Alternative mål for å bekjempe Alzheimers sykdom: Fokus på astrocytter del 2

2.3. Ufoldet proteinrespons og defekt proteostase

AD er en nevrologisk sykdom preget av den allestedsnærværende assosiasjonen av feilfoldede og aggregerte proteiner, hvis rolle i patogenesen og progresjonen av sykdommen fortsatt er uklar.

Nervesystemet er kontrollsenteret i den menneskelige hjernen. Det er et komplekst system som er ansvarlig for funksjonen til alle deler av kroppen vår. Dette systemet inkluderer vår tenkning, handlinger, følelser, hukommelse osv. Et sunt nervesystem er avgjørende for å opprettholde kroppens normale funksjon og forbedre hukommelsen.

Mange mennesker møter nevrologiske sykdommer, som Alzheimers eller Parkinsons sykdom. Disse sykdommene kan påvirke folks livskvalitet, men det betyr ikke at de ikke kan ha en sunn hukommelse. Det er mange måter å forbedre og forbedre hukommelsen på, selv i møte med disse sykdommene.

For det første er det veldig viktig å insistere på å øke frekvensen og intensiteten av hjernetrening. Dette kan oppnås gjennom ulike kognitive aktiviteter, som å lese bøker, løse gåter, lære et nytt språk eller spille parkour-spill. Studier har vist at disse aktivitetene kan styrke hjernens koordinasjonsevne, forbedre konsentrasjonen og forbedre mental klarhet, og dermed forbedre hukommelsen.

For det andre er et godt kosthold og søvn også veldig viktig. Noen matvarer, som fisk og chiafrø, er rike på Omega-3-fettsyrer, som bidrar til å fremme hjernens helse. På den annen side er søvn svært viktig for hjernerestitusjon fordi søvn bidrar til å fremme minneoverføring og oppbevaring av spesifikk informasjon.

Til slutt er det avgjørende å holde følelsene dine positive. Langvarig stress, bekymring, frykt og andre følelser kan påvirke folks hukommelse. Tvert imot, ved å praktisere meditasjon, yoga eller andre avspenningsmetoder kan spenninger og angst reduseres, noe som kan bidra til å forbedre hukommelsen.

Generelt kan ikke nevrologiske sykdommer hindre oss i å ha et sunt minne. Ved å ta en rekke positive tiltak kan vi forbedre hjernefunksjonen vår og fremme et sunt nervesystem, og dermed oppