Akutt nyreskade og tarmdysbiose: En narrativ gjennomgang med fokus på patofysiologi og behandling Ⅱ

2. Patofysiologi

Begrepet tarm-nyre-akse har vakt mye oppmerksomhet de siste årene på grunn av det fascinerende samspillet mellom de to organsystemene. Som vist i figur 1, setter AKI i gangimmunresponser, som fører til epitelavbrudd ved aktiveringmakrofagerognøytrofilerav den medfødte immuniteten og T-hjelper type 17 (Th17) celle fraadaptiv immunitet. Disse prosessene resulterer i en lekk tarm som følgelig forårsaker dysbiose. Studier viste detAKI årsakertarmdysbiose på 24 timer [18]. Omvendt forårsaker tarmdysbiose også en ubalanse mellom forskjellige kjemikalier, spesielturemiske toksiner, ogSCFAer, til slutt endre immunforsvar oghormonell homeostaseog forårsaker en de novo eller forverret AKI (Figur 1).

Urteformulering for nyresykdom

2.1. AKI induserer tarmdysbiose

Både medfødt og adaptivt immunsystem spiller sentrale roller i prosessen når AKI forårsaker tarmdysfunksjon. Med den medfødte immunresponsen er makrofager og nøytrofiler de ledende aktørene. I en observasjon basert på den murine modellen stammer makrofager som ligger i normalt nyrevev fra sirkulerende Ly6Chigh-monocytter. De nedregulerer Ly6C-ekspresjon, oppregulerer CX3CR1-reseptorer i normal tilstand og produserer CX3CR1high, CCR2− og Ly6Clow makrofager [19]. Interaksjonen mellom disse Ly6Clow-makrofagene og endotelcellene temper ekspresjonen av intracellulært adhesjonsmolekyl 1, og forhindrer derved nøytrofilinfiltrasjon og betennelse ved iskemisk nyreskade [20]. Yang et al. viste økte Ly6Clow-makrofager etter IRI og identifiserte disse cellene som M1-lignende proinflammatoriske makrofager ved de økende nitrogenoksidsyntasenivåene og synkende arginaseekspresjon [17]. Imidlertid vil disse molekylene uttrykke seg annerledes, og makrofagene vil bli Cx3CR1low-, CCR2+- og Ly6Chigh-celler og miste sin beskyttende rolle under en inflammatorisk tilstand [20]. Fenomenet oppstår også i situasjonen med tarmdysbiose. Uttømmingen av tarmmikrobiota komprimerer signifikant uttrykket av CX3CR1 og CCR2 i nyreboende makrofager og benmargsmonocytter [21].

På den annen side virker nøytrofilen gjennom Toll-Like Receptor (TLR) og Nod Like Receptor (NLR) avhengige veier. TLR-ene og NLR-ene gjenkjenner antigenene og aktiverer nøytrofilene når kroppene våre blir utsatt for patogen-assosierte molekylære mønstre (PAMPs) og skadeassosierte molekylære mønstre (DAMPs). Disse aktiverte nøytrofilene vil skille ut proteaser, reaktive oksygenarter (ROS), og flere lytiske enzymer som direkte bryter ned epitelstrukturen, hovedsakelig apikale tight junctions og junctional adhesion molecules (JAM). Cytokinene frigjort fra aktiverte nøytrofiler forårsaker også hyperpermeabilitet ved å modifisere uttrykket av JAM [22]. I tillegg fosforylerer den cytokin-induserte aktiverte myosin lett kjede kinase (MLCK) myosin lett kjede, noe som resulterer i sammentrekning og ytterligere åpning i den tette apikale forbindelsen [23].

Selv om de ikke er klart forstått, er flere mekanismer tett sammenvevd når det gjelder den adaptive immunresponsen mellom AKI og tarmdysbiose. Cytokininterleukinet (IL)-17A er en særegen rute for den adaptive immunresponsen. IL-17A kommer hovedsakelig fra Paneth-celledegranulering og er avgjørende for å formidle nyre-, tarm- og leverskade etter AKI [24]. En annen rute er via Th17-cellene. Den betydelige økningen av IL17A1CD41-celler med uendret interferon-gamma (IFN-)1CD41-celleprosent antyder at aktiveringen av den intestinale Th17-banen induseres av nyreiskemi/reperfusjonsskade (IRI) [17]. En fersk studie støtter også Th17s rolle i nyrebetennelsesprosessen gjennom fotokonvertering av tarmceller for å spore T-celler. Th17-cellene, som opprinnelig var mest tallrike i tarmen, migrerer til nyrene ved antineutrofil cytoplasmatisk antistoff (ANCA)-assosiert glomerulonefritt [25].

