Akutt nyreskade påvirkning på hypokalemi assosiert med Yokukansan-forberedelse: En retrospektiv observasjonsstudie

Tidsforløpet tilakutt nyreskadeoghypokalemiforblir uavklart. Vi undersøkte om endret nyrefunksjon påvirker hypokalemi og kliniske prediktorer forakutt nyreskadein patients who used Yokukansan preparation. We performed a secondary analysis of retrospective observational cohort data from adult patients who started Yokukansan preparation. The study was conducted from June 2015 to May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East. The effect of acute kidney injury (>1.5-dobling fra grunnlinjenserum kreatininnivå) eller nyrefunksjon ved hypokalemi (serumkaliumnivå<3.0 mEq/L) was investigated. The clinical predictors for acute kidney injury were determined using a multivariate Cox proportional hazard analysis. Out of 258 patients, 12 patients had both outcomes and all but one patient experienced in the order of akutt nyreskadeog hypokalemi. Ekskludert én pasient, forekom hypokalemi hos 11/34 (32 %) pasienter etter akutt nyreskade og 27/223 (12 %) pasienter utenakutt nyreskade(p= 0.005). Hypokalemi forekom hos 9/25 (36 %) av akutt nyreskade med bedring, 2/9 (22 %) av akutt nyreskade uten bedring, og 27/223 (12 %) av ingenakutt nyreskade(s= 0.014). Pasienter med akutt nyreskade viste et sent innsettende hypokalemi sammenlignet med de uten akutt nyreskade (p= 0.001). Hos 258 pasienter viste multivariat Cox proporsjonal hazard-analyse at høyt systolisk blodtrykk og gjennomsnittlig arterielt trykk økte risikoen for akutt nyreskade. Klinikere bør huske at hypokalemi utvikler seg etterakutt nyreskademens Yokukansan forberedelse behandling.

Nøkkelord akutt nyreskade; blodtrykk;hypokalemi; Yokukansan; Yokukansankachimpihange

KLIKK HER FOR Å FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25 % ECHINACOSIDE OG 9 % ACTEOSIDE FORAKUTT NYRESKADE

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tlf:+86 15292862950

Handle for flere spesifikasjoner:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

INTRODUKSJON

Akutt nyreskade(AKI) er assosiert med betydelig sykelighet og dødelighet i ulike populasjoner.1–3) AKI-patogenesen er kategorisert som prerenal, renal og postrenal.4,5) En grundigforståelse av AKI etiologi(f.eks. septisk sjokk, akutt hjertesvikt, elektrolyttforstyrrelser og medisiner) er avgjørende for å bestemme enterapeutisk strategi.6) 

Klinikere satset sterkt påAKI behandlingå skrive ut pasienter tidligere og forbedresene konsekvenser av AKI. Innføringen av intensivbehandling for AKIkunne tjene til å økenyreutskillelse av kalium, og driver dermed normaliseringen av serumkaliumnivået på grunn av nyregjenopprettingsprosessen og håndteringen av hyperkalemi.7) Gjenoppretting av nyrefunksjonen er således en potensiell risiko for hypokalemi. Omvendt var hypokalemi i seg selv assosiert med forverret risiko for nyrefunksjon og dødelighet av alle årsaker.8,9) Det er mangel på informasjon om den kronologiske rekkefølgen av de kliniske hendelsene av AKI og hypokalemi. Yokukansan og Yokukansankachimpihange (begge Tsumura Co., Tokyo, Japan), som inkluderer en tilsvarende mengde Glycyrrhiza. Yokukansan inneholder syv rå komponenter (Atractylodes lancea rhizom, Poria sclerotium, Cnidium sp. rhizome, Uncaria sp. krok, Angelicae radix, Bupleuri radix og Glycyrrhiza sp.). Yokukansankachimpihange inneholder Citrus unshiu-skall og Pinellia sp. knoll i tillegg til Yokukansan. Glycyrrhetinic acid, den aktive metabolitten til Yokukansan-preparatet (Yokukansan og Yokukansankachimpihange), hemmer 11 -hydroksysteroiddehydrogenase type 2,som resulterer i hypokalemi.10) Eldre pasienter har ofte høy risiko for hypokalemi assosiert med Yokukansan-preparat og AKI i kliniske omgivelser.11–13) I tillegg induserer Yokukansan-preparat pseudo-aldosteronisme (hypokalemi og hypertensjon) og hypertensjon kan være en potensiell prediktor for AKI.14 ,15) Yokukansan-preparat brukes ofte i den eldre befolkningen for å undertrykke symptomene som de ved Alzheimers sykdom ved å blokkere aktiviteten til glutamatnervesystemet og stimulere serotonin 5-HT1A-reseptor.16,17) Derfor valgte vi Yokukansan-preparat som et ideelt utprøvd medikament for å løse det kliniske spørsmålet angående tidsforløpene for AKI og hypokalemi.

