En synopsis om aldring – teorier, mekanismer og fremtidsutsikter del 2
May 07, 2022
Vær så snill og kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mer informasjon
På grunn av det faktum at mitokondrier er hovedprodusenten av ROS i pattedyrceller, er mitokondriell DNA (mtDNA) derfor spesielt utsatt for oksidativ skade (Cui et al., 2011) og hovedpurinproduktet av oksidativ DNA-baseskade er 7,{ {2}}dihydro-8-okso-2'-deoksyguanosin(8-oksyd). Dette, ved replikering, kan forårsake karakteristiske G: T-transversjoner med en relativt lav frekvens (Hanes et al, 2006), noe som resulterer i mutasjoner som fører til defekte Electron Transport Chain (ETC)-komponenter. Den påfølgende inkorporeringen av disse i ETC forårsaker en ytterligere økning i ROS-arter, som til slutt fører til en "ond syklus" av ROS-produksjon og mtDNA-mutasjoner, som til slutt fører til cellulære skadenivåer som er uforenlige med livet (Alexeyev, 2009). Mitokondriell vedlikehold er derfor avgjørende for å bevare cellulær homeostase, og nedsatt mitokondriell vedlikehold er blitt beskrevet som et felles kjennetegn på en rekke menneskelige patologier og aldring (Artal-Sanz og Tavermarakis, 2009). Selv om denne mekanismen ikke er fullt ut forstått, har nyere studier vist at mitofagi, en spesifikk og selektiv type autofagi som retter seg mot mitokondrier for nedbrytning, samhandler med mitokondriell biogenese for å regulere mitokondrielt innhold så vel som lang levetid hos C. elegans (Palikaras et al. ..2015).
Ikke desto mindre er et av de mest vurderte aspektene ved ROS-indusert skade i DNA og aldring DNA-metyleringsnivåer. Disse varierer med alder, og det anses vanligvis at DNA-hypometylering er et typisk aspekt ved aldringsprosessen (Afanas'ev, 2014). ROS er aktive mellomprodukter av DNA-metylering, så vel som histonmodifikasjon. Disse reaktive oksygenartene kan spille en rolle i epigenetiske prosesser (fysiologiske fenotypiske variasjoner forårsaket av eksterne eller miljøfaktorer som slår gener på/av) gjennom reaksjoner av nukleofil substitusjon på DNA-nivå.Anti aldring cistancheFølgelig har det blitt antydet at bedre bevaring av DNA-metyleringsnivåer, langsommere cellemetabolisme og forbedret kontroll i signaloverføring gjennom epigenetiske mekanismer kan være nøkkelprosesser involvert i menneskelig levetid. Med andre ord, ROS-signalering i senescent celler forårsaker sannsynligvis DNA-hypometylering, selv om det fortsatt er utilstrekkelig data til å opprettholde en slik hypotese (Gentilini et al., 2013). Det er likevel noen bevis som støtter rollen til ROS i aldringsprosessen, nemlig studier på effekten av ioniserende stråling på levende celler, kostholdsmanipulasjoner og arbeider som fremhever deltakelsen av frie radikaler i patogenesen av spesifikke sykdommer (Harman, 1993).
