnivåene konstante.49,51 Lymfocyttstimulering med IP oppregulert IL-2, interferon c (IFN-c) og tumornekrosefaktor-alfa (TNF-a) og nedregulert IL -4, IL-5 og IL-10.49,51

IFN-c uttrykk og IP blokk IL-10 produksjon. Dessuten nedregulerer IP andre antiinflammatoriske cytokiner og kan blokkere deres virkninger på immunresponsen.52 IP-administrasjon øker antallet og aktiviteten til naturlige drepeceller (NK).47,53 NK-aktivitet i eosinofiler stiger som respons på økning i antallet av lgG og komplement overflatemarkører samt makrofag, monocytt og nøytrofil kjemotaksi og fagocytose.51,53

IP undertrykker syntesen og translasjonsevnen til lymfocytt-mRNA og hemmer viral RNA-syntese ved:

1) inosin-mediert inkludering av orotsyre i polyribosomer;

2) undertrykkelse av polyadenylsyrefangst av viralt mRNA; og

3) molekylær omorganisering og en nesten tredobling av tettheten av intramembrane plasmapartikler (IMP).54

Den humorale immunresponsen består i å aktivere B-lymfocytttransformasjon til plasmaceller og initiere antistoffproduksjon.55 B-lymfocytttransformasjon kan være en respons på IP-handling, men også en konsekvens av effekten av IP på makrofager og T-hjelpeceller.47 IP stimulerer visse immunforsvar. mediatorer, fremmer Th1-celler, og hemmer Th2-celler.50

De fleste av de 21 friske pasientene som gjennomgikk daglig administrering av 4 g IP i en bulgarsk studie presenterte raske immunresponser, økninger i antall lymfocytter og døgnfluktuasjoner av disse parameterne i deres perifere blod.56 I en annen bulgarsk studie, serumcytokin nivåer ble målt hos 10 friske frivillige under og etter IP-behandling (1 g IP, 3x daglig, 3 uker).48 Økninger i proinflammatoriske cytokinnivåer ble observert.48 En annen studie evaluerte lymfocyttundergrupper [CD19 pluss B-celler, CD3 pluss T-celler, CD4 pluss T-hjelpeceller, FoxP3hi/CD25hi/CD127lo regulatoriske T-celler (Tregs), CD3-/CD56 pluss NK-celler og CD3 pluss /CD56 pluss NKT-celler], serumimmunoglobuliner og IgG-underklasser hos ti friske frivillige blir administrert 4 g IP daglig for 14 d.15 NK-celletall økte over tid og gjentok seg ved slutten av studien. Videre ble det påvist forskjellige høy/lav Treg- og T-hjelperfraksjoner i løpet av studieperioden.15

Effekten av IP på immunforsvaret til pasienter med ulike sykdommer ble også undersøkt. Herpesvirusinfiserte pasienter hadde høyere lymfocytttransformasjonshastigheter enn friske kontroller.57 Hos pasienter med autoimmune sykdommer og kronisk aktiv hepatitt B økte IP-terapi antallet aktive T-celle-rosetter og forbedret respons på mitogenaktivering.58,59 Høy NK-celleaktivitet og forhøyet antall CD4 pluss T-hjelpeceller ble observert hos pasienter med kronisk utmattelsessyndrom som gjennomgikk IP-behandling. 60

Til tross for de foregående studiene og deres funn, gjenstår den nøyaktige immunmodulerende mekanismen til IP å bli avklart.

Cervikal HPV-infeksjon og IP-immunterapi

De første studiene om IP-administrasjon til pasienter med genital HPV-infeksjon ble publisert på 1970- og 1980-tallet like etter at stoffet ble lansert. De fleste rapportene evaluerte den kliniske effekten av IP kombinert med kryoterapi, kirurgi eller elektrokirurgi av genital kondylom. I de fleste tilfeller overgikk den kliniske effekten av kombinasjonsterapiene den for IP-administrasjon alene. Sadoul og Beuret fulgte to grupper pasienter med cervical eller vulvovaginal kondylom.61 De ble behandlet enten med CO2-laser eller med CO2-laser pluss IP. 61

