Unormal krysstale mellom endotelceller og podocytter medierer tyrosinkinasehemmer (TKI)-indusert nefrotoksisitet

Xiaoying Gu, Su Zhang,og Ti Zhang

Abstrakt:Vaskulær endotelial vekstfaktor A (VEGFA) og dens reseptor VEGFR2 er hovedmålene for antiangiogene terapier, og proteinuri er en av de vanlige bivirkningene assosiert med hemming av VEGFA/VEGFR2-veien. Det proteinuriskenyreskade indusert av VEGFR2 tyrosinkinasehemmere (TKIs) er preget av podocyttfotprosessutsletting. TKI-terapi fremmer dannelsen av unormal endotel-podocytt-krysstale, som spiller en nøkkelrolle i TKI-indusert podocyttskade og proteinurisk nefropati. Denne oversiktsartikkelen oppsummerer den underliggende mekanismen som unormal endotel-podocytt-krysstale medierer podocyttskade og diskuterer mulige molekyler og signalveier involvert i unormal endotel-podocytt-krysstale. Dessuten fremhever vi molekylene som er involvert i podocyttskade og bestemmer de essensielle rollene til Rac1 og Cdc42; dette gir bevis for å utforske den unormale endotel-podocyttkrysstalen i TKI-indusert nefrotoksisitet.

Nøkkelord: angiogenese; tyrosinkinaseinhibitorer; nefrotoksisitet; endotelceller; podocytter; krysstale; Rac1; Cdc42

Kontakt: ali.ma@wecistanche.com

Klikk til Cistanche på urdu for nyresykdom

1. Introduksjon

Vaskulær endotelial vekstfaktor A (VEGFA) og dens reseptor VEGFR2 er hoveddriverne for tumorangiogenese og hovedmålene for antiangiogene terapier [1]. VEGFA-VEGFR2-hemmere kan klassifiseres i to kategorier basert på deres mål: legemidler som direkte hemmer VEGFA, som bevacizumab og VEGFA-felle versus tyrosinkinase-hemmere (TKI) som hemmer VEGFR2, som sorafenib, lenvatinib, lapatinib [2] , etc. Hemming av VEGFA/VEGFR2-veien har vist bemerkelsesverdig effektivitet i å forbedre prognosen til pasienter med kreft. Samtidig fører disse medikamentene også til noen uovervinnelige bivirkninger som proteinuri, hypertensjon, hånd-fot-syndrom, etc. Blant disse bivirkningene tiltrekker proteinuri oppmerksomhet for sin høye forekomst, store innvirkning på kreftbehandling og mangel på effektive inngrep. I to-fase II kliniske studier publisert nylig, var forekomsten av proteinuri hos pasienter som tok regorafenib og lenvatinib henholdsvis 58 prosent [3] og 83 prosent [4]. Hos pasienter som tok lenvatinib, var proteinuri den hyppigste bivirkningen som bidro til dosereduksjon; det resulterte i at 52 prosent av deltakerne opplevde dosereduksjon [4]. Når det monoklonale VEGFR2-antistoffet ramucirumab ble kombinert med andre typer TKI, slik som EGFR-hemmeren erlotinib, var forekomsten av proteinuri betydelig økt (ramucirumab vs. ramucirumab pluss erlotinib: 20 prosent vs. 34 prosent), og proteinuri var den vanligste. bivirkning som førte til dosereduksjon av ramucirumab [5]. Administrering av andre VEGFA-VEGFR2-hemmere forårsaket også proteinuri (tabell 1) [6–11]. En reduksjon i dosen av disse midlene påvirker uunngåelig deres antitumoreffekt. Til tross for at angiotensin II-reseptorblokkade (ARB) effektivt reduserte proteinuri hos ulikenyresykdommer som diabetisk nefropati, fedme-indusert nyresykdom og HIV-assosiert nefropati [12–15], og at angiotensin-konverterende enzymhemmer (ACEI) eller ARB anbefales for å lindre proteinuri forårsaket av diabetisk nefropati i henhold til retningslinjer for behandling av diabetisk nefropati, i klinisk praksis, lindret ikke ARB effektivt proteinurien forårsaket av bevacizumab; pasienten hadde vedvarende forhøyet proteinuri mens han tok telmisartan [16]. Administrering av ACEI kompromitterte til og med antikrefteffektiviteten til antiangiogene legemidler [17,18]. Disse fakta gjør proteinuri til et presserende problem, og nøkkelen til å løse dette problemet er å grundig forstå mekanismen for proteinuri indusert av VEGFA-VEGFR2-hemmere.

Under fysiologiske forhold, bortsett fra formidling av angiogenese, spiller VEGFA/VEGFR2-banen også en viktig rolle i utviklingen og funksjonsvedlikeholdet avnyrer[24]; hemming av forskjellige molekyler på denne veien fører til forskjelligenyrepatologiske fenotyper. VEGFA-hemmere resulterte hovedsakelig i renal trombotisk mikroangiopati (TMA) med glomerulær endotelhevelse og fokal glomerulær kapillær trombose som de viktigste patologiske egenskapene [25], mens nyrebiopsier fra pasienter som aksepterte TKI-behandling viste minimal endringsnefropati/fokal segmental glomerulær/fokal segmental glomerulær/ FSG)-lignende lesjoner, preget av podocyttfotprosessutsletting [26–28]. Men med tanke på det lille antallet pasienter som er registrert i disse studiene, trenger denne konklusjonen ytterligere verifikasjon. I tillegg til TKI-er er det forskjellige etiologier som fører til proteinuriske nefropatier preget av MCN/fokal segmentell glomerulosklerose (FSGS), slik som diabetisk nefropati. Til tross for de lignende patologiske typene, er TKI-indusert nefropati ganske forskjellig fra de andre. For eksempel var ekspresjonsnivåene av VEGFA og VEGFR2 signifikant økt i tidlig diabetisk nefropati, hemmingen av VEGFA/VEGFR2-banen svekket proteinuri [29], mens hos pasienter som tok TKI, var ekspresjonsnivåene av VEGFA og VEGFR2 lavere enn normalt [ 17,28], som er det motsatte av diabetisk nefropati. Dette indikerte at selv med lignende patologiske endringer, kan mekanismen være helt annerledes.

Proteinuri er nært knyttet til ødeleggelsen av integriteten til den glomerulære filtrasjonsbarrieren, som er sammensatt av podocytter, en glomerulær basalmembran og endotelceller [30]. Høyt differensierte, spesialiserte podocytter er avgjørende for å opprettholde integriteten til den glomerulære filtrasjonsbarrieren [30]. Podocytter har en kompleks struktur som består av tre subcellulære rom: en cellekropp, mikrotubulusdrevne primærprosesser og aktindrevne fotprosesser [31]. Aktincytoskjelettremodellering resulterer i utsletting av podocyttfotprosessen, som er den viktigste strukturelle endringen som fører til proteinuri [30,32]. Hos normotensive og hypertensive rotter resulterte VEGFR-2 kinasehemmingsbehandling i podocyttfotprosessutsletting [33], og den spesifikke mekanismen forblir uklar. Denne gjennomgangen fokuserer hovedsakelig på TKI-indusert proteinurisk nefropati og oppsummerer dens mulige underliggende mekanismer.

