Akutt nyreskade forverres av overdreven epitelial stressrespons indusert av glukokortikoider

Akutt nyreskade (AKI) er et utfordrende klinisk problem assosiert med høy sykelighet og dødelighet, og er en vanlig komplikasjon hos kritisk syke pasienter med Covid -19. Ved akutt nyreskade er rørformede epitelceller (TEC) hoveddelen av skaden, og utvinning av akutt nyreskade avhenger av plastisiteten til TEC [1]. I nyren med akutt skade fremmer passende stressrespons riktig aktivering av reparasjonsmekanismen, slik at nyren kan repareres fullstendig etter skade [1]. Imidlertid, hvis nyrestressresponsen er overdreven, kan ikke skaden forårsaket av AKI repareres fullstendig og utvikler seg til kronisk nyreskade (CKD), og fører til og med til kronisk nyresykdom og nyresvikt [2]. Siden stressresponsen forårsaket av AKI spår progresjonen av CKD, er det ikke bare bare å forhindre eller stoppe ugunstige stressreaksjoner av kjernefysisk betydning i det akutte skadetrinnet, men også i reparasjonsstadiet etter skadet [3]. Imidlertid er den cellulære mekanismen som renale rørformede epitelceller reagerer på stress ikke helt forstått, og det er fremdeles ingen enighet om hvorvidt glukokortikoider skal brukes under akutt nyreskade.

Klikk for å cistanche for nyresykdom

Nylig induserer artikkelen glukokortikoider en maladaptiv, ledet av postdoktorisk Zhou Luping, medlem av Xu Yongs forskerteam, Department of Endocrinology, tilknyttet Hospital of Southwest Medical University, som den første forfatteren og Professor Thorze, som The Worphaty, som The Gerpory Corporce Corporce, som The Worpory, som The Worpory, som The Worpory Corpendy, som den grovne, som er den første forfatteren. Journal Science Translational Medicine. Gjennom RNA SEQ, ATAC SEQ, renal TEC glukokortikoidreseptor (GR) spesifikk knockout, DNA -skade og metabolsk analyse, avslørte denne studien den molekylære mekanismen og farmakologiske mål for TEC bivirkningsrespons ved akutt skade og reparasjon. Det gir et nytt perspektiv for ytterligere forståelse av akutt nyreskade som forverres av syntetiske glukokortikoider (for eksempel dexamethason).

I denne studien gjennomførte vi først en kohortstudie av Covid -19 pasienter, og fant at 64% av alvorlig Covid -19 pasienter med AKI hadde myoglobinavsetning i TEC, noe som indikerer at myoglobin -skade på TEC er den viktigste patofysiologiske mekanismen for alvorlig covid {3}

Derfor brukte forfatterne myoglobin for å bygge AKI musemodeller og observerte effekten av dexametason med eller uten den syntetiske glukokortikoid på musens nyrer med akutt skade. Resultatene viste at dexametason økte nyreskaden! Hva er den molekylære mekanismen? For å svare på dette spørsmålet, etablerte forfatteren for første gang en in vitro -modell av akutt nyreskade - in vitro 3D -modell av nyre tubuloider, referert til som "tubuloider" [4]. Det ble funnet at stimulering av myoglobin oppregulerte ekspresjonen av tubuloider oksidative stressrelaterte gener og NGAL, en markør for nyre tubuloider skade. Na-Seq-analyse av tubuloider behandlet med myoglobin i 12 timer viste at myoglobin aktiverte den inflammatoriske responsen og apoptosen av tubuloider, og aktiveringen av disse inflammatoriske signalene er i det minste delvis regulert av NF-KB. Deretter ble myoglobinbehandlede tubuloider behandlet som ATAC-seq, og resultatene bekreftet igjen den regulatoriske rollen til NF-KB i myoglobin indusert TEC-skade. I tillegg viste både transkripsjonsfaktorbindende motivanrikningsanalyse og ATACSEQ -analyse at myoglobinbehandlede tubuloider økte bindingen av transkripsjonsfaktorer som kontrollerer celledifferensiering og spredning, inkludert KLF4, KLF9 og EGR1.

