Akutt nyreskade assosiert med denguevirusinfeksjon: en gjennomgang

ABSTRAKT

Akutt nyreskade (AKI) er en av de minst studerte komplikasjonene av dengue, men den har høy dødelighet og langvarig sykehusopphold. På grunn av alvorlighetsgraden av denne komplikasjonen, risikoen for å utvikle kronisk nyresykdom (CKD), og det økende antallet dengue-tilfeller rapportert over hele verden, spesielt i de tropiske og subtropiske områdene i Afrika, Sørøst-Asia og Sør-Amerika, inkludert Brasil, har vi startet denne narrative gjennomgangen, med sikte på å oppdatere epidemiologien til AKI assosiert med dengue, belyse de viktigste patofysiologiske mekanismene til AKI forårsaket av dengue-virusinfeksjonen, samt diskutere nyttig informasjon om forebygging og håndtering av AKI hos pasienter med dengue.

Nøkkelord: Dengue; Arbovirusinfeksjoner; Akutt nyreskade; Dengue-virus.

klikk for å bioflavonoider tabletter for nyre

Introduksjon

Dengue er den mest utbredte og raskt voksende vektorbårne sykdommen1. Anslagsvis 2,5 milliarder mennesker i 129 land lever i endemiske tropiske og subtropiske områder og er i fare for å få denguefeber, med 105 millioner mennesker smittet hvert år1-4. I Brasil, det største landet i Latin-Amerika, er dengue en endemisk infeksjonssykdom, med høye sykelighets- og dødelighetsrater, noe som medfører en alvorlig belastning for helsetjenester. I 2018 registrerte Brasil 265 934 tilfeller av dengue, mot 1 544 987 tilfeller i 2019. I 2020 var det registrert mer enn 987 173 tilfeller, med 554 bekreftede dødsfall5-7. Dengue er en virusinfeksjon som overføres av leddyr, hvis vektor er hunnmyggen av slekten Aedes, hovedsakelig Aedes aegypt8.

Denne infeksjonen er forårsaket av et RNA-virus fra Flaviviridae-familien, som har forskjellige serotyper: DENV-1, DENV-2, DENV-3 og DENV-49-11. Nylig ble eksistensen av en femte serotype (DENV-5) av isolater i Malaysia postulert under et utbrudd i 200712,13. Imidlertid venter det vitenskapelige miljøet fortsatt på dokumentasjonen av nye isolater av denne serotype5 for å bekrefte hvorvidt det er en ny dengue-serotype eller et annet uidentifisert arbovirus14. Denne sykdommen kan variere fra subklinisk sykdom til influensalignende symptomer, og selv om det er mindre vanlig, utvikler noen pasienter den alvorlige formen av sykdommen, med alvorlig blødning, organpåvirkning og/eller plasmalekkasje med redusert blodvolum. Det kan klassifiseres som dengue uten advarselstegn, dengue med advarselstegn og alvorlig dengue15,16. En av komplikasjonene til dengue, assosiert med høy sykelighet og dødelighet, er akutt nyreskade (AKI)17.

De patofysiologiske mekanismene for nyreskade forårsaket av dengue-viruset er fortsatt ikke fullt ut forstått, med hull i forståelse og, følgelig, i forebygging og adekvat behandling av denne alvorlige komplikasjonen hos pasienter med dengue. Derfor er målet med denne narrative gjennomgangen å oppdatere epidemiologien til AKI assosiert med dengue, samt å gjennomgå de mulige patofysiologiske mekanismene til denne lesjonen og å diskutere anbefalingene for håndtering og forebygging av AKI hos pasienter med dengue.

Epidemiologi av nyreskade i dengue

AKI, en brå reduksjon i den glomerulære filtrasjonshastigheten, er en av de alvorlige komplikasjonene som finnes ved dengue. De siste tiårene har forekomsten av AKI assosiert med dengue-virusinfeksjon økt betydelig10. Alvorlig dengue rammer rundt 6,0 til 6,7 prosent av pasienter diagnostisert med dengue17,18. Blant sykehuspasienter med alvorlig dengue utvikler 3,3 prosent til 4,8 prosent AKI, hvorav 14,1 prosent krever dialyse17,19-24. Behovet for dialyse kan nå 70 prosent hos pasienter med dengue på intensivavdelinger (ICU)23.

AKI er assosiert med økt lengde på sykehusopphold og dødelige tilfeller av dengue17,19. Figur 1 viser estimert forekomst av AKI hos pasienter med dengue. Uavhengige risikofaktorer for utvikling av AKI hos pasienter med dengue er høy alder, mannlig kjønn, fedme, hemorragisk feber, rabdomyolyse, multippelorgandysfunksjon, diabetes mellitus, samtidig bakteriell infeksjon, forsinkelse i sykehuskonsultasjon og bruk av nefrotoksiske medisiner17,23, 25,26. Thomas et al. studerte innvirkningen på nyrefunksjonen til pasienter innlagt på sykehus med dengue27.