2. VEGFA/VEGFR2-vei og proteinuri

Podocyttskade antas å være den initierende årsaken til proteinurisknyresykdommer [34]. Sammenligningen av nyreskade assosiert med TKI-er og VEGFA-hemmere viste imidlertid at førstnevnte var preget av høy ekspresjon av det c-maf-induserbare proteinet (c-mip) i podocytter, mens sistnevnte var preget av signifikant økte ekspresjonsnivåer av RelA (også kalt p65 NF-κB) i podocytter og endotelceller [28]. Under normale forhold ble RelA bare uttrykt i podocytter og forhindret transkripsjonell aktivering av c-mip ved å binde seg til promotoren [28]. Dette indikerte at glomerulopati assosiert med TKI hovedsakelig påvirket podocytter, mens anti-VEGFA-terapi hovedsakelig påvirket endotelceller og podocyttskade kan være en sekundær hendelse [28]. Tilsvarende, i en podocyttspesifikk VEGFA-delesjonseksperimentell murin modell, oppsto endotelskade og proteinuri før podocyttskade etter eliminering av VEGFA-produksjon fra podocytter [25].

Tilfeldigvis, i prosessen med å transformere vekstfaktor- (TGF-) induserende FSGS, skjedde endotelskade og proteinuri forårsaket av overekspresjon av podocyttspesifikk TGF- før podocyttskade [35]. Denne studien demonstrerte rollen til unormal krysstale mellom endotelceller og podocytter inyreskade. Podocyttspesifikk TGF-signalering fremmet frigjøring av endotelin-1 (EDN1) fra podocytter, og aktiverer derved EDN1-reseptor type A (EDNRA) på overflaten av endotelceller, som medierte mitokondrielt oksidativt stress og dysfunksjonen til tilstøtende endotelceller . Deretter fremmet endoteldysfunksjon proteinuri, podocyttapoptose, glomerulosklerose og nyresvikt, som kan forhindres ved å hemme EDNRA eller rense mitokondrie-målrettet ROS [35]. En lignende sekvens av celleskade antyder eksistensen av unormal krysstale mellom podocytter og endotelceller etter anti-

VEGFA behandling.

For pasienter behandlet med TKI eller VEGFA-hemmere utviklet ingen MCN/FSG-lignende lesjoner og TMA på samme tid [28], men begge lesjonene ble observert hos forskjellige pasienter som fikk samme behandlingsregime [26,28]. Vår forrige studie oppnådde de samme resultatene: både TMA og FSG-lignende lesjoner ble observert i en lapatinib-indusert proteinuri-musemodell [17]. I normalennyrer, VEGFA produseres hovedsakelig av podocytter og binder seg til VEGFR2 på overflaten av endotelceller [36] for å opprettholde strukturen og funksjonen til endotelet. TKI-er og VEGFA-hemmere fungerer alle ved å blokkere VEGFA/VEGFR2-veien; det relatertenyreskade er ikke bare forbundet med endotelskade, men også med podocyttskade. Disse funnene indikerer videre at VEGFA-VEGFR2-hemmere bidrar tilnyreskade ved å mediere dannelsen av unormal krysstale mellom podocytter og endotelceller, i stedet for bare å avbryte VEGFA/VEGFR2-signalveien.

3. Mekanismen som ligger til grunn for unormal endotel-podocyttkrysstale

Selv om VEGFA-VEGFR2-hemmere reduserer nivåene av VEGFA og VEGFR2 inyrerav pasienter med kreft [17,28], utvikler ikke alle pasienter proteinuri. Til tross for at VEGFA og VEGFR2 er hoveddriverne for angiogenese, er det mange andre pro-angiogene faktorer [37,38], hvorav noen har blitt funnet å være assosiert mednyreskade. For eksempel, overekspresjon av TGF-forårsaket proteinuri [35], mens økt ekspresjon av angiopoietin-lignende faktor 4 (Angptl4) reduserte proteinuri ved å interagere med glomerulær endotel v 5 integrin [39].

Disse funnene gir en mulig forklaring på den underliggende mekanismen som VEGFA-VEGFR2-hemmere medierer mednyreskade og proteinuri gjennom intercellulær krysstale: administrering av VEGFA-VEGFR2-hemmere induserer glomerulær kapillær endotelskade ved å blokkere den normale krysstalen mediert av VEGFA/VEGFR2 mellom podocytter og endotelceller. I det tidlige stadiet av TKI-administrasjon er graden av endoteldysfunksjon mild og ikke nok til å produsere proteinuri. Hos pasienter uten proteinuri kan de skadede endotelcellene fremme den kompenserende produksjonen av nefroprotektive pro-angiogene faktorer. Tvert imot, hos nyrene til pasienter med proteinuri, kan unormal endotel-podocytt-krysstale føre til podocyttskade ved direkte å virke på podocytter eller indusere produksjon av kompenserende pro-angiogene faktorer, som er skadelige for podocytter. Ettersom nyreskade gradvis forverres, kan endotelceller påvirkes. Ved administrering av VEGFA-hemmere kan alvorlig endotelskade direkte føre til proteinuri og deretter forårsake podocyttskade gjennom samme prosess som TKI-administrasjon. Det er ingen studier på denne hypotesen så langt, noe som krever ytterligere utforskning.

4. Mulig endotel-podocyttkrysstale i TKI-indusert proteinuri

Aktuelle studier på andrenyresykdommer belyser flere molekyler og signalveier som medierer endotel-podocytt-krysstale og deltar i utviklingen av proteinuriske nefropatier. Disse molekylene og relaterte signalveier kan være involvert i forekomsten av TKI-indusert proteinurisk nefropati.

4.1. Neuropilin-1 (NRP1)

I reguleringen av VEGF-signalering spiller NRP1 en viktig rolle i endotelceller. NRP1 er en ko-reseptor av reseptor tyrosinkinaser som kan øke aktiviteten til VEGFR2 ved å binde seg til VEGFR2 på en VEGFA-avhengig måte og kan øke motiliteten til endotelceller [40]. Komplekset mellom NRP-1 og VEGFR2 kan dannes mellom reseptorer som finnes på forskjellige celler [40], noe som gjør det mulig for NRP-1 å mediere endotel-podocytt-krysstale. I glomeruli hos diabetisk nefropatimus ble uttrykket av NRP-1-proteinet redusert i podocytter, og reverseringene av podocyttskade og proteinuri var assosiert med gjenoppretting av NRP-1-uttrykk [41]. Endringen av NRP1-uttrykk inyrerunder TKI-terapi og om NRP1 er involvert i utviklingen av podocyttskade og proteinuri mediert av TKI-er er fortsatt uklart.