Monoterapi var mindre effektiv enn kombinasjonsbehandlinger.61 Kombinasjonsterapi bestående av CO2-laser pluss IP reduserte antallet tilbakevendende kondylomacuminate signifikant.61 Mohanty og Scott sammenlignet effekten av IP, konvensjonell terapi og kombinasjonene deres hos 165 pasienter med kjønnsvorter.62 Mens konvensjonell terapi alene hadde 41 prosent effekt, økte kombinasjonen av IP pluss konvensjonell terapi effekten til 94 prosent .62 Pasientene som gjennomgikk IP-terapi i denne studien presenterte et relativt høyere antall B-celler.62 I et multisenter, prospektivt, randomisert placebo -kontrollert studie, administrerte Davidson-Parker et al 3 g IP daglig i 4 uker til 55 pasienter med kjønnsvorter.63 IP-terapien forbedret den relative kliniske effekten av den konvensjonelle behandlingen (podofyllin eller trikloreddiksyre).63 Nejmark et al evaluerte effekt av kombinasjonsterapi inkludert IP for behandling av mannlige kjønnsvorter.64 Kombinasjonsbehandlingen hadde langtidseffekt og det var kun 7 prosent tilbakefallsrate. I kontrast var destruktiv terapi assosiert med en tilbakefallsrate på 32 prosent.64

Forfatterne anbefalte IP (isoprenalin) for både kompleks terapi og forebygging av tilbakefall av kjønnsvorter.64 Tay utførte en randomisert, placebokontrollert studie på effekten av IP-immunterapi. De administrerte oralt 1 g IP tre ganger daglig i 6 uker til 55 pasienter med vulva HPV-infeksjoner. Det var 22 pasienter i IP-gruppen og 24 i placebogruppen.65 Etter 2 måneder viste IP-monoterapi seg effektiv hos 14 (63,5 prosent) av pasientene. Imidlertid viste bare 4 pasienter (16,7 prosent ) i placebogruppen en betydelig forbedring i vulva epitelial morfologi (P=0.005).65 Forfatterne konkluderte med at IP-terapi er egnet for behandling av vulva HPV-infeksjoner.65

IP har vært på markedet siden 1971. Likevel avslørte vår vitenskapelige litteratur og elektroniske databasesøk at bare noen få studier hovedsakelig fra de siste 20 årene har fokusert på bruk av IP i behandlingen av pasienter med cervikale HPV-infeksjoner. Det var først i 1983 at zurHausen oppdaget sammenhengen mellom cervical HPV-infeksjon og karsinogenese. Dessuten ble dette funnet bare akseptert som et ugjendrivelig vitenskapelig faktum av det globale medisinske samfunnet på 1990-tallet. Det er ikke fastslått hvorfor IP-immunterapi sjelden har blitt brukt i behandlingen av cervikal HPV. Videre har noen av de kreftfremkallende mekanismene til HPV blitt utforsket, men noen detaljer må avklares fullstendig. Til slutt gjenstår forholdet mellom cervikal HPV-infeksjon, vertens immunrespons og immunsystemet å bli etablert. Av disse grunnene har IP-immunterapi ikke blitt helt tatt i bruk for behandling av cervikal HPV-infeksjon.

De fleste studier på IP-administrasjon for cervikal HPV-infeksjon har sin opprinnelse i Øst-Europa, spesielt Russland.10,66–70 Det ser ut til at IP-administrasjon for immunterapi mot virussykdommer er utbredt i østeuropeiske land. Tabell 1 gir et sammendrag av studiene om effekten av IP ved HPV-kjønnsinfeksjoner.