I tillegg til immunresponsene, forårsaker defekt metabolisme også direkte skade på den normale tarmstrukturen. Den utilstrekkelige klaringen av vann og metabolsk avfall (spesielt urea) fra AKI er en årsak til tarmdysbiose [26]. Forskning har vist at skadde nyrer med aggressiv hydreringsbehandling kan forverre tarmveggødem og ødelegge epitelial tight junction apparat [27]. Videre vil det tilbakeholdte ureaet på grunn av nedsatt nyrefunksjon metaboliseres til ammoniakk og videre omdannes til ammoniumhydroksid, som forstyrrer tight junction-proteiner som bygger bro over epitelgapene [27,28].

Generelt sett forstyrrer AKI medfødte og adaptive immuniteter og metabolisme via mange veier og skader deretter tarmepitelstrukturen. Når denne epitelstrukturen er forstyrret, blir tarmen "lekkere" og forverrer bakterielle, inflammatoriske midler og toksintranslokasjon, noe som forårsaker dysbiose.

2.2. Dysbiose overdriver AKI

2.2.1. Uremisk avledet tarm

Giftstoffer Uremiske toksiner kan forårsake skadelige biokjemiske effekter og akselerere nyresvikt ved å skade tubulære celler [29,30]. Flere tarm-avledede uremiske toksiner, slik som indoksylsulfat (IS), p-kresylsulfat (PCS), trimetylamin-N-oksid (TMAO), indol-3 eddiksyre, fenylacetylglutamin, etc., er identifisert. IS og PCS er proteinbundne, metabolske produkter av aminosyrer fra anaerobe tarmbakterier. IS er et produkt av tryptofanmetabolisme i kosten, mens PCS kommer fra fenylalanin og tyrosin [31–33]. TMAO er et lite vannløselig molekyl katabolisert fra kvartære aminer som L-karnitin og fosfatidylkolin. TMAO er dialyserbar på grunn av sine små vannløselige egenskaper [34], men IS og PCS kan ikke effektivt fjernes ved konvensjonell hemodialyse på grunn av deres høye bindingsaffinitet til proteiner [35]. Denne utgaven inspirerer ideen om et uremisk toksinabsorberende middel som en ny behandling for AKI.

IS og PCS er godt diskuterte giftstoffer nært assosiert med kardiovaskulære hendelser og dødelighet hos hemodialysepasienter [36,37]. Sammenhengen mellom disse to giftstoffene og AKI har også blitt oppdaget nylig. En prospektiv kohortstudie påpekte at serum IS-nivåer er signifikant forhøyet hos pasienter med sykehuservervet AKI og er også knyttet til en dårligere prognose [38]. En annen klinisk studie fant også økte IS- og PCS-nivåer i AKI, som korrelerte med RIFLE-klassifisering [39]. Når det gjelder TMAO, er forhøyede TMAO-nivåer korrelert med flere alvorlige kardiovaskulære bivirkninger og lavere langtidsoverlevelse hos CKD-pasienter [40–42], men det nøyaktige forholdet mellom AKI- og TMAO-nivåer mangler fortsatt veletablert bevis.

I tillegg til uremiske toksiner som produseres direkte i tarmen, spiller noen medikamenter som brukes hos nyrepasienter også roller i tarm-nyre-aksen og er verdt mer oppmerksomhet. Et eksempel er det orale jerntilskuddet som ofte brukes til å behandle anemiske CKD-pasienter.

Oralt jern øker tarmmikrobiell proteinfermentering, øker tarm-avledede uremiske toksinnivåer uavhengig av nyreskade, og endrer tette koblinger i tarmene, noe som fører til økt intestinal permeabilitet og letter bakteriell translokasjon [43]. Dessuten forlenger det orale jerntilskuddet også tarmpassasjetiden, og øker mengden av uremiske toksiner, som fenoler og indoler [44,45].