Denne studien hadde som mål å identifisere tidslinjen for utvikling/gjenoppretting av AKI og hypokalemi, forholdet mellom utvikling/gjenoppretting av AKI og hypokalemi, og kliniske prediktorer for AKI.

MATERIALER OG METODER

Studiedesign og pasientkvalifisering

We further analyzed a previously described single-center retrospective observational cohort dataset collected between June 2015 and May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East (a 450-bed university hospital in Tokyo, Japan).13) The study population included inpatients and outpatients aged >20 år som startet Yokukansan-preparatet mellom juni 2015 og mai 2019 og overvåket deres serumkaliumnivåer under behandlingen. Eksklusjonskriteriene inkluderte et baseline serumkaliumnivå på<3.0 mEq/L, no multiple data for serum creatinine level, and baseline estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73 m2. This study was conducted in compliance with the Declaration of Helsinki and approved by the Institutional Review Board at Tokyo Women's Medical University (#5199).

Datainnsamling

Pasientens elektroniske journaler ble gjennomgått for å samle inn data for demografiske egenskaper (kjønn, alder, høyde, kroppsvekt og kroppsmasseindeks), primærdiagnose (delirium, demens og andre psykologiske sykdommer), kliniske laboratoriedata (serumalbumin, blod). ureanitrogen, serumkreatinin, serumnatrium, serumkalium og serumklorid), vitale tegn (systolisk blodtrykk (SBP), diastolisk blodtrykk (DBP) og hjertefrekvens), detaljer om Yokukan san-preparatet (dose og følg- opp periode), og medisiner av interesse (benzodiazepin, ramelteon, suvorexant, kolinesterasehemmere (donepezil, rivastigmin og galantamin), N-metyl-D-aspartatantagonist (memantin), typiske eller atypiske antipsykotika, orale kortikosteroider, angiotensinkonverterende enzym hemmere, angiotensin II-reseptorblokkere, loop-diuretika, tiaziddiuretika og kaliumsparende diuretika). Vi beregnet forholdet mellom blodurea-nitrogen og serumkreatinin for å vurdere volumstatusen.18) En prediksjonsligning, inkludert kjønn, alder og serumkreatininnivå, ble brukt for å bestemme eGFR.19) Fordi vi ikke kunne få blodgassdata fra de elektroniske journalene vurderte vi gapet mellom serumnatrium og serumklorid som en alternativ markør for syre-baseforstyrrelsen.20) Vi ​​beregnet gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP) ved å bruke følgende ligning.

Utfall Vi vurderte to studieresultater under Yokukansan forberedelsesbehandlingen: AKI og hypokalemi (serumkaliumnivå<3.0 mEq/L). Because data on urine volume were unavailable, we assessed AKI based on Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) criteria, using the definition of >1,5 ganger økning fra baseline serumkreatininnivå.21) Det er bekymring for at KDIGO-kriteriene for en fast økning av serumkreatinin gir et falskt positivt resultat.22) I tillegg ble KDIGO-timingkriteriene (48 timer eller 7 dager) primært utformet for intensivavdelinger.21)

Statistisk analyse Normalfordelte data ble rapportert som gjennomsnitt ± standardavvik og sammenlignet med Students t-test, mens ikke-normalfordelte data ble rapportert som medianer og interkvartilområder (IQR) og sammenlignet med Mann–Whitneys U-test. Kategoriske data ble presentert som tall og prosenter, og heterogenitet ble vurdert ved hjelp av kjikvadrattesten.