Transkripsjonsanalyse av tubuloider behandlet med myoglobin viste at HSD11B2, genet for redigering av 11 - HSD2-enzymet, ble betydelig nedregulert (z-score:-0. 9). {° 11- dehydrocorticosteron) [5]. Forfatterne oppdaget deretter uttrykket av 11 - HSD2-enzym i humane og AKI-dyremodeller, og resultatene viste at 11 - HSD2-enzym var betydelig nedregulert i humane og AKI-dyremodeller, mens fosforyleringen (aktiveringstilstanden) var vesentlig oppregert, mens fosforyleringen (aktivering av GR) var betydelig oppregert. Fører akutt nyreskade til aktivering av glukokortikoidreseptorer ved å hemme inaktiveringen av endogene aktive glukokortikoider? For å svare på dette spørsmålet gjennomførte forfatterne to uavhengige eksperimenter: 1. AKI -mus ble behandlet med steroidet 11 - hydroksylaseinhibitor metyrapon for å observere effekten av å blokkere endogen glukokortikoiddannelse på AKI; 2.. Resultatene viste at anvendelsen av metyrapon og den spesifikke knockout av GR hadde åpenbar beskyttende effekt på nyren. Oppsummert, endogen glukokortikoidreseptoraktivering indusert av AKI forverrer TEC -skade.

For å analysere mekanismen som GR -aktivering forverrer TEC -skade, behandlet forfatterne tubuloider med myoglobin og observerte effekten av dexametason med eller uten dexametason på TEC -skade ved RNASEQ. Resultatene viste at dexametason oppregulerte uttrykket av TEC-skadeindeksen KRT20. Interessant nok viste dexamethason ikke den forventede betennelsesdempende effekten i dataene i denne artikkelen, men økte DNA-skaden til TEC og hemmet ekspresjonen av gener relatert til DNA-dobbeltstrengreparasjon. Disse inkluderer BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, DNA2, EXO1, FANCD2, MRE11, RAD51, RAD51AP1, RAD54L, RPA2, XRCC2 og XRCC3.

DNA -skade og reparasjon er nært knyttet til cellemetabolisme [6]. GR -signal spiller en viktig rolle i å regulere energimetabolismen i skjelettmuskel, lever og fettvevsceller [7]. Derfor fortsatte forfatterne å utforske dexametasonens rolle på cellemetabolismen. Både humant nyrevevsfarging og in vitro-kultur viste at dexametason oppregulerte ekspresjonen av stressrespons Gen FKBP51, hemmet ekspresjonen av MTORC1, et viktig kompleks av cellemetabolisme og aktivering av S6, et nedstrøms signal fra mTOR. MTORC1 er kjent for å fremme proteinoversettelse [8], så vi injiserte puromycin i AKI musemodeller for å vurdere effekten av GR -knockout på proteinsyntese etter nyreskade hos mus. Resultatene viste at GR -knockout betydelig økte proteinsyntesen etter skade. Farmakologisk blokkering av mTOR -signalveien - anvendelse av rapamycin - blokkerte imidlertid den beskyttende effekten av GR -knockout på nyren. Samlet bekrefter disse dataene den regulatoriske rollen til mTOR-signalvei i GR-mediert TEC-negativ stressrespons.

MTOR -signal er nært beslektet med mitokondriell funksjon [9]. Derfor konkluderte forfatterne med at GR -signalaktivering og hemming av mTOR kan svekke mitokondriell respirasjon i TEC, mens GR -knockout kan stimulere mitokondriell respirasjon i TEC. Resultatene viste at TEC-spesifikk GR-knockout induserte berikelsen av mitokondrielle respirasjonsrelaterte gener og oppregulerte ekspresjonen av mitokondrielle respirasjonsrelaterte gener. Denne oppreguleringen av genuttrykk ble ikke observert hos friske mus uten AKI, noe som understreker sammenhengen mellom GR-signalering og mitokondriell respirasjon under stressforhold. I tillegg var mitokondriell størrelse i GR-spesifikt slått ut TEC større i myoglobinindusert AKI musemodeller sammenlignet med kontroller, og bruk av dexamethason hemmet mitokondriell luftveisfunksjon.

Oppsummert, gjennom analysen av myoglobinuri-induserte AKI-musemodeller og in vitro 3D-modeller av humane og mus nyren tubuli, avslører denne artikkelen at endogene glukokortikoider forverrer skaden av TEC ved å aktivere TEC-signaler, mens bruken av syntetisk glukortsignal forverd i skadelig stresset som forårsaket av gluksort i gluksort som forverres med å gjøre det. Denne bivirkningsresponsen hindrer transkripsjonsprogrammer som kreves for DNA-reparasjon, forsterker skaderinduserte DNA-dobbeltstrengbrudd og hemmer mTOR-aktivitet og mitokondriell bioenergi. Forfatterne slo spesifikt ut TEC GR, som effektivt reverserte skaden på TEC forårsaket av akutt nyreskade, og denne beskyttende effekten var avhengig av beskyttelse av transkripsjonsprogrammer som kreves for DNA -reparasjon og opprettholdelse av mTOR -aktivitet og den bioenergiske normale funksjonen til mitokondrier.