Studien viste at 73 prosent av pasientene med ikke-dialyse kronisk nyresykdom (CKD) trengte hemodialyse, mot 8 prosent i nyretransplantasjonsgruppen og ingen i kontrollgruppen, dannet av pasienter med normal nyrefunksjon. Etter 2 uker var 32 prosent av pasientene i CKD-gruppen fortsatt avhengig av hemodialyse mot ingen i de to andre gruppene, noe som viser rollen til dengue ved nedsatt nyrefunksjon og den høye prosentandelen av akutt-på-kronisk nyresykdom, noe som signaliserer muligheten for definitiv nyreforverring hos noen av de berørte pasientene.

Patofysiologi av ira assosiert med dengue

De patofysiologiske mekanismene for nyreskade av dengue-viruset er fortsatt ikke helt klare, men flere hypoteser kan vurderes, inkludert sjokkmekanismer som følge av hypotensjon, direkte skade forårsaket av viruset, indirekte mekanisme via immunsystemet og rabdomyolyse. Kombinasjonen av to eller flere av disse mekanismene har ennå ikke blitt vurdert. Figur 2 viser de tilknyttede risikofaktorene og mulige mekanismer involvert i utviklingen av dengue-indusert AKI.

Nyreskade ved dengue skyldes sannsynligvis de hemodynamiske svingningene som kan oppstå gjennom det kliniske forløpet av sykdommen. En rekke cytokiner er assosiert med alvorlighetsgrad av dengue, inkludert TNFa, interleukin-6 (IL-6), interleukin-8(IL-8), interleukin-10( IL-10), interleukin-12(IL-12), interleukin-17 (IL-17), makrofagmigrasjonshemmingsfaktor, gruppeboks 1 med høy mobilitet (HMGB1) ), monocyttkjemo-attraherende protein-1 (MCP-1) og matrisemetallo-proteinaser1@2831. Denne cytokinstormen, i tillegg til å aktivere komplementsystemet og endotelskade, resulterer i økt vaskulær permeabilitet med påfølgende hemokonsentrasjon2832. Denne prosessen kan resultere i sjokk, noe som fører til redusert nyreperfusjon og nyreskade2835. Sjokk eller hypotensjon er tilstede hos 16 prosent til 100 prosent av pasientene som utvikler dengue-indusert AKP***.

Endotelskade direkte forårsaket av viruset kan også endre vaskulær permeabilitet, og forverre hemodynamisk ustabilitet. Selv om disse mekanismene som forårsaker hemodynamisk ustabilitet er godt etablert med hensyn til AKl-induksjon i dengue, peker fraværet av sjokk og hypotensjon i en undergruppe av pasienter med AKI i alvorlig dengue til involvering av andre skademekanismer som er diskutert nedenfor. En fersk studie sammenlignet nivåene av cytokiner i den akutte fasen av dengue og covid-19, og fant høye nivåer av flere cytokiner i løpet av disse sykdommene, inkludert høye nivåer av immunsuppressive cytokiner som IL-10 .

Forhøyede IL-10-nivåer under utbruddet av virusinfeksjoner kan sannsynligvis resultere i en utilstrekkelig antiviral immunrespons, noe som kan føre til alvorlig sykdom. , samt residente og sirkulerende monocytter/makrofager og endotelceller*. En studie med histopatologisk analyse etter død fra dengue viste mikroabscesser i hjerte, lunger, hjerne og nyrer37. I tillegg til dette støtter tilstedeværelsen av virale partikler i nyrevevet etter døden til en pasient med dengue, avslørt i en studie som brukte den immunologiske teknikken, hypotesen om mulig direkte nyreskade38. Nylig har det dukket opp bevis for at dengue-viruset, når det infiserer nyrevevet, kan være assosiert med utviklingen av glomerulopatier, som for eksempel fokal og segmentell glomerulosklerose.

En annen hypotese om nyreskade indusert av dengue er immunkompleksmediert glomerulær skade. Glomerulære avleiringer av IgG, IgM og C3 ble funnet hos pasienter med dengue-indusert nyresvikt. Etter å ha injisert dengue-viruset i voksne mus, har Boonpucknavig et al. fant prolifererende glomerulære lesjoner i den andre uken, og det var immunkomplekser i den tredje uken41. Dette spørsmålet er ikke endelig avgjort. For eksempel, Wiwanitkit kommenterer studier utført av ham selv og andre forskere på egenskapene til det avledede dengue-virus-immunoglobulin-immunkomplekset vurderte det som usannsynlig at immunkomplekser spiller en betydelig rolle i patogenesen til AKI assosiert med dengue-infeksjon. Det er derfor behov for ytterligere studier på dette feltet.