Tid-til-hendelse-utfall (AKI eller hypokalemi assosiert med Yokukansan-preparat) ble analysert basert på Ka plan-Meier-kurver. Oppfølgingsperioden ble definert som tiden fra introduksjon av Yokukansan-preparat til seponering av Yokukansan-preparat eller utvikling av resultat (AKI eller hypokalemi). Vi sammenlignet median debut og forekomst av hypokalemi mellom pasienter med og uten AKI. Fordi vi vurderte økt kaliumutskillelse som bevis på nyrefunksjonsgjenoppretting, undersøkte vi videre utviklingen av hypokalemi i henhold til AKI-utvinning. Gjenoppretting av nyrefunksjonen ble definert som ikke mindre enn 1.0- ganger reduksjon fra baseline serumkreatininnivå innen 1 uke etter AKI.23) Vi korrigerte p-verdien ved Bonferronis korreksjon. De korrigerte p-verdiene ble satt til 0.025 (0,05 delt på 2) forutsatt at to intergruppeanalyser ble utført. De kliniske trekkene av interesse hos pasienter med AKI og hypoksi lamia ble oppsummert. Videre analyserte Kaplan-Meier-kurver den kumulative forekomsten av hypokalemi stratifisert av AKI ovenfor. Denne sammenligningen ble brukt av log-rank test. Indeksdatoene var starten på Yokukansan-preparatet for pasienter uten AKI og utviklingen av AKI for pasienter med AKI. Vi undersøkte foreløpig kliniske prediktorer for AKI ved å bruke en multivariat Cox proporsjonal fareanalyse. Vi antok at omtrent 12 % av den eldre populasjonen utviklet AKI.24,25) Derfor krevde vår studie at minst 250 pasienter skulle identifisere tre uavhengige variabler i den endelige modellen hvis vi antok at 10 pasienter var nødvendig for å oppdage én uavhengig variabel. Den avhengige variabelen var AKI-utvikling under Yokukansan-preparatbehandlingen. De uavhengige variablene var demografiske egenskaper, primærdiagnose, kliniske laboratoriedata, vitale tegn, Yokukansan-preparatdosen og medisiner av interesse. eGFR ble kategorisert som en binær variabel (< 60 or ≥ 60 mL/min/1.73 m2 ) because this cut-off value was used for diagnosing chronic kidney disease.26) The daily dose of the Yokukansan preparation was categorized as ≥7.5 or <7.5 g because a daily dose of 7.5 g of Yokukansan preparation has been used in clinical trials.27) We prescreened potential independent variables using univariate Cox proportional hazard analyses, and all independent variables with a p-value <0.10 were further evaluated in the multivariate Cox proportional hazard analysis. We confirmed each independent variable for multicollinearity. Additionally, we constructed three final models using three blood pressure components (SBP, DBP, and MAP), because the effect of each blood pressure on renal function differed.28) We used a stepwise backward selection method to construct three final models according to the Akaike information criterion. The robustness of the final models was confirmed using a stepwise forward selection method. Three final models were used to determine the hazard ratio (HR) and 95% confidence interval (95% CI). We attempted to examine the interactions of independent variables by introducing a cross-product term of respective independent variables into each final model as needed.

Alle statistiske analyser var tosidige og utført ved bruk av JMP® Pro 14 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). En p-verdi<0.05 was considered statistically significant unless otherwise mentioned. Figures were prepared using GraphPad Prism ver. 8.00 (GraphPad Software, San Diego, CA, U.S.A.).

RESULTATER

Studiebefolkning

A flow chart of the eligible populations is depicted in Fig. 1. We identified 678 patients at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East, who were >20 år gammel og som hadde startet Yokukansan-preparatet mellom juni 2015 og mai 2019. Av dem ekskluderte vi 13 med et baseline serumkaliumnivå<3.0 mEq/L, 307 with no multiple data for serum creatinine, and 100 with a baseline eGFR <30 mL/min/1.73 m2. The remaining 258 patients were included in the main analysis.