4.2. Angiopoietin1 (ANGPT1)/TIE2 Pathway

I nyrene produseres ANGPT1 hovedsakelig av podocytter og virker gjennom TIE2 uttrykt av endotelceller. I prosessen med utvikling av nyreblodkar kan denne signalveien fremme blodkarmodning [36]. Ved betennelse kan ANGPT1 stabilisere vaskulært endotelial-cadherin (VE-cadherin) ved adherens-kryssene ved å aktivere Rac1, som forbedrer vaskulært barriereforsvar mot inflammatoriske stimuli; i tillegg kan det redusere infiltrasjonen av immunceller. Alle disse bidrar til å opprettholde stabiliseringen av endotelet [42]. Mens i den utvikledenyrer, har mest forskning på ANGPT1/TIE2 fokusert på dens rolle inyresykdom. I det tidlige stadiet av diabetisk nyresykdom ble uttrykket av ANGPT1 i nyrene oppregulert og returnert til kontrollnivået eller lavere i det senere stadiet [36]; podocytt-spesifikk induserbar uttømming av ANGPT1 i tidlig diabetisk nyresykdom reduserte albuminuri [43], noe som indikerer en beskyttende rolle av ANGPT1 for nyrene, som kan tilskrives den anti-inflammatoriske effekten og opprettholdelsen av vaskulær integritet mediert av ANGPT1. I tumorterapi er TIE2 målet for noen TKI-er [19,44]. I hjernesvulster fremmet VEGFR2-hemming vaskulær normalisering gjennom oppregulering av ANGPT1, noe som forbedret resultatet av kombinert strålebehandling [45]. Kombinasjonen av eksogene ANGPT1, TKI og andre antitumormedisiner kan lindre proteinuri samtidig som antitumoreffekten forsterkes.

4.3. Autokrin epidermal vekstfaktor (EGF)/EGF-reseptor (EGFR)

Tidligere studier har vist rollen til EGF/EGFR i ulike nefropatier. Ved raskt progressiv halvmåneglomerulonefritt ble uttrykket av heparinbindende EGF (HB-EGF) funnet å være signifikant forhøyet [46]. In vitro presenterte podocytter fra Hbegf (- / −) glomeruli en migrerende fenotype. Administrering av EGFR-TKI eller podocytt-spesifikk EGF knockout forhindret økningen i podocyttmotilitet [46]. Hos Hbegf (pluss/pluss)-mus resulterte induksjonen av nefrotoksisk serum (NTS) i mild til alvorlig utsletting av podocyttfotprosessen, mens administrering av EGFR-TKI eller podocyttspesifikk EGF-knockout forbedret proteinuri, podocyttskade,nyreskade og nedsatt nyrefunksjon [46]. I podocytter av diabetisk nefropati medierer nedregulert Gprc5a podocyttfotprosessutsletting, FSGS og proteinuri ved å oppregulere EGFR og TGF-signalveier [47]; et oppregulert EGFR-signal kan også fremme aktiveringen av TGF-signalveien [48]. I tillegg kan EGFR transaktiveres. Agonister som angiotensin II, endotelin, IL-8, ROS, TGF- 1, kombinert med G-proteinkoblede reseptorer for å aktivere intracellulære kinaser som Src og PKC, spaltet deretter EGFR-ligander gjennom fosforylering av A-desintegrin og metalloproteinase (ADAM) familiemedlemmer [36,49]. Transaktiveringen av EGFR øker muligheten for at EGF/EGFR er involvert i nefropatien relatert til TKI-er, siden metabolittene til de skadede endotelcellene kan føre til podocyttskade på denne måten. Imidlertid, selv om EGFR-TKI lindret proteinuri ognyreskade ved halvmåneglomerulonefritt [46], i kliniske studier resulterte kombinasjonen av VEGFR2 monoklonalt antistoff ramucirumab og EGFR-hemmer erlotinib i økt forekomst av proteinuri sammenlignet med ramucirumab alene [5]. Derfor bør vi være forsiktige med å bruke EGFR-TKI for å lindre proteinurien indusert av VEGFR2-hemming, og ytterligere forskning er nødvendig for å avklare endringen i EGF/EGFR-signalveien under TKI-terapi.

4.4. Semaphorin3A (Sema3A)

Sema3A produseres hovedsakelig av modne podocytter og antas å være involvert i endotel-podocytt-krysstale ved diabetisk nefropati [29]. Tidligere studier rapporterte at dette molekylet ser ut til å mediere podocyttskade og proteinuri gjennom nedregulering av VEGFA/VEGFR2-signalering [29,36]. Etter injeksjonen av eksogent Sema3A, viste nyrene podocyttfotprosessutsletting og endotelskade, ledsaget av redusert ekspresjon av VEGFR2 og nedregulering av podocin, nefrin og CD2-relaterte proteiner (CD2-AP) ), som alle ble forhindret ved samtidig administrering av VEGF165 og Sema3A [50]. Dette viste at endringen i uttrykket av Sema3A kanskje ikke er årsaken til VEGFA-VEGFR2-hemmerrelatert proteinuri; det er mer sannsynlig en følsomhetsfaktor – det vil si at pasienter som har et høyere nivå av Sema3A ved begynnelsen av å ta VEGFA-VEGFR2-hemmere kan være utsatt for å utvikle proteinuri. Rollen til Sema3A i svulster er imidlertid kompleks. I musemodeller av nevroendokrine svulster i bukspyttkjertelen og livmorhalskreft overvinner uttrykket av Sema3A preinvasiv og prometastatisk motstand [51], mens knockdown av Sema3A økte følsomheten til Lewis lungekreftceller overfor EGFR-TKIs gefitinib og erlotinib [52]. Derfor er det en stor utfordring å lindre TKI-indusert proteinuri uten å påvirke antikrefteffekten til TKI-er gjennom å målrette Sema3A.

4.5. CXCL12/CXCR4

Chemokine CXCL12 (SDF-1) og dets reseptor CXCR4 uttrykkes av henholdsvis podocytter og endotelceller [36]. Dette systemet er avgjørende for glomerulær vaskulær utvikling. Nyrer med CXCL12- og CXCR4-mangel hadde identisk unormal blodåreutvikling som viste ballongdannelse av den utviklende glomerulære tuften og uorganisering av nyrevaskulaturen [53]. I prosessen med neo-angiogenese spiller CXCL12 en essensiell rolle i rekrutteringen av CXCR4 (pluss) pro-angiogene benmargsceller (BM), inkludert undergrupper av hematopoietiske celler og endotel-progenitorceller [54], og dette systemet kan fungere synergistisk. med VEGF-systemet, sistnevnte fremmer deretter arteriell differensiering [55]. Imidlertid er funksjonen til CXCL12/CXCR4 ved podocyttskade og nyresykdommer kontroversiell. Hemmingen av CXCL12 hos mus med diabetisk nefropati lindret glomerulosklerose forhindret proteinuri og podocyttap [56], men i en annen studie undertrykte dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) progresjonen av diabetisk nefropati ved å oppregulere CXCL12, som indikerer en beskyttende effekt av CXCL12 på podocytter og nyrer [57]. Ved VEGFR-uttrykkende glioblastom har det blitt bekreftet at VEGFR-hemmere oppregulerte CXCR4 gjennom TGF-/TGF-reseptor [58], og hemmingen av CXCR4 økte effekten av sunitinib (en multitarget TKI) i prekliniske modeller av human glioblastom [59] . Ved TKI-indusert proteinurisk nyresykdom kan uttrykket av CXCL12/CXCR4-systemet endres for å delta i unormal endotel-podocytt-krysstale eller for å beskytte podocytter og opprettholde integriteten til det vaskulære systemet. Flere undersøkelser er nødvendig for å bestemme den spesifikke rollen til CXCL12/CXCR4-systemet i TKI-indusert proteinuri.