På den annen side kan noen studier som involverer IL-17 forsterke rollen til den autoimmune responsen ved alvorlig dengue som årsak til AKI. Cytokiner er nødvendig for å utløse den inflammatoriske responsen i vertsforsvaret. IL-17 ser ut til å spille en betydelig rolle i immunmedierte glomerulære sykdommer44. I tillegg har IL-17s rolle i patogenesen av dengue blitt studert. Jain et al. assosiert høye nivåer av IL- 17 med alvorlig dengue31. Nylig viste en studie på mus med iskemi-indusert AKI at nøytralisering av enkelte cytokinmedlemmer av IL- 17-familien svekket tubulær skade, nyreoksidativt stress og nyrebetennelse45. Rabdomyolyse, karakterisert ved ekstravasasjon av muskelinnhold, inkludert elektrolytter, myoglobin og andre muskelproteiner, har også blitt beskrevet som en mekanisme for utvikling av AKI. Det er anslått at 13-50 prosent av pasienter med rabdomyolyse uansett årsak har AKI46. Muskelbiopsier fra pasienter med rabdomyolyse avslører muskelavvik som inflammatoriske infiltrater og myonekrose. Ved dengue er rabdomyolyse mediert av direkte viral muskelinvasjon eller av myotoksiske cytokiner, som kan forårsake AKI ved avsetning av myoglobin langs nyretubuli og dets utfelling etter interaksjon med Tamm-Horsfall-proteinet i nærvær av sur urin, noe som fører til tubulær obstruksjon . Myoglobin kan også føre til tubulær skade og intrarenal vasokonstriksjon46,47. AKI ved hemolytisk uremisk syndrom (HUS) er beskrevet hos pasienter med alvorlig dengue. Denne kliniske situasjonen består av hemolytisk anemi, trombocytopeni og AKI48. Histopatologiske analyser av pasienter med HUS avslørte tilstedeværelsen av glomerulære mikrotromber, noe som bekrefter nedsatt nyrefunksjon hos disse personene49.

Håndtering av dengue-indusert AKI

Denguepasienter som utvikler AKI trenger lengre sykehusopphold (en økning på i gjennomsnitt 3 dager) og det er høyere dødelighet blant pasienter med alvorlig dengue-indusert AKI26. Dette viser at AKI spiller en viktig rolle i prognosen til pasienter med dengue. Selv om aspektene ved lengre sykehusopphold og dødelighet peker mot en dårligere prognose for pasienten, er den spesifikke behandlingen for dengue-indusert AKI fortsatt begrenset og ikke særlig godt etablert. Pasientvurdering ved varseltegn på alvorlig denguefeber sammen med blodvolumvurdering er det viktige utgangspunktet for forebygging av AKI hos denguepasienter.

Væsketilførsel bør optimaliseres (fortrinnsvis krystalloid) med infusjonshastigheter og kontrollerte tonisiteter, for å unngå osmolaritetsforstyrrelser, væskeoverbelastning og forverring av intravaskulær væskeekstravasasjon50. Vedlikehold av elektrolyttbalansen bør prioriteres, på grunn av den høye prevalensen av hyponatremi hos disse pasientene, og det er viktig at væskebehandling har høyere tonisitet dersom slik elektrolyttavvik oppdages. Overvåking av serumkreatinfosfokinase (CPK) nivåer er viktig for tidlig påvisning av rabdomyolyse48,50. Bruken av steroider hos pasienter med denguefeber er fortsatt kontroversiell, og det er ingen indikasjon på at de brukes til AKI-forebygging hos pasienter med dengue48,51,52.

Til slutt kan nyreerstatningsterapi være nødvendig for noen pasienter med AKI, spesielt i nærvær av refraktær uremi og hyperkatabolisme, metabolsk acidose, hyperkalemi og hypervolemi. Hos ustabile pasienter med dengue hemorragisk feber og AKI som gjennomgår dialysebehandling, har kontinuerlig hemodialyse blitt anbefalt i de tjenestene der det er tilgjengelig, med antydning om at peritonealdialyse er assosiert med dårligere utfall35,50,53. Rask og nøye medisinsk evaluering av pasienter med alvorlig dengue er svært viktig, med opprettholdelse av blodvolum, unngå bruk av nefrotoksiske legemidler, med klinisk og laboratorieovervåking for tidlig identifisering av AKI for å muliggjøre bedre behandling av tilstanden og unngå komplikasjoner. . Vi understreker behovet for oppfølging etter utskrivning av individer som utviklet AKI ved dengue. Det er kjent at pasienter med akutt nyrepåvirkning, uten tidligere CKD, kan utvikle seg til CKD. I tilfeller av individer med akutt-på-kronisk nyresykdom assosiert med dengue, kan progresjon til mer avanserte stadier av sykdommen forekomme54,55.

Forfatternes bidrag

PRB unnfangelse; Søk; metodikk; skriving og kritisk gjennomgang av manuskriptet. GRP-forskning og manuskriptskriving. MLNB-forskning og manuskriptskriving. EKTE forskning og manuskriptskriving. VDAD unnfangelse; Søk; skriving, kritisk gjennomgang og validering av manuskriptet.

Forfattere

Paulo R. Bignardi1

Gabriela R. Pinto1

Maria Letícia N. Boscarioli1

Raissa AA Lima1

Vinícius DA Delfino1,2

1Pontifícia Universidade Católica

do Paraná, Escola de Medicina,

Londrina, PR, Brasil.

2Universidade Estadual de Lon

drina, Hospital Universitário,

Departamento de Clínica Médica,

Londrina, PR, Brasil.

for mer informasjon:ali.ma@wecistanche.com