Bitsadze et al rapporterte at kombinert behandling inkludert IP eliminerte HPV i 98 prosent av alle tilfeller og reduserte den relative tilbakefallsraten med tre ganger.68 Rakhmatulina gjennomgikk en rekke russiske studier og konkluderte med at IP mot HPV-infeksjon hadde 87,5–97 prosent klinisk effekt i kombinasjonsterapi og 72,4–95 prosent klinisk effekt ved monoterapi. 66

Eliseeva et al vurderte 5650 kvinner med genital HPV-infeksjon fra 33 byer i den russiske føderasjonen før og etter IP-monoterapi og kombinerte behandlinger.71 Etter 6 mnd hadde HPV-selvklaring uten behandling forekommet i 22,6 prosent av alle tilfeller.71 Hyppighetene av HPV-negative tilfeller var henholdsvis 35,5 prosent, 54,8 prosent og 84,2 prosent etter konvensjonelle, enkelt IP-behandlinger og kombinerte IP-behandlinger. 71 Derfor hadde kombinert IP størst effekt når det gjelder å fjerne genital HPV-infeksjon og regressere tilhørende sykdommer.71 Pestrikova og Pushkar evaluerte effektiviteten av IP-behandling hos 123 pasienter med cervikal HPV-patologi. HPV16 og HPV18 var de hyppigst isolerte virustypene i denne studien. 72 IP-behandling stoppet CIN1-progresjon hos 96,23±2,62 prosent av alle pasienter.72 Cervikal HPV-clearance og full restitusjon ble observert hos 91,06 prosent av alle pasienter som ble administrert IP. 72

Pestrikova et al brukte kolposkopi og PAP og cervikal PCR-tester for HPV16, 18, 31, 33, 35, 39,45, 51, 52, 56, 58 og 59 for å vurdere effekten av IP-behandling hos 39 kvinner med cervikal HPV-infeksjon .73 Det terapeutiske regimet omfattet tre kurer på 3000 mg IP daglig med 10-d intervaller mellom kurene.73 Ved slutten av studien falt virusmengden til et klinisk ubetydelig nivå hos 17,95 prosent av alle kvinner, og det var 74,36 prosent cervikal HPV-clearance.73 Over 3 år fulgte Ordiyats et al 80 pasienter med vedvarende cervikal HPV-infeksjon og dysplasi. De hadde blitt utsatt for en kombinasjon av radiobølgekonisering og tre kurer med 1000 mg IP tre ganger daglig i 10 dager med 14 d intervaller mellom kurene.74 Ved slutten av studien ble clearance av cervikal HPV-infeksjon bekreftet for 97,5 prosent av alle pasienter.74 Budanov et al vurderte cervikal HPV-infeksjon hos 100 kvinner i alderen 19–35 år. 44 av pasientene ble ekskludert da de hadde blandede infeksjoner. De resterende 56 var alle HPV-positive og ble delt inn i to grupper.67

Den første besto av 25 kvinner (44,6 prosent) som ble administrert 1000 mg oral IP monoterapi tre ganger daglig i 10 dager og utsatt for cervikal HPV PCR etter 60 d.67. Den andre besto av 31 kvinner (55,4 prosent) med bekreftet CIN1 behandlet ved elektroablasjon pluss 1000 mg oral IP monoterapi tre ganger daglig i 10 dager. De ble utsatt for cervikal HPV PCR, PAP-tester og kolposkopi etter 60 d.67. I den første gruppen ble det etablert clearance av cervikal HPV-infeksjon hos 17 pasienter (68 prosent ) og persistens hos åtte pasienter (32 prosent ). Sistnevnte ble administrert ytterligere to IP-kurer.67 Cervical HPV PCR avslørte 88 prosent clearance av cervical HPV-infeksjon etter 6 mnd.67 I den andre gruppen ga den kombinerte behandlingen 93,5 % cervical HPV-clearance etter 6 mnd.67