4.6. WT1

WT1 er en podocyttspesifikk transkripsjonsfaktor som kan fremme normal krysstale mellom podocytter og endotelceller ved å modulere biotilgjengeligheten til VEGFA. I normalennyrer, fremmet WT1 ekspresjonen av 6-O-endosulfataser (Sulf) for å redusere 6-O-sulfateringen av heparansulfatkjeder i heparansulfatproteoglykaner (HSPGer) på overflaten av podocytter, og hemmet bindingen av HSPGer. og VEGFA, og økte frigjøringen av VEGFA av podocytter [60]. WT1 kan også direkte oppregulere uttrykket av VEGFA [61]. I podocyttene til FSGS, forhøyet ekspresjon av mikroRNA -193 et redusert WT1-ekspresjon og derved nedregulerte målgener av WT1 som er avgjørende for podocyttstrukturen, inkludert PODXL (podocalyxin), NPHS1 (nefrin), VEGFA (VEGFA), etc. ., som til slutt fører til nyresykdom og proteinuri [61]. Basert på disse resultatenenyrerav pasienter med lavere WT1-ekspresjon ved begynnelsen av administrering av VEGFA-VEGFR2-hemmere kan være mer sårbare for disse midlene.

4.7. Endotel trombomodulin-protein C

Nyere studier har funnet at koagulasjonssystemet deltar i utviklingen avnyresykdom gjennom sin ikke-hemostatiske funksjon. Endotel-podocytt-krysstale mediert av trombomodulin-protein C-systemet ble funnet ved diabetisk nefropati [62]. Trombomodulin uttrykt i glomerulære endotelceller aktiverte endotelprotein C ved å binde seg til trombin og deretter aktivert protein C (aPC) fremmet dimeriseringen av PAR3 og PAR2 i humane podocytter og den av PAR3 og PAR1 i murine podocytter gjennom aktivering av PAR3, som senere begrenset produksjonen av mitokondriell ROS ved å undertrykke redoksenzymet p66Shc [62]. Denne krysstalen mellom endotelceller og podocytter kan beskytte podocytter mot skade, noe som har blitt bekreftet av forbedringen av diabetisk nefropati hos mus gjennom eksogen administrering av aPC [63]. Betennelse eller celledysfunksjon kan redusere uttrykket av trombomodulin og ødelegge denne beskyttende krysstalen [62]. For tiden ble beskyttende effekter av aPC på endotelceller og podocytter, samt forbedring av vaskulær skade, funnet i tilfellet med høyt VEGF-ekspresjon [63–65]. Ytterligere verifikasjon er nødvendig for å utforske muligheten for at skaden på endotelceller medierer podocyttskade og proteinuri gjennom ødeleggelsen av trombomodulin-aPC-veien i det tidlige stadiet av TKI-terapi.

4.8. Integrin-linked Kinase (ILK)

ILK er en serin-treoninkinase som kan interagere med det cytoplasmatiske domenet til -integrin, og spiller en nøkkelrolle i å regulere integrin-mediert podocytt-matrise-adhesjon [66,67]. Under fysiologiske forhold opprettholder komplekset dannet av ILK, nefrin og -aktinin-4 den normale fotprosessstrukturen til podocyttene og integriteten til spaltemembranen. Den podocyttspesifikke ablasjonen av ILK destruerte dette komplekset, noe som førte til alvorlig proteinuri, glomerulosklerose og nyresvikt [68]. Ved podocyttskade og proteinuri forårsaket av ulike skadestimuli ble ILK-ekspresjonen økt i podocytter.

Blokaden av ILK-aktivitet opprettholdt den normale formen og funksjonen til podocytter [69]. ILK er målgenet for TGF-/Smad-signalering [66]. TGF- har blitt bekreftet å spille en sentral rolle i den fenotypiske overgangen av renale tubulære epitelceller og podocytter etter skade [66]. Som svar på hypoksi eller oksidativt stress, medierer nyretubulære epitelceller infiltrasjonen av betennelsesceller ved å produsere forskjellige kjemokiner og cytokiner. Blandingen av pro-inflammatoriske cytokiner produsert av disse inflammatoriske cellene kan forbedre TGF-signalering ved å indusere ekspresjonen av TGF-reseptorer, og TGF- kan produseres av skadede tubulære epitelceller eller inflammatoriske celler [66]. TKI-terapi kan indusere oksidativt stress [70–72] og har blitt bekreftet å indusere oppregulert TGF- [73,74], som kan mediere podocyttskade på en måte som ligner på den tubulære epitelcelleskaden indusert av TGF-. I tillegg kan ILK også være assosiert med TKI-er gjennom c-mip. Ved membranøs nefropati var oppreguleringen av c-mip nært knyttet til podocyttdysfunksjon, samt nedregulering av synaptopodin og oppregulering av ILK [75]. I tillegg har sorafenib vist seg å indusere høy ekspresjon av c-mip i podocytter [28]. Imidlertid endres ILK inyrerbehandlet med TKI er ennå ikke rapportert. I tumorceller kan det høye uttrykket av ILK fremme tumorangiogenese og tumorprogresjon ved å indusere VEGF-ekspresjon [76–78]. Høyt uttrykt ILK var en uavhengig dårlig prognostisk faktor for progresjonsfri overlevelse hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) [79], mens knockdown av ILK-genet gjorde lunge plateepitelkarsinom følsomt for TKI-behandling [80] . Ved prostatakreft var antikrefteffekten av TKI-behandling relatert til redusert uttrykk av ILK [81]. Sammen demonstrerer disse faktorene at ILK kan være et potensielt mål for samtidig å redusere proteinuri og forbedre antikrefteffektiviteten til TKI-er.

4.9. Oksidativt stress

I menneskekroppen, oksygenforbruket og mitokondriell berikelse avnyreer nest etter hjertet [82]. Studier har lagt vekt på involvering av mitokondrier i prosessen med kronisk nyreskade [83,84], som hovedsakelig skyldes reduksjonen i mitokondriell DNA-replikasjon, tap av mitokondriell membranpotensial og redusert ATP-produksjon [85]. I kronisknyresykdom, kan den progressive forverringen av nyrefunksjonen indusere en viss biologisk dysfunksjon, inkludert endringer i cellulær energimetabolisme, proteinunderernæring og syntesen av et stort antall oksidative stressmediatorer [86,87]. Noen studier har rapportert at selv i de tidlige stadiene av kronisk nyresykdom, er det en stor mengde reaktivt oksygen generert og oppregulering av oksidative stressmarkører, som lipidperoksid (MDA). Nivåene av alle disse oksidative stressmarkørene er negativt korrelert med den glomerulære filtrasjonshastigheten [88–91]. Som nevnt ovenfor, kan mitokondriell dysfunksjon indusert av EDN1/EDN1-reseptor i glomerulære endotelceller føre til podocyttap, proteinuri og glomerulær sklerose, som kan forhindres ved å hemme EDN1-reseptor eller mitokondriemediert oksidativt stress [35]. De samme resultatene ble verifisert i dyremodeller av diabetisk nefropati, noe som tyder på eksistensen av krysstale mellom glomerulær endotelskade og podocytter [92]. I utviklingen av proteinuri indusert av sunitinib, har EDN1/EDN1-reseptorveien og oksidativt stress blitt bekreftet å spille viktige roller [71]. Disse faktorene indikerer muligheten for at TKI-er kan indusere podocyttskade og proteinuri gjennom unormal endotel-podocytt-krysstale mediert av oksidativt stress.