Table 1 shows the baseline clinical characteristics of the study cohort. Approximately 60% of patients were male. The median age was younger in the AKI group than the no AKI Fig. 1. The Flow Chart of Eligible Populations We identified 678 patients between June 2015 and May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East, who were >20 år gammel og brukte Yokukansan-preparat (Yokukansan og Yokukansankachimpihange). Vi ekskluderte 420 pasienter på grunn av baseline serumkaliumnivå<3.0 mEq/L, no multiple data for serum creatinine level, and baseline estimated glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73 m2 (13, 307, and 100 patients, respectively). The final study cohort included 258 patients. Of them, 35 (14%) developed acute kidney injury, and 223 (86%) of patients did not. Hypokalemia developed in 12 (34%) patients in the acute kidney injury group and 27 (12%) patients in the no acute kidney injury group. Among 12 patients with acute kidney injury and hypokalemia, 11 (92%) patients experienced subsequent hypokalemia after acute kidney injury. N, number; K, potassium; Cr, creatinine; eGFR, estimated glomerular filtration rate, AKI; acute kidney injury group (75 [68–81] vs. 80 [73–85] years old, p< 0.01). The majority of patients had hypoalbuminemia (mean serum albumin <3.0 g/dL), and 83% of the patients in both groups received a daily dose of ≥ 7.5 g Yokukansan preparation.

Trender for AKI og AKI Recovery på hypokalemi

Kaplan–Meier-kurven viste at den kumulative forekomsten for AKI var 35 av 258 (14 %) pasienter med en median oppfølgingsperiode på 10 (IQR: 5–26) dager (fig. 2). Kaplan–Meier-kurven for kumulativ forekomst av hypokalemi er avbildet i tilleggsfigur 1. Det var 12 av 35 (34 %) pasienter med både AKI og hypokalemi. Median debut av hypokalemi var 35 (IQR: 18–146) dager hos pasienter med AKI, som var signifikant lengre enn hos pasienter uten AKI (18 d, IQR:10–36) (p= 0.001). Tabell 2 viser de kliniske trekkene av interesse hos pasienter med både AKI og hypokalemi. Det var 11 av 12 (92 %) pasienter som opplevde påfølgende hypokalemi etter AKI. Medianperioden fra AKI til utvikling av hypokalemi var 30 (IQR: 13–47) dager.

Ekskludert én pasient som utviklet hypokalemi før AKI, er de kliniske forløpene av AKI og hypokalemi assosiert med Yokukansan-preparat oppsummert i tabell 3. Risikoen for hypokalemi var høyere hos 11 av 34 (32 %) pasienter med AKI enn hos 27 av 223 (12). %) pasienter uten AKI (p= 0.005). Av de 34 pasientene som opplevde AKI, ble 25 (74 %) friske. Hypokalemi ble observert hos 9 av 25 (36 %) pasienter med AKI-restitusjon, 2 av 9 (22 %) pasienter uten AKI-restitusjon og 27 av 223 (12 %) pasienter uten AKI (p= 0.014). Median debut av hypokalemi hos pasienter med og uten AKI-restitusjon var signifikant lengre enn hos pasienter uten AKI (56 [23–149] vs. 25 [10-615] vs. 18 [10-36], s.< 0.001). However, the Kaplan–Meier curve revealed no difference in the cumulative incidence of hypokalemia (Supplementary Fig. 2, log-rank test, p= 0.303). Clinical Predictors of AKI Focusing on included 258 patients, univariate Cox proportional hazard analyses identified SBP, DBP, MAP, oral corticosteroids, angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers, potassium-sparing diuretics, and a daily dose of Yokukansan preparation of ≥ 7.5 g as potential independent variables for AKI. There was no multicollinearity except for the blood pressure component. A stepwise backward selection method determined three final models (Table 4), all of which remained unchanged regardless of a stepwise forward selection method. The final model demonstrated that SBP was the clinical predictor for AKI during Yokukansan preparation treatment (Model 1, HR = 1.007, 95% CI; 1.000–1.013, p= 0.036). However, DBP was an insignificant clinical predictor for AKI (Model 2, HR = 1.008, 95% CI; 0.999–1.018, p= 0.093). Conversely, MAP was a significant predictor for AKI (Model 3, HR = 1.010, 95% CI; 1.001–1.019, p= 0.035). A daily dose of ≥7.5 g/d Yokukansan preparation was significantly associated with AKI in Model 1 (HR = 1.520, 95% CI; 1.026–2.325, p= 0.036). As shown in Table 1, the limited number of patients who used Yokukansan preparation <7.5 g/d might contribute to an alpha error (false-positive). We did not perform further analysis of the interaction between blood pressure components and the daily dose of Yokukansan preparation.