Derfor hadde både IP monoterapi og kombinert behandling sterk cervikal HPV-clearance-effekt. 67 Kedrova et al evaluerte effekten av kombinert IP-behandling hos kvinner med cervikal HPV16- og HPV18-infeksjon og CIN.75 Etter IP-behandling ble HPV16 og HPV18 eliminert hos henholdsvis 77,8 prosent og 50 prosent av kvinnene. 75 Få pasienter trengte ytterligere IP-behandling.75 I en påfølgende studie ble 128 pasienter med cervikal HPV-infeksjon og LSIL delt inn i tre grupper og fulgt i opptil 6 mnd. I den første gruppen ble 48 kvinner behandlet i 28 dager med seks 0.500-mg IP-tabletter tatt med 8- timers mellomrom. I den andre gruppen ble 41 kvinner behandlet med samme IP-dose over en 14-d periode. I den tredje gruppen ble 39 kvinner administrert uten IP. 76 Etter 6 måneder var det ingen tegn på cervikal HPV-infeksjon i henholdsvis 93,7 prosent, 78,0 prosent og 43,6 prosent av kvinnene i den første, andre og tredje gruppen. 76 Basert på de foregående resultatene anbefalte forfatterne IP monoterapi for rask eliminering av cervikal HPV-infeksjon.76

I vår 6-y-studie hadde 32 kvinner med cervikal HPV-infeksjon gjennomgått elektrooksidasjon (sløyfeelektrokirurgisk eksisjon) av livmorhalsen for etablert HSIL og ble tilfeldig delt inn i to grupper. I den første gruppen ble ikke ti pasienter (31,2 prosent) administrert postoperativ IP-immunterapi, mens de 22 pasientene i den andre gruppen (68,8 prosent) fikk det. Alle kvinnene ble utsatt for livmorhalsprøver etter 24 og 48 måneder for å sjekke om HPV-utholdenhet var.11

Pasientene i den andre gruppen ble administrert 1 g IP tre ganger daglig med 8- timers intervaller i 1 måned. I de neste 5 månedene ble pasientene administrert 500 mg IP tre ganger daglig med 8- timers intervaller.11 Ved slutten av studien presenterte fem av pasientene i den første gruppen (15,6 prosent) cervikal HPV-infeksjon, mens to av pasientene i den andre gruppen (6,3 prosent ) hadde vedvarende HPV-infeksjon bestående av en blanding av HPV16 og andre høyrisiko-genotyper.11 Tre pasienter (9,3 prosent ) fra den andre gruppen hadde nye HPV-infeksjoner bestående av ulike genotyper.11 Kl. ved slutten av studieperioden hadde bare fire pasienter (12,5 prosent) i den andre gruppen livmorhals-HPV-infeksjoner.10 To pasienter (6,2 prosent) i den andre gruppen hadde nylig etablerte cervikale HPV-infeksjoner som omfattet ulike genotyper, mens ytterligere to pasienter (6,2 prosent) ) i den andre gruppen hadde vedvarende HPV-infeksjoner inkludert HPV16 og andre høyrisiko-genotyper.11

Ved slutten av studien var det signifikante forskjeller mellom gruppene når det gjelder HPV-insidens. Derfor reduserer langvarig IP-behandling HSIL-residiv hos HPV-positive kvinner som har gjennomgått kirurgi. 11 Adjuvant IP-immunterapi økte cervikal HPV-infeksjonsclearance og reduserte cervikal dysplasi tilbakefall hos pasienter som var positive for cervikal HPV og som gjennomgikk HSIL-operasjon. 11

Konklusjon

● Genital intraepitelial neoplasi og tilsvarende kreftformer forårsaket av HPV er assosiert med høy morbiditet og dødelighet. Det er derfor nødvendig med pågående forskning på HPV-infeksjon, epidemiologi, patogenese, behandling og profylakse for å redusere forekomsten og alvorlighetsgraden av disse sykdommene. Det er en klar sammenheng mellom HPV og menneskelig immunitet, men de underliggende mekanismene er ikke fullt ut belyst.

●IP-terapi har vist god klinisk effekt for å stimulere medfødt immunitet, styrke vertens immunsystem og fremme cervikal HPV-clearance.

●IP-terapi viser løfte om å redusere tilbakefall av cervical dysplasi og precancers forårsaket av kronisk cervical HPV-infeksjon.

Forkortelser

CCL, kjemokinligand; CXCL, CXC kjemokinligand; dsRNA, dobbelttrådet ribonukleinsyre; HPV, humant papillomavirus; IAD, inosinacedobendimepranol; IFN, interferon; IgA, immunoglobulin A; IgC, immunoglobulin C; IL, interleukin; IMP, intramembran plasmapartikkel; IP, inosin pranobex; NK, naturlig morder; PAMP, patogen-assosiert molekylært mønster; ssRNA, enkelttrådet ribonukleinsyre; TLR, Toll-lignende reseptor; TNF, tumornekrosefaktor.

Finansiering

Forfatteren bekrefter at det ikke ble mottatt midler for å støtte dette arbeidet.

Formidling

Forfatteren hadde ingen konkurrerende interesser å erklære.

Referanser

1. Farahmand M, Moghoofei M, Dorost A, et al. Prevalens og genotypefordeling av genital humant papillomavirusinfeksjon hos kvinnelige sexarbeidere i verden: en systematisk gjennomgang og metaanalyse. BMC Public Health. 2020;20:1455.

2. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L, Castellsagué X. Kapittel 1: HPV i etiologien til kreft hos mennesker. Vaksine. 2006;24(Suppl3):1–10.

3. Bzhalava D, Guan P, Franceschi S, Dillner J, Clifford G. En systematisk gjennomgang av forekomsten av slimhinne- og kutane humane papillomavirustyper. Virologi. 2013;445(1–2):224–231.

4. HVEM. International Agency for Research on Cancer (IARC). IARC-monografi. Volum 100-B. Biologiske midler. "Humane papillomavirus - Epidemiologi". Utgitt av International Agency for Research on Cancer. Genève 27, Sveits: WHO Press, Verdens helseorganisasjon; 2012:255–313.

5. Muñoz N, Méndez F, Posso H, et al. for Instituto Nacional de Cancerologia HPV Study Group (2004). Forekomst, varighet og determinanter av cervical humant papillomavirusinfeksjon i en kohort av colombianske kvinner med normale cytologiske resultater. J Infect Dis. 2004;190:2077–2087.

6. Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP, et al. Epidemiologi for erverv og fjerning av cervical humant papillomavirusinfeksjon hos kvinner fra et høyrisikoområde for livmorhalskreft. J Infect Dis. 1999;180:1415-1423.

7. Dugué PA, Rebolj M, Garred P, Lynge E. Immunsuppresjon og risiko for livmorhalskreft. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13 (1):29–42.

8. Conesa-Zamora P. Immunresponser mot virus og svulst i cervical carcinogenese: behandlingsstrategier for å unngå HPV-indusert immunflukt. Gynecol Oncol. 2013;131 (2):480–488.

9. Nguyen HH, Broker TR, Chow LT, et al. Immunrespons på humant papillomavirus i kjønnsorganene til kvinner med livmorhalskreft. Gynecol Oncol. 2005;96(2):452–461.

10. Zhou C, Tuong ZK, Frazer IH. Papillomavirus-immununndragelsesstrategier retter seg mot den infiserte cellen og det lokale immunsystemet. Front Oncol. 2019;9:682.

11. Kovachev S. Immunterapi hos pasienter med lokal HPV-infeksjon og høygradig plateepiteliell lesjon etter uterin cervikal konisering. Immunfarmakol Immunotoksikol. 2020;42 (4):314–318.

12. Nasjonalt forskningsråd. Behandling av infeksjonssykdommer i en mikrobiell verden: Rapport fra to workshops om nye antimikrobielle terapier. Washington, DC: The National Academies Press; 2006.

13. Maus M, Fraietta J, Levine B, Kalos M, Zhao Y, June C. Adoptiv immunterapi for kreft eller virus. Ann Rev Immunol. 2014;32 (1):189–225. doi:10.1146/Annu rev-Immunol-032713-120136

14. Monjazeb A, Hsiao HH, Sckisel G, Murphy W. Rollen til antigenspesifikk og ikke-spesifikk immunterapi i behandlingen av kreft. J Immunotoxikol. 2012;9(3):248–258.

15. Bascones-Martinez A, Mattila R, Gomez-Font R, Meurman JH. Immunmodulerende legemidler: orale og systemiske bivirkninger. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2014;19(1):e24–e31.

For more information:1950477648nn@gmail.com