Til sammen har disse molekylene og relaterte veier evnen til å delta i den unormale endotel-podocytt-krysstalen som medierer TKI-indusert proteinurisknyresykdom, men deres spesifikke rolle trenger ytterligere utforskning.

5. Cellemotilitetsrelaterte molekyler: Rac1 og Cdc42

I følge formodningen ovenfor er podocyttskade nøkkelen til TKI-indusert nefropati, og endotelskade er den første faktoren. Podocyttskade kan derfor tas som inngangspunkt for å finne de kompenserende pro-angiogene faktorene. I prosessen med angiogenese, vaskulær barriere-reparasjon og podocyttfotprosessutsletting, viser både endotelceller [93] og podocytter [94] økt motilitet. Denne likheten gir bevis for å finne de kompenserende pro-angiogene faktorene som deltar i unormal endotel-podocytt-krysstale i den proteinuriske nefropatien assosiert med TKI-er.

Endotelcellemigrasjon er et nøkkeltrinn i angiogenese mediert av pro-angiogene faktorer [93]; blokkering av dette trinnet hemmer angiogenese betydelig [95,96]. Aktincytoskjelettet spiller en avgjørende rolle i migrasjon av endotelceller gjennom kontinuerlig ombygging til filopodia, lamellipodia og stressfibre [93]. Dannelsen av filopodia er hovedsakelig regulert av aktiveringen av Rho GTPase-familiemedlem Cdc42, og dannelsen av lamellipodia er nært beslektet med aktinpolymerisering som involverer Rac1, et annet medlem av Rho-familiens GTPaser [93].

Ved podocyttskade og proteinuri spiller også cytoskjelettregulering en viktig rolle. Oppsummeringen av molekyler involvert i reguleringen av podocytt-aktin-cytoskjelettet og deres signalveier indikerer at Rac1 og Cdc42 kan være nøkkelkryssene som medierer angiogenese og podocyttskade indusert av de kompenserende pro-angiogene faktorene nevnt ovenfor.

5.1. Rollen til Rac1 og Cdc42 i podocyttskade

Rho GTPase-familiemedlemmene som er involvert i utsletting av podocyttfotprosesser og proteinuriske nefropatier inkluderer RhoA, Cdc42 og Rac1. Aktiveringen av RhoA medierer dannelsen av stressfibre i podocytter og opprettholdelse av integriteten til podocytt-aktin-cytoskjelett [97], og holder podocytter i en sunn stasjonær fenotype [94]; tvert imot, aktiveringen av Cdc42 og Rac1 fører til podocyttskade og proteinuri [98–100].

Den gjensidige antagonismen mellom RhoA, Rac1 og Cdc42 avhenger av at RhoA hemmer aktivitetene til Rac1 og Cdc42. Aktivitetene til Rho-familiens GTPaser er regulert av guanin-nukleotidutvekslingsfaktorer (GEF), GTPase-aktiverende proteiner (GAP) og GDP-dissosiasjonshemmere (GDI), blant hvilke GEF-ene aktiverer Rho GTPaser fra en inaktiv GDP-bundet tilstand til en aktiv GTP-bundet tilstand, mens GAP-er inaktiverer Rho GTPaser og GDI-er hemmer Rho GTPase-aktiviteter (figur 1) [94]. RhoA kan aktivere Arhgap24-protein (GAP) gjennom sin effektorkinase ROCK for å inaktivere Rac1 [101]. Genet som koder for Arhgap24-protein muterte i FSGS, og denne mutasjonen reduserte Arhgap24-proteinets evne til å konvertere Rac1 til en inaktiv tilstand. Den økte Rac1-aktiviteten i podocytter resulterte i endret podocyttcelleform og membrandynamikk og førte til slutt til podocyttskade og proteinuri [102]. I tillegg ble ARHGDIA-mutasjoner [103] og ARHGEF17-mutasjoner [104] (genene som koder for henholdsvis GDI og GEF) også funnet i FSGS, som begge var nært relevante for patogenesen til FSGS (Figur 1), noe som bekrefter at Rac1-aktiviteten økte. var avgjørende for podocyttskade og proteinuri.

Med unntak av det faktum at mutasjoner i gener som koder for regulatoriske proteiner økte aktiviteten til Rac1 og Cdc42, utløste andre faktorer også endrede aktiviteter til disse to molekylene når de medierte podocyttskade og proteinuri.

5.2. Podocyttskade og TRP-kanaler (Transient Receptor Potential).

Aktincytoskjelettremodellering er en kalsiumionavhengig prosess; Transient receptor potential (TRP)-kanaler kan generere kalsiumion-mikrodomener i mange celletyper og deltar derfor i denne prosessen [105]. Blant TRPC-ene er TRPC5 og TRPC6 de som vanligvis studeres ved podocyttskade, og Rho-familiens GTPaser er nært involvert i TRPC-mediert podocyttskade. Kalsiumtilstrømningen mediert av aktiveringen av TRPC5 og TRPC6 i podocytter kan antagonistisk regulere aktindynamikk og cellemotilitet ved å stimulere aktiveringen av henholdsvis Rac1 og RhoA [105]. Balansen mellom kalsiumsignaler gjennom TRPC5 og TRPC6 ser ut til å være viktig for normal podocyttstruktur og funksjon. Under fysiologiske forhold er aktiveringen av TRPC6 større enn TRPC5. Overdreven aktivering av både TRPC6 og TRPC5 fører til podocyttskade og proteinuri [106]. TRPC6-ekspresjon har vist seg å være økt hos pasienter med flere ervervede nefropatier [107]. TRPC5 kan føre til podocyttskade og proteinuri gjennom interaksjon med Rac1. Aktiveringen av Rac1 fremmet innsetting av reseptoraktivert TRPC5 i plasmamembranen til podocytter [105,108]. Under aktivering av angiotensin II type 1-reseptor (AT1R), stimulerte kalsiumtilstrømning mediert av TRPC5 Rac1-aktivering ytterligere, noe som resulterte i positiv tilbakemelding som førte til podocytt-aktin-cytoskjelettombygging og utsletting av fotprosessen. Både TRPC5-hemmeren AC1903 og Rac1-hemmeren lindret podocytt-apoptose og proteinuri indusert av konstitutivt aktivert AT1R i podocytter [109,110]. Imidlertid fant en fersk studie at TRPC5 ikke var involvert i forekomsten eller forverringen avnyresykdom [111]. Disse to studiene hadde helt motsatte resultater. En diskusjon foreslo at TRPC5-mutasjon ikke har blitt identifisert i humane nyresykdommer, noe som betyr at rollen til TRPC5 i podocyttskade og nyresykdom gjenstår å avklare [112].

5.3. Podocyttskade og Synaptopodin

Synaptopodin spiller en viktig rolle i opprettholdelsen av integriteten til podocytt-aktin-cytoskjelettet. I denne prosessen er synaptopodin nært assosiert med Rho-familiens GTPaser (figur 2). Den kan konkurrerende hemme Smurf1-mediert RhoA-ubiquitinering, og hindrer den i å brytes ned av proteasomer [97]. Synaptopodin kan også lindre podocyttskade og proteinuri forårsaket av Cdc42:IRSp53: Mena-signalkompleksene ved konkurrerende binding til insulinreseptorsubstrat 53 (IRSp53) og blokkere bindingen av Cdc42 og Mena til IRSp53 [98]. I tillegg kan synaptopodin hemme Rac1-aktivitet ved å hemme aktiveringen av Vav2 (GEF) [100]. Det kalsiumionavhengige kalsineurinet kan mediere defosforyleringen av synaptopodin, og dermed ødelegge den fosforyleringsavhengige interaksjonen mellom synaptopodin og 14-3-3, noe som gjør at synaptopodin lider av cathepsin L (CatL)-mediert nedbrytning [113]. Cyklosporin A (CsA) opprettholdt stabiliteten til podocytt-aktin-cytoskjelettet ved å blokkere effekten av kalsineurin på synaptopodin [113] og lindre proteinurien forårsaket av FSGS [114]. Forholdet mellom synaptopodin og Rho-familiens GTPaser antyder at pasienter kan få en lignende fordel som fra CsA - redusere proteinuri på grunn av hemming av Rac1 og Cdc42 aktivitet - men uten å lide av bivirkningene av CsA.

5.4. Mineralokortikoidreseptor (MR)-mediert podocyttskade

Mange legemidler reduserer proteinuri ved å hemme renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) [12,13,115]; mineralokortikoid reseptor (MR) antagonister Esaxerenone og Finerenone har også vist gode effekter for å redusere proteinuri i kliniske studier [116,117]. Aldosteron er imidlertid ikke den eneste stimulansen som øker uttrykket av MR hos pasienter med proteinuri; faktorer utenfor RAAS-systemet kan også mediere økt uttrykk og aktivering av MR. En tidligere studie kvantifiserte serumaldosteron- og mRNA-ekspresjonsnivået av MR i nyrebiopsier fra 95 pasienter med mild til tung proteinuri og fant at serumaldosteronnivået ikke var relatert til MR-mRNA-ekspresjon eller proteinuri; mRNA-uttrykket av MR økte signifikant hos pasienter med tung proteinuri sammenlignet med pasienter uten proteinuri eller mild proteinuri [118]. Ytterligere studier fant at Rac1 fremmet uttrykket av MR-mRNA og protein på en aldosteron-uavhengig måte og muliggjorde MR-kjernetranslokasjon og aktivering gjennom p21-aktivert kinase (PAK)-fosforylering, som igjen forårsaket podocyttskade og proteinuri (figur 2) [99]. Administrering av en Rac1-hemmer reduserte den forbedrede MR-signaltransduksjonen betydelig inyrerav Arhgdia-/-mus og lindret proteinuri [99].

5.5. Podocyttskade og proteinuri mediert av uPAR-v 3 Pathway

Økt podocyttmotilitet er den potensielle mekanismen som fører til utsletting av fotprosessen [102]. Urokinasereseptor (uPAR), et molekyl assosiert med cellemotilitet, ble derfor identifisert som målet for å forske på mekanismen for proteinuri. Resultatene viste at uPAR-ekspresjon var signifikant forhøyet i podocytter hos pasienter med FSGS og diabetisk nefropati preget av utsletting av fotprosesser og proteinuri [119]. Ved gnagerproteinuriske sykdommer med forhøyet uPAR-ekspresjon ble 3-integrin aktivert av uPAR gjennom vitronektin i den lipidrike regionen av podocyttplasmamembranen, og hemmingen av v 3-integrin reduserte ikke bare podocyttmotilitet og proteinuri, men reduserte også forhøyelsen. av Cdc42 og Rac1 aktiviteter (Figur 3) [119]. Dette indikerte at det økte uttrykket av uPAR i podocytter økte aktiviteten til Cdc42 og Rac1 ved å aktivere v3-integrin på overflaten av podocytter, noe som førte til økt podocyttmotilitet, utsletting av fotprosesser og proteinuri [119].

I tillegg har ILK blitt bevist å regulere aktincytoskjelettet gjennom et kompleks bestående av ILK, PINCH og Parvin [120,121], blant hvilke Parvin kan binde seg til -PIX (GEF); dette komplekset kan derfor regulere Rac1- og Cdc42-aktiviteten [120]. Rac1 og Cdc42 er nært korrelert med både angiogenese og podocyttskade, noe som indikerer at kompenserende pro-angiogene faktorer produsert avnyrerav pasienter som tar TKI-er kan teoretisk virke på forskjellige celler gjennom Rac1 og Cdc42 samtidig, og utløse forskjellige patologiske fenotyper og kliniske fenotyper. Dessuten er utsletting av podocyttfotprosessen reversibel [94]. Under progresjonen av FSGS er terskelen for podocyttapoptose for irreversibilitet for glomerulær skade 25-40 prosent av det opprinnelige podocytttallet. Hvis stimuli fjernes før denne terskelen, kan glomerulær skade og proteinuri reverseres fullstendig [35,122]. Derfor, i det tidlige stadiet av proteinuri forårsaket av TKI-er, kan det være mulig å reversere proteinuri og podocyttskade ved å hemme aktivitetene til Cdc42 og Rac1.

5.6. Molekyler involvert i angiogenese og podocyttskade gjennom Rac1 og Cdc42

Når man vurderer rollen til kompenserende pro-angiogene faktorer indusert av TKI-er i angiogenese, vaskulær barriere-reparasjon og podocyttskade gjennom Rac1 og Cdc42, ser Notch1 ut til å være en kandidat. Ved å opprettholde vaskulær barrierefunksjon ble det transmembrane domenet til Notch1 avslørt på grunn av Notch1 ligand Dll 4-avhengig proteolytisk aktivering, som ble utløst av hemodynamisk skjærspenning. Dette transmembrandomenet katalyserte dannelsen av et reseptorkompleks bestående av vaskulært endotelialt cadherin, transmembranprotein tyrosinfosfatase LAR og Rac1 GEF Trio i plasmamembranen, som drev adhesjonskrysset sammenstilling og gjenopprettet barrierefunksjonen ved å aktivere Rac1 [123]. I aksonveksten og veiledningen til Drosophila aktiverte Notch også Rac gjennom Trio [124]. Tvert imot, i museproteinurisk nefropatimodeller, forverret den podocyttspesifikke slettingen av Sirt6 podocyttskade og proteinuri [125]. I normale podocytter hemmet Sirt6 transkripsjonen av Notch1 og Notch4 ved å deacetylere H3K9, som beskyttet podocytter mot betennelse og apoptose, og opprettholdt stabiliteten til aktincytoskjelettet [125]. Flere studier må utføres for ytterligere å verifisere om nedreguleringen av Notch1-ekspresjon reduserer proteinuri gjennom den reduserte Rac1-aktiviteten. Videre er endringen i Notch1-signalering etter TKI-behandling fortsatt uklar. Å løse disse problemene vil bidra til å klargjøre mekanismen for proteinuri relatert til antiangiogene terapi.

6. Podocytt Actin Cytoskjelett Regulatory Proteins

Molekylene produsert av skadede endotelceller kan også føre til podocyttskade gjennom å påvirke proteiner som regulerer aktincytoskjelettet, slik som nefrin, -aktinin 4, synaptopodin, etc. [67].

Reguleringen av podocytt-aktin-cytoskjelettet av synaptopodin er beskrevet ovenfor. I normale podocytter reduserte administrasjonen av VEGFR2 TKI nivået av synaptopodin og økte ekspresjonen av TGF- [74]. En fersk studie fant at den glomerulære skaden indusert av sorafenib (en multitarget TKI) var korrelert med det reduserte uttrykket av synaptopodin, nefrin, podocin og podoplanin [126].

Sorafenib kan mediere proteinuri ved å blokkere nedstrøms signalveien til nefrin gjennom oppregulering av c-mip også. Nefrin er et transmembranprotein som utelukkende uttrykkes av podocyttene inyrer; det spiller en viktig rolle i å opprettholde integriteten til den glomerulære filtrasjonsbarrieren [67]. Under normale omstendigheter fremmet bindingen av aktivert Src-familieproteintyrosinkinase Fyn i cellemembranen til det cytoplasmatiske domenet til nefrin dets fosforylering. Fosforyleringen av nefrin utløste på den ene siden nedstrøms fosforyleringshendelser som involverte Nck, PAK-2 og N-WASP som fremmet aktinpolymerisasjon og cytoskjelettomorganisering; på den annen side aktiverte de Akt-signalveien [127]. Sorafenib induserte overekspresjonen av klipp [28], som har vist seg å redusere nefrin-fosforylering ved å binde seg direkte til Fyn og hindre Fyn i å samhandle med nefrin og N-WASP [127]. Akt2 har blitt bekreftet å ha en iboende beskyttende funksjon i podocytter, og dens knockout forverret glomerulosklerose og proteinuri ved å øke Rac1-aktiviteten [128]. Hvorvidt nefrin og AKT signalveier er involvert i

endotel-podocytt-krysstale i proteinuriske nefropatier er fortsatt uklart. Aktivering av Akt-signalveien kan være mulig for å beskytte podocytter og lindre proteinuri, men påvirkningen av dens aktivering på effekten av TKI-er på grunn av dens nære forhold til VEGFA/VEGFR2-signalveien kan ikke ignoreres. Dette krever at forskere er svært forsiktige når de bruker denne metoden for å behandle proteinuri.

-aktinin 4 kan fosforyleres under stimulering av EGF, noe som reduserer bindingen av -aktinin 4 med aktin [129]. TGF- kan også fremme fosforyleringen av -aktinin 4, noe som fører til podocyttskade og proteinuri [130]. Hepatocytt-vekstfaktor (HGF) svekket podocyttskade indusert av puromycin-aminonukleosid gjennom å indusere restaurering av -actinin 4 og WT1-ekspresjon [131]. Ved NSCLC som i utgangspunktet er følsom for VEGFR TKI, korrelerte utviklingen av resistens mot behandling med økt ekspresjon av HGF og aktiveringen av dets reseptor, c-MET. Dobbel hemming av VEGFR/c-MET-signalering forsinket motstanden til NSCLC mot VEGFR TKI [132]. Det ser ut til at tumorpasienter som utvikler proteinuri etter TKI-behandling ikke kan dra nytte av HGF, men dette kan delvis forklare den prediktive rollen til TKI-indusert proteinuri på antikrefteffektivitet [133,134] – det vil si at pasienter med proteinuri kan ha lave nivåer av HGF.

Andre podocytt-aktin-cytoskjelett-regulatoriske proteiner kan også være involvert i TKI-indusert podocyttskade og proteinuri, men dette krever ytterligere utforskning.

7. Behandling

Mange studier har blitt utført på behandling av proteinuriske nefropatier, og en rekke midler har vist seg å være gode til å redusere proteinuri [12,13,115–117,135–138], men de fleste av dem retter seg mot RAAS-systemet og ingen medikamenter er rapportert. å være effektiv for å forbedre det kliniske resultatet av proteinurisk nefropati indusert av VEGFA-VEGFR2-hemmere.

Tatt i betraktning reversibiliteten og rollen til podocyttskade i proteinuriske nefropatier, kan direkte beskyttelse av podocytter under TKI-behandling forhindre forekomsten av proteinuri. TRPC5 småmolekylære hemmer AC1903 har blitt bekreftet å være effektiv for å lindre podocyttskade og proteinuri i ATIR-indusert FSGS og hypertensjon-indusert FSGS gjennom å forstyrre Rac1-TRPC5-banen i podocytter [109]. Et annet lite molekyl, Bis-T-23, viste den samme effekten når det gjelder å redusere podocyttskade og proteinuri i forskjellige gnagermodeller av proteinuriske nefropatier [139]. Bis-T-23 beskyttet podocytter ved å fremme polymeriseringen av dynamin, en stor, multidomene GTPase som spiller en viktig rolle i reguleringen av aktincytoskjelettet [139]. Tidligere studier fant at aktinfilamenter, lipider, mikrotubuli og SH3-domeneholdige proteiner kan fremme dynaminoligomerisering til en høyere ordens struktur [31] som kan fremme aktinpolymerisasjon [139,140]. Podocytt-spesifikk dynamin knockout presenterte massiv proteinuri og podocyttfotprosessutsletting [141]. Disse stoffene lindret proteinuri i forskjellige proteinuriskenyresykdommer ved direkte å beskytte podocytter og kan være like effektive til å lindre proteinurien indusert av TKI-er.

Nyere studier på Fructus arctic, et tradisjonelt urtemiddel som brukes til å behandle diabetes og dets komplikasjoner, har funnet at hovedkomponenten, arctigenin (ATG), reduserer p65 NF-κB (også kjent som RelA)-mediert betennelse og Drebrin{{3} } (DBN1)-mediert podocyttskade ved å øke aktiviteten til proteinfosfatase 2 (PP2A) i podocytter, og dermed beskyttenyrefunksjon [142]. Tidligere studier har funnet at Rac1 kan mediere nyrebetennelse, podocyttskade og proteinuri ved å fremme aktiveringen av NF-KB [94]. Faktisk har vi funnet det høye uttrykket av p65 NF-KB i musemodeller av proteinurisk nyresykdom forårsaket av TKI-er (upubliserte data). Dette tyder på at anti-

inflammatorisk terapi kan være nyttig for å lindre proteinurien indusert av VEGFA-VEGFR2-hemmere.

Uansett hvilke metoder som tas for å adressere proteinurien indusert av VEGFA-VEGFR2-hemmere, må tumorprogresjonen til pasienter tas i betraktning. Behandlingsregimer må screenes nøye for å dempe proteinuri trygt og effektivt uten å forverre tumorprogresjon. Nøkkelen til å løse dette problemet er å grundig undersøke mekanismen for proteinurisk nefropati indusert av VEGFA-VEGFR2-hemmere.

8. Konklusjoner

I TKI-indusert proteinurisknyresykdom, podocyttskade kan være en nøkkelfaktor, og endotelcelleskade kan være den første faktoren. TKI-indusert endotelcelleskade fører til kompenserende uttrykk av pro-angiogene faktorer for å reparere vaskulær eller fremme angiogenese. De kompenserende pro-angiogene faktorene resulterer i podocyttskade ved å fremme dannelsen av unormal endotel-podocytt-krysstale. Rac1 og Cdc42 spiller en avgjørende rolle i podocyttskade, angiogenese og vaskulær barriere-reparasjon, noe som gjør dem til nøkkelmolekylene for å utforske de pro-angiogene faktorene involvert i TKI-indusert proteinurisk nefropati.

Finansiering:Denne forskningen ble finansiert av National Natural Science Foundation of China (nr. 81672884) og National Science and Technology Major Project of China (nr. 2017ZX10203207-004-005).

Interessekonflikter:Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Referanser

1. Jayson, GC; Kerbel, R.; Ellis, LM; Harris, AL Antiangiogen terapi i onkologi: nåværende status og fremtidige retninger. Lancet 2016, 388, 518–529. [CrossRef]

2. Estrada, CC; Maldonado, A.; Mallipattu, SK Terapeutisk hemming av VEGF-signalering og assosierte nefrotoksisiteter. J. Am. Soc. Nephrol. 2019, 30, 187–200. [CrossRef]

3. Riechelmann, RP; Leite, LS; Bariani, GM; Glasberg, J.; Rivelli, TG; da Fonseca, LG; Nebuloni, DR; Braghiroli, MI; Queiroz, MA; Isejima, AM; et al. Regorafenib hos pasienter med antiangiogene-naive og kjemoterapi-refraktær avansert kolorektal kreft: resultater fra en fase IIb-studie. Onkolog 2019, 24, 1180–1187. [CrossRef] [PubMed]

4. Sato, J.; Satouchi, M.; Itoh, S.; Okuma, Y.; Niho, S.; Mizugaki, H.; Murakami, H.; Fujisaka, Y.; Kozuki, T.; Nakamura, K.; et al. Lenvatinib hos pasienter med avansert eller metastatisk tymisk karsinom (REMORA): En multisenter, fase 2-studie. Lancet Oncol. 2020, 21, 843–850. [CrossRef]

5. Nakagawa, K.; Garon, EB; Seto, T.; Nishio, M.; Ponce Aix, S.; Paz-Ares, L.; Chiu, C.-H.; Park, K.; Novello, S.; Nadal, E.; et al. Ramucirumab pluss erlotinib hos pasienter med ubehandlet, EGFR-mutert, avansert ikke-småcellet lungekreft (RELAY): En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase 3-studie. Lancet Oncol. 2019, 20, 1655–1669. [CrossRef]

6. Li, J.; Qin, S.; Xu, J.; Xiong, J.; Wu, C.; Bai, Y.; Liu, W.; Tong, J.; Liu, Y.; Xu, R.; et al. Randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert fase III-studie av apatinib hos pasienter med kjemoterapi-refraktært avansert eller metastatisk adenokarsinom i magen eller gastroøsofageal overgang. J. Clin. Oncol. Av. J. Am. Soc. Clin. Oncol. 2016, 34, 1448–1454. [CrossRef] [PubMed]

7. Zhang, ZF; Wang, T.; Liu, LH; Guo, HQ Risikoer for proteinuri assosiert med vaskulær endotelial vekstfaktor reseptor tyrosinkinasehemmere hos kreftpasienter: En systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 2014, 9, e90135. [CrossRef] [PubMed]

8. Rini, BI; Melichar, B.; Ueda, T.; Grünwald, V.; Fishman, MN; Arranz, JA; Bair, AH; Pithavala, YK; Andrews, GI; Pavlov, D.; et al. Axitinib med eller uten dosetitrering for førstelinjemetastatisk nyrecellekarsinom: En randomisert dobbeltblind fase 2-studie. Lancet. Oncol. 2013, 14, 1233–1242. [CrossRef]

9. Zhu, X.; Wu, S.; Dahut, WL; Parikh, CR Risikoer for proteinuri og hypertensjon med bevacizumab, et antistoff mot vaskulær endotelial vekstfaktor: systematisk gjennomgang og meta-analyse. Er. J. Kidney Dis. Av. J. Natl. Nyre funnet. 2007, 49, 186–193. [CrossRef] [PubMed]

10. Zhu, AX; Kang, YK; Yen, CJ; Finn, RS; Galle, PR; Llovet, JM; Samtykke, E.; Brandi, G.; Pracht, M.; Lim, HY; et al. Ramucirumab etter sorafenib hos pasienter med avansert hepatocellulært karsinom og økte -fetoproteinkonsentrasjoner (REACH-2): En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase 3-studie. Lancet. Oncol. 2019, 20, 282–296. [CrossRef]

11. Rini, BI; Plimack, ER; Status, V.; Gafanov, R.; Hawkins, R.; Nosov, D.; Pouliot, F.; Alekseev, B.; Soulidres, D.; Melichar, B.; et al. Pembrolizumab pluss Axitinib versus Sunitinib for avansert nyrecellekarsinom. N. Engl. J. Med. 2019, 380, 1116–1127. [CrossRef]

12. Haller, H.; Ito, S.; Izzo, JL, Jr.; Januszewicz, A.; Katayama, S.; Menne, J.; Mimran, A.; Rabelink, TJ; Ritz, E.; Ruilope, LM; et al. Olmesartan for forsinkelse eller forebygging av mikroalbuminuri ved type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2011, 364, 907–917. [CrossRef]

13. Viberti, G.; Wheeldon, NM Mikroalbuminuri-reduksjon med valsartan hos pasienter med type 2 diabetes mellitus: En blodtrykksuavhengig effekt. Opplag 2002, 106, 672–678. [CrossRef] [PubMed]

14. Xu, ZG; Lanting, L.; Vaziri, ND; Li, Z.; Sepassi, L.; Rodriguez-Iturbe, B.; Natarajan, R. Oppregulering av angiotensin II type 1-reseptor, inflammatoriske mediatorer og enzymer av arachidonatmetabolisme i overvektige Zucker-rottenyre: Reversering av angiotensin II type 1-reseptorblokkade. Opplag 2005, 111, 1962–1969. [CrossRef] [PubMed]

15. Hiramatsu, N.; Hiromura, K.; Shigehara, T.; Kuroiwa, T.; Ideura, H.; Sakurai, N.; Takeuchi, S.; Tomioka, M.; Ikeuchi, H.; Kaneko, Y.; et al. Angiotensin II type 1-reseptorblokkering hemmer utviklingen og progresjonen av HIV-assosiert nefropati i en musemodell. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 515–527. [CrossRef] [PubMed]

16. Roncone, D.; Satoskar, A.; Nadasdy, T.; Monk, JP; Rovin, BH Proteinuri hos en pasient som mottar anti-VEGF-behandling for metastatisk nyrecellekarsinom. Nat. Clin. Prak. Nephrol. 2007, 3, 287–293. [CrossRef]

17. Zhang, S.; Cao, M.; Hou, Z.; Gu, X.; Chen, Y.; Chen, L.; Luo, Y.; Chen, L.; Liu, D.; Zhou, H.; et al. Angiotensin-konverterende enzymhemmere har bivirkninger i anti-angiogeneseterapi for hepatocellulært karsinom. Kreft Lett. 2021, 501, 147–161. [CrossRef]

18. Emile, G.; Pujade-Lauraine, E.; Alexandre, J. Bør vi bruke angiotensin-konverterende enzymhemmere for behandling av anti-VEGF-indusert hypertensjon? Ann. Oncol. Av. J. Eur. Soc. Med. Oncol. 2014, 25, 1669–1670. [CrossRef]

19. Llovet, JM; Montal, R.; Sia, D.; Finn, RS Molekylær terapi og presisjonsmedisin for hepatocellulært karsinom. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2018, 15, 599–616. [CrossRef] [PubMed]

20. Norden, AD; Drappatz, J.; Wen, PY Nye anti-angiogene terapier for ondartede gliomer. Lancet. Neurol. 2008, 7, 1152–1160. [CrossRef]