Disse genetiske koblingene mellom aldring og oksidativ skade er beskrevet for dyr der de fleste modne celler er postmitotiske. Slike celler kan være mer utsatt for
kumulativ skade på ROS på grunn av manglende evne til å erstatte seg selv. Interessant nok har det blitt påvist at slik mottakelighet for skade kan variere sterkt hos pattedyr, selv hos de med identiske størrelser (Montgomery et al., 2011). De mest sårbare organene i disse organismene er hjertet, hjernen og skjelettmuskulaturen. Dette er fordi dette er energirikt vev, og når det gjelder hjernen, kan mottakelighet for ROS-indusert skade stamme fra overfloden av redoksaktive forbindelser (de Magalhaes, 2013). Selv om ROS vanligvis anses som skadelige forbindelser, har studier bekreftet at disse spiller en viktig rolle i flere cellulære funksjoner (Miki og Funato, 2012; Ray et al, 2012; Sena og Chandel, 2012), slik som reguleringen av mitogenaktivert proteinkinase (MAPK) signalveier (Cuadrado og Nebreda, 2010) og av jernregulerende proteiner-1 og -2 (IRP1 og IRP2, involvert i jernhomeostase) ekspresjonsnivåer (Recalcati et al., 2010) . Videre er en konsekvens av dette strenge synet på ROS som skadelige forbindelser at antioksidanter bør begrense deres effekt på aldring og generell helse (Vina et al., 2016). Imidlertid har flere studier vist at dette ikke alltid er tilfelle (Fortmann et al.,2013; Grodstein et al.,2013; Higashida et al.,2011). ROS, inkludert i mitokondrier, er ikke nødvendigvis skadelig og faktisk , noen helsemessige fordeler, inkludert en positiv rolle i levetiden under stressforhold, er rapportert (Lee et al., 2010). Derfor kan lave nivåer av disse indusere en adaptiv respons som til slutt fører til generell forbedring av systemiske forsvarsmekanismer, et konsept som kalles mitokondriell hormesis eller mitohormesis (Kawagishi og Finkel, 2014; Ristow, 2014).
Cistanche kan anti-aldring
Følgelig kan aldring være et resultat av deregulering av ROS-signalveiene og ikke av de reaktive artene selv (de Magalhaes, 2013). Uansett om man vurderer tilgjengelige data for mitotiske eller postmitotiske celler, er bevis for en direkte sammenheng mellom ROS og aldring fortsatt svakt, i beste fall.
Mens den påvirker DNA og lipider (fig.2), er oksidativ skade på proteiner irreversibel og uopprettelig (Thanan et al., 2014) og må brytes ned av proteasomet. Proteasomet er det viktigste proteolytiske maskineriet i eukaryote celler, i stor grad ansvarlig for fjerning av oksiderte proteiner og forebygging av deres aggregering (Nystrom, 2005). Det er imidlertid vist at aktiviteten til proteasomer svekkes under aldring, noe som fører til akkumulering av oksiderende proteiner, aggresom og lipofuscin, såkalt alderspigment.
Faktisk er proteinaggregering det vanlige kjennetegn ved aldersassosierte
nevrodegenerative sykdommer, som Parkinsons og Alzheimers (David, 2012). I følge dette synet er aldring altså den økende kollapsen av proteinhomeostase og er avhengig av samspillet mellom proteostasenettverkskomponenter, som har en markant konsekvens på cellens langsiktige helse (Douglas og Dillin, 2010). Disse proteostasenettverkene er i stand til å bufre den konstante fluksen av proteinfeilfolding, som er forårsaket av de iboende feilutsatte egenskapene til proteinsyntesen og nedbrytningsmekanismene. Imidlertid gjennomgår slike nettverk også forverring over tid, og gjør dermed cellene mer sårbare for proteinindusert giftig stress (Morimoto, 2004). Celler er i stand til å
motvirke aggregering av sykdomsproteiner i deres tidlige livsfaser ved å redusere sykdomsproteinfluks via økt folding og nedbrytningskontroll, redusert proteinsyntese og gunstig proteinbehandling (Douglas og Dillin, 2010). Ikke desto mindre er dette svært komplekse mekanismer (Hetz og Glimcher, 2011) og deres eksakte natur forblir stort sett ukjent (Jaroszet al., 2010). Det er gjort forsøk på å øke proteasomekspresjonen og aktiviteten, noe som fører til en 15-20 prosent økning i levetid i cellulære modeller. Til tross for noen overbevisende bevis på at det er dannelse av proteinaggregater i noen aldersrelaterte sykdommer, er det imidlertid uklart om proteinaggregering induserer aldring eller omvendt (Moronetti MazZeo et al., 2012).