2.2.2. Kortkjedede fettsyrer

SCFA er flyktige fettsyrer produsert fra ufordøyelig mat i tykktarmen av tarmmikrobiotaen. De er gjæringsprodukter med rette og forgrenede konformasjoner som inneholder færre enn seks karbonatomer og spiller forskjellige biologiske roller. I SCFA-familien er propionat, acetat og butyrat de mest kjente med avgjørende roller i tarm-nyre-aksen [46]. Disse SCFA-ene er nefroprotektive forbindelser som kan være utilstrekkelig generert under tarmdysbiose og deretter forårsake forverring av AKI. Pro pinnate deltar hovedsakelig i glukoneogenese, mens acetat og butyrat primært virker i lipidbiosyntese [47]. Foruten energi og metabolske effekter, er butyrat beskyttende mot kolorektal kreft ved å fremme tarmmobilitet, undertrykke betennelse og hemme tumorcelleprogresjon [48–50]. Samtidig kan propionat og butyrat indusere T-regulatorisk celle (Treg) differensiering, muligens via histon deacetyleringshemming som videre medierer tarmbetennelse [51–53].

Å forstå de særegne veiene til disse SCFA-enes handlinger kaster lys over det intrikate forholdet mellom AKI og dysbiose og gir en konkret base for den berømte og nye behandlingen med SCFA-tilskudd. SCFA-er tjener som ligander av G-proteinkoblede reseptorer (GPCR), og karakteriserer GPR41, GPR43 og GPR109 som de sentrale aktiverte reseptorene. SCFA-er kan forårsake en direkte effekt på Treg-celler, nøytrofiler, monocytter og mastceller gjennom uttrykk av GPCR-ene nevnt ovenfor [54–56]. Disse reseptorene er tilstede i nyre- og immunceller. De distribuerer også bredt gjennom våre organer og systemer. For eksempel viser adipocytter, nevroner og vaskulære celler GPCR-er [57–59]. Den utbredte kvaliteten til disse reseptorene gjør SCFA-ene essensielle og potente for å modulere immunhomeostasen til hele kroppen.

I tillegg til å modulere immunsystemet, så det ut til at SCFA også deltok i hormonsystemet, for eksempel ved å oppregulere serotonin [60]. En dyrestudie oppdaget at GPR43 knockout-mus har mindre SCFA-indusert glukagonlignende peptid-1 (GLP-1), noe som tyder på at SCFA-er kan regulere hormonsystemet tett [61]. Olfaktorisk reseptor 78 er en annen GPCR som uttrykkes eksplisitt i det nyre juxtaglomerulære apparatet. De justerer reninsekresjonen som respons på acetat og propionat, men ikke butyrat, og stimulerer blodtrykk og nyrefunksjon [21,62].

Bortsett fra GPR-veien, tjener SCFA-er, spesielt acetat, også som histon-deacetylase (HDAC)-hemmere. Via HDAC-hemming modulerer SCFA-er immunveier og oksidant-antioksidant-ubalanse. De regulerer epigenomet og modifiserer kromatinremodellering, noe som forårsaker endret uttrykk for immunregulerende gener [63]. Den mest kjente påvirkningen er den kjernefysiske faktoren kappa-lettkjedeforsterkeren av de aktiverte B-cellene (NF-KB) signalveien. Imidlertid er proliferatoraktivert reseptor gamma (PPARr), IFN-, tumorprotein p53 og nukleærfaktoren til aktiverte T-celler (NFAT) også involvert i prosessen og gir anti-inflammasjonsbeskyttelse til nyrene [64,65]. I tillegg hemmer acetat også nikotinamid-adenindinukleotidfosfat (NADPH)-oksidase-2 (NOX-2)/ROS-signalering gjennom å dempe HDAC-aktivitet i T-celler og tilbakestille den skråstilte oksidant-antioksidantskalaen [66]. En annen SCFA, butyrat, er også funnet å endre uttrykket av claudin-1 og omfordelingen av zona occludens-1 og occludin [67]. Disse tre molekylene er essensielle elementer i tight junction-sammensetningen. Derfor bevarer SCFA-er også integriteten til tarmveggbarrieren. Gjennom GPCR, HDAC eller andre ukjente ruter, spiller SCFA en betydelig rolle for å unngå nyreskade.