Hvordan behandler Cistanche nyresykdom?

Cistancheer en tradisjonell kinesisk urtemedisin som brukes i århundrer for å behandle forskjellige helsemessige forhold, inkludert nyresykdom. Det er avledet fra de tørkede stilkene tilCistanche Deserticola, en plante som er hjemmehørende i ørkenene i Kina og Mongolia. De viktigste aktive komponentene i Cistanche erfenyletanoid glykosider, Echinacoside, ogactiveoside, som har vist seg å ha nytte avnyrehelse.

Nyresykdom, også kjent som nyresykdom, viser til en tilstand der nyrene ikke fungerer som de skal. Dette kan føre til en oppbygging av avfallsprodukter og giftstoffer i kroppen, noe som fører til forskjellige symptomer og komplikasjoner. Cistanche kan bidra til å behandle nyresykdom gjennom flere mekanismer.

For det første har Cistanche vist seg å ha vanndrivende egenskaper, noe som betyr at det kan øke urinproduksjonen og bidra til å eliminere avfallsprodukter fra kroppen. Dette kan bidra til å lindre belastningen på nyrene og forhindre opphopning av giftstoffer. Ved å fremme diurese kan Cistanche også bidra til å redusere høyt blodtrykk, en vanlig komplikasjon av nyresykdom.

Dessuten har Cistanche vist seg å ha antioksidanteffekter. Oksidativt stress, forårsaket av en ubalanse mellom produksjon av frie radikaler og kroppens antioksidantforsvar, spiller en nøkkelrolle i progresjonen av nyresykdom. IES hjelper til med å nøytralisere frie radikaler og redusere oksidativt stress, og beskytter dermed nyrene mot skade. Fenyletanoidglykosidene som er funnet i cistanche har vært spesielt effektive for å rense frie radikaler og hemme lipidperoksydasjon.

I tillegg har Cistanche vist seg å ha betennelsesdempende effekter. Betennelse er en annen nøkkelfaktor i utviklingen og progresjonen av nyresykdom. Cistanches betennelsesdempende egenskaper bidrar til å redusere produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner og hemme aktivering av obligatoriske obligatoriske veier, og dermed lindre betennelse i nyrene.

Videre har Cistanche vist seg å ha immunmodulerende effekter. Ved nyresykdom kan immunforsvaret dysreguleres, noe som fører til overdreven betennelse og vevsskade. Cistanche hjelper til med å regulere immunresponsen ved å modulere produksjonen og aktiviteten til immunceller, for eksempel T -celler og makrofager. Denne immunforordningen bidrar til å redusere betennelse og forhindre ytterligere skade på nyrene.

Dessuten har Cistanche vist seg å forbedre nyrefunksjonen ved å fremme regenerering av nyrerør med celler. Renal tubulære epitelceller spiller en avgjørende rolle i filtrering og reabsorpsjon av avfallsprodukter og elektrolytter. Ved nyresykdom kan disse cellene bli skadet, noe som fører til skadet nyrefunksjon. Cistanches evne til å fremme regenerering av disse cellene er med på å gjenopprette riktig nyrefunksjon og forbedre den generelle nyrehelsen.

I tillegg til disse direkte effektene på nyrene, har Cistanche vist seg å ha gunstige effekter på andre organer og systemer i kroppen. Denne helhetlige tilnærmingen til helse er spesielt viktig ved nyresykdom, ettersom tilstanden ofte påvirker flere organer og systemer. CHE har vist seg å ha beskyttende effekter på lever-, hjertet og blodkarene, som ofte påvirkes av nyresykdom. Ved å fremme helsen til disse organene, hjelper cistanche til å forbedre den generelle nyrefunksjonen og forhindre ytterligere komplikasjoner.

Avslutningsvis er Cistanche en tradisjonell kinesisk urtemedisin som ble brukt i århundrer for å behandle nyresykdom. De aktive komponentene har vanndrivende, antioksidant, betennelsesdempende, immunmodulerende og regenerative effekter, som bidrar til å forbedre nyrefunksjonen og beskytte nyrene mot ytterligere skade. , Cistanche har gunstige effekter på andre organer og systemer, noe som gjør det til en helhetlig tilnærming til å behandle nyresykdom.