Hovedfunksjonen til det proteolytiske nedbrytningssystemet av skadede proteiner for å forhindre akkumulering av de mest skadede proteinene. Hvis det skadede proteinet ikke gjenkjennes og brytes ned via proteasomal aktivitet, kan ytterligere oksidasjon finne sted, samt kovalent tverrbinding til andre proteinbiprodukter av lipidperoksidasjon, slik som 4-hydroksy-2-trans-nominal (HNE)(Friguet og Szweda. 1997) og malondialdehyd (MDA)(Voitkun og Zhitkovich, 1999), to rikelige bifunksjonelle aldehydoksidasjonsprodukter. Når den ikke degraderes tilstrekkelig raskt og/eller når cellen utsettes for ekstremt oksidativt stress, er det økt sannsynlighet for at cellene når et annet stadium. På dette stadiet er proteinene ikke lenger nedbrytbare av proteasomet. Dette resulterer i dannelsen av proteinaggregater, hydrofobe og uløselige i naturen, referert til som "aggresomer" (Amidi et al., 2007). Dannelsen av aggresomer kan være termodynamisk drevet av deres eksponerte hydrofobe rester, og biproduktene av lipidperoksidasjon (som MDA eller HNE) kan forårsake kovalent tverrbinding (Jung et al., 2009) Proteasomaktiviteten avtar i aldrende celler og det har blitt vist at proteasomal hemming i unge celler fører til økt dannelse av (polyubiquitinerte) proteinaggregater (Powell et al., 2005). Interessant nok har det vært noen indikasjoner på at friske hundreåringer viser nivåer av både proteasomale aktiviteter og av oksidativt modifiserte proteiner som er identiske med de som finnes i yngre kontrollgrupper (Chondrogianni et al., 2000). Disse observasjonene har ført til ideen om kunstig å aktivere det proteasomale systemet som en anti-aldringsstrategi (Chondrogianni og Gonos, 2008). Til tross for at de viser markant økt proteolyse, med en høyere omsetning av skadede/modifiserte proteiner og forbedret utvinning etter eksternt påført oksidativt stress, er slike strategier fortsatt langt fra gjennomførbare. Bare noen få av de post-translasjonelle modifikasjonene av ribosomale underenheter som påvirker proteasomaktiviteter under aldring har blitt undersøkt, og mange områder med proteasomregulering er ikke helt belyst, inkludert spesifikke regulatorer og transkripsjonsreguleringen av proteasomaktiveringsveiene.
På samme måte som oksidativ skade, har nitrosativ skade - forårsaket av reaktive nitrogenarter (RNS), som nitrogenoksid - blitt foreslått å bidra til aldersrelaterte sykdommer, nemlig hepatisk steatose og apoptose (Abdelmegeed et al., 2016), samt funksjonelle og strukturelle endringer i det kardiovaskulære systemet (Novella et al.,2013; Surikow et al., 2015). I tillegg har det også vært assosiert med svekkelser i søvnhomeostase (Rytkönen et al., 2010), psykologiske lidelser (Maurya et al, 2016) og demens (Mangialasche et al., 2009). Imidlertid er mekanismene som RNS kan samhandle med cellulære komponenter, slik som mitokondriet, fortsatt uklare, spesielt in vivo (Zelickson et al.2013). Følgelig er det behov for å bedre forstå hvordan disse artene dannes og prosessene gjennom hvilke de påvirker mitokondriell og cellulær funksjon.
Avanserte glykeringssluttprodukter (AGEs) er en kompleks og svært heterogen gruppe forbindelser som er i stand til å indusere cellulær oksidativ skade. De dannes når reduserende sukker reagerer på en ikke-enzymatisk måte med proteiner, lipider eller DNA (fig. 3), kalt Maillard-reaksjonen (Luevano-Contreras og Chapman-Novakofski, 2010). Denne reaksjonen spiller en kritisk rolle i næringsmiddelindustrien, siden produktene tilfører ønsket smak og farge til maten (Rufian-Henares og Pastoriza, 2016). In vivo har AGE-er fått økende oppmerksomhet på grunn av det faktum at disse har vært assosiert med spesifikke kroniske sykdommer, nemlig diabetes (Forbes et al.2004), kardiovaskulære patologier (Bucala et al., 1994) og, mer nylig, kognitive sykdommer svekkelse (West et al.,2014; Yaffe et al.,2011). Deres biologiske skadelige effekter kan tilskrives deres prooksidative, inflammatoriske og kjemiske virkninger (Ahmed, 2005), som utøves av to forskjellige mekanismer. Den ene er uavhengig av reseptoren, mens den andre involverer reseptoren for AGEs(RAGE)(Luevano-Contreras og Chapman-Novakofski,2010)(Fig.4). Samspillet mellom RAGE og AGEs fører til slutt til en positiv tilbakemeldingssyklus (Ishibashi et al., 2014; Lohwasser et al. 2006; Nakamura et al. 2009; Tanaka et al., 2000), som øker RAGE-uttrykk. I tillegg aktiverer AGEs-RAGE-interaksjonen NADPH-oksidase, som er oppregulert, og øker dermed intracellulært oksidativt stress (Luevano-Contreras og Chapman-Novakofski, 2010). Til tross for noen interessante arbeider som beskriver akkumulering av AGE i aldersrelaterte sykdommer (Srikanth et al., 2011; West et al., 2014), og hos eldre (Peppa et al., 2008; Uribarriet al., 2007; Vlassara et al. al, 2009), er det fortsatt ingen etablert direkte kobling mellom disse og senescens.
En annen rådende skadeteori som årsak til aldring er genom-ustabilitet, grundig gjennomgått andre steder (Lopez-Otin et al.,2013). Både stabilitet og integritet til DNA utfordres på kontinuerlig basis av en rekke endogene og eksogene faktorer, inkludert DNA-replikasjonsfeil og fysiske,cistanche benefícioskjemiske og biologiske midler (Lopez-Otin et al., 2013). Organismer har utviklet et komplekst system av DNA-reparasjonsmekanismer som i de fleste tilfeller effektivt håndterer disse skadene påført DNA. Imidlertid, hvis de er defekte, kan disse mekanismene resultere i genom-ustabilitet og gi for tidlig aldringssyndrom. DNA-helikaser spiller en essensiell rolle i opprettholdelsen av genomisk stabilitet, og faktisk har en rekke mutasjoner i humane helikasegener blitt knyttet til kromosomale ustabilitetssykdommer preget av aldersrelaterte plager (Suhasini og Brosh, 2013), inkludert Xeroderma Pigmentosum( XP), Cockayne Syndrome (CS) og Werner Syndrome (WS) (Brosh, 2013; Fang Evandro et al, 2014). Kjernefysiske hendelser, inkludert transkripsjonskoblet reparasjon (TCR), nukleotideksisjonsreparasjon (NER), og, kanskje mer kjent for det bredere publikummet, telomervedlikehold, antas å være individuelt påvirket av CS-A/CS-B, XP-B /XP-D og WRN-helikaser, henholdsvis (Uchiumi et al.,2015).
De fleste tilhengere av den genomiske ustabilitetsteorien om aldring refererer til telomerforkorting (Kruk et al., 1995) (fig. 4). Telomerer er de gjentatte DNA-sekvensene i endene av lineære kromosomer, som ikke er i stand til å bli fullstendig replikert av DNA-polymeraser (Johnson et al., 1999). Følgelig forkortes telomerer med hver celledeling, med mindre de opprettholdes av telomerase, et ribonukleoproteinenzym (fig. 5). Ikke desto mindre mangler de fleste pattedyr dette enzymet, og telomerutmattelse er faktisk roten til den såkalte Hayflick-grensen, den maksimale spredningskapasiteten til noen typer in vitro-dyrkede celler (Hayflick og Moorhead, 1961). Dette skjer på grunn av tilstedeværelsen av shelterin, et multiproteinkompleks som binder telomerer, og fungerer som en barriere mot DNA-reparasjonsproteiner. Videre har introduksjonen av telomerase i normale humane celler gitt udødelige cellelinjer (Bodnar et al., 1998; Stampfer og Garbe, 2015).
Selv om tilstedeværelsen av shelterin ved første øyekast kan virke skadelig for cellen, forhindrer slike mekanismer kromosomfusjoner (Meena et al., 2015). Til tross for alt dette tilsynelatende overveldende beviset for telomerforkorting som en viktig drivkraft for aldring, har mange verk kastet en skygge av tvil over denne påstanden. Studier av både tverrsnitts- og langsgående prøver har avslørt at hvis donorhelsestatus og biopsiforhold kontrolleres, kan ingen signifikant korrelasjon mellom donorens alder og den replikative levetiden til kulturcellene bestemmes (Holliday, 2014). I tillegg har den for tidlige aldringsprosessen til progeroidfibroblaster (forbedrede aldringsceller) vist seg å bare dele en del av in vitro-aldringsprosessen til normale fibroblaster (Toda et al, 1998), selv om nylig eksperimentelt arbeid viste at telomerase gir beskyttelse mot akselerert aldring i Werner syndrom avstamningsspesifikke stamceller (Cheung et al.2014). Til slutt, i motsetning til hva som var forventet, akkumuleres CD28-T-celler, som viser forkortede telomerer og markert redusert proliferasjonskapasitet i kulturen (Effros, 1998). Derfor kan telomerforkorting være involvert i aldring, men er absolutt ikke den eneste årsaken til senescens, og dens virkningsmekanisme, selv om den tilsynelatende enkel i prinsippet, gjenstår å bli fullstendig forstått.
Mutasjoner og delesjoner i mitokondrielt DNA (mtDNA) kan også bidra til aldring.Cistanche Extract Anti RadiationDenne typen DNA er ekstremt gentett og koder for en rekke faktorer som er kritiske for oksidativ fosforylering. Derfor forårsaker mutasjoner i mtDNA - som antas å være ti ganger høyere enn for kjernefysisk DNA (Jeppesen et al.201l) - et bredt spekter av humane mitokondriesykdommer og har vært involvert i aldersrelaterte sykdommer og aldring (Park og Larsson , 2011), som er ytterligere forsterket av det oksidative mikromiljøet i mitokondriene og av mangelen på beskyttende histoner, involvert i reparasjonsmekanismene til kjernefysisk DNA (Pinto og Moraes, 2015). Årsaksbevis på rollen til mtDNA-skade i aldring kommer fra studier på mus som mangler mitokondriell DNA-polymerase Y. Disse mutantene viser aspekter av for tidlig aldring og redusert levetid (Vermulst et al., 2008). Hos mennesker skjer slettinger gjennom klonal utvidelse av enkeltmutasjonshendelser i gamle hjerner er beskrevet (Williams et al.2013), interessant nok, i områder av hjernen som er svært utsatt for oksidativ skade (Pickrell et al., 2011). Imidlertid er implikasjonen av mtDNA-mutasjoner i aldring kontroversiell, på grunn av mangfoldet av mitokondrielle genomer (Lopez-Otin et al, 2013). Dette betyr at mutante og villtype genomer kan sameksistere i samme celle, et fenomen kalt "heteroplasmi", og nylig har graden av heteroplasmi blitt foreslått som en enkel og ikke-invasiv prediktor for aldersrelaterte nevrologiske og bevegelseshemninger (Tranah et al., 2015). Til tross for denne mulige sameksistensen av mtDNA-er og et globalt lavt nivå av mtDNA-mutasjoner, har enkeltcelleanalyser avslørt at en mengde individuelle aldrende celler blir betydelig (Khrapko et al., 1999) og til slutt kan nå en tilstand av homoplasmi, der ett mutant genom dominerer (Lopez-Otin et al., 2013). Selv om mekanismene som mitokondriell dysfunksjon fører til sykdommer er beskrevet (Ylikallio og Suomalainen. 2012). Hvordan mtDNA-mutasjoner kan indusere aldring er ikke fullstendig avklart (Pinto og Moraes, 2015). En nøkkelbegrensning ved denne teorien er at hvordan en fokal svekkelse av mitokondriell funksjon kan spre seg gjennom vevet forblir uforklarlig. Dermed er det klart at ytterligere studier er nødvendig for å bedre belyse hvordan mtDNA-mutasjoner til slutt fører til aldring.
(3) Kombinerte teorier
En av de første forsøkene på å utvikle en enhetlig teori for aldring ble utført av Strehler (1976) 1976. Han formulerte fire postulater:(1)aldring er universell, og,cistanche penisvekstsom sådan må et fenomen assosiert med aldring forekomme hos alle individer av en art, om enn i forskjellige grader;(2)aldring må være iboende: årsakene må være endogene og de er ikke avhengige av ytre faktorer;(3)aldring er progressivt og må skje trinnvis gjennom hele levetiden og;(4)aldring må være skadelig, dvs. et fenomen assosiert med aldring vil kun betraktes som en del av aldringsprosessen hvis det ikke har noen fordeler for individet.
Kort tid etter, som stammer fra disse postulatene, ble det utviklet en membranhypotese om aldring (Zs.-Nagy,1978), basert på det faktum at cellemembraner blir mer stive under aldring og at en reduksjon av intracellulært kaliuminnhold kan føre til en slags "foryngelse". Aldring var med andre ord relatert til endringer i cellenes evne til å overføre kjemikalier, varme og elektriske prosesser.
På begynnelsen av 1980-tallet la Cutler frem den dys-differensierende hypotesen om pattedyrs aldring og lang levetid (Cutler, 1982), basert på forestillingen om at den underliggende årsaken til de fleste av de enorme kompleksitetene i aldringsprosessen var at celler drev bort fra deres riktig tilstand av differensiering, ettersom dagers differensierte celler er ansvarlige for initieringen av en kaskade av endringer i hele organismen og at summen av disse er aldring (Taylor og Johnson, 2008). Selv om noen studier ble utført med den dys-differensierende hypotesen om aldring som deres underliggende premiss (Kator et al, 1985; Ono et al., 1985), har denne ideen i stor grad blitt forlatt til fordel for noen av de tidligere beskrevne synspunktene i prosess med alderdom.
Nylig har en ny integrativ teori blitt foreslått,cistanche herbabasert på forestillingen om at aldring i bunn og grunn ikke er en kjemisk prosess, men snarere en biofysisk, elektrisk mekanisme. Den falmende elektrisitetsteorien om aldring (De Loof et al., 2013) postulerer at når celler gradvis mister evnen til å produsere sin egen elektrisitet, kommer de biokjemiske prosessene som har blitt foreslått som drivkreftene for aldring inn i bildet, og fører til slutt til døden ved alderdom. Selv om den absolutt er plausibel, mangler denne teorien data som støtter hypotesen. Det reiser likevel et interessant aspekt i aldringsforskning: forskere bør ikke begrense seg til de biokjemiske og genetiske årsakene til aldring. Alle biofysiske aktiviteter til den levende cellen bør tas i betraktning, nemlig den bioelektriske, som en mulig årsak til alderdom.
Mens flere teorier om aldring har blitt foreslått, er det ingen konsensus om saken til dags dato. Faktisk ser det ut til at mange av de foreslåtte mekanismene, på en eller annen måte, samhandler med hverandre (Jin, 2010). Derfor er en integrerende analyse av det kvantitative tilgjengelige beviset på de forskjellige nivåene av biologisk hierarki nødvendig for å fundamentalt forstå hvordan aldringsprosessen finner sted. Det er gjort flere forsøk på å finne synergier og kombinere ulike synspunkter og teorier om aldring (Barja, 2013; Bengtson et al., 1999; Gems, 2000; Miquel, 1991; Weinert og Timiras, 2003), selv om ingen har etablert seg som en rådende detaljert og omfattende oversikt over hva som er, og viktigst av alt, hvordan aldring oppstår. Ikke desto mindre ser kombinerte teorier på aldring som en svært nettverksbasert prosess på systemnivå, regulert gjennom tilbakemeldingssløyfer mellom nivåer av biologisk organisering (Kriete et al., 2006) (fig. 6).
Denne artikkelen er hentet fra manuskriptet til Aging Res Rev. Author; tilgjengelig i PMC 2018 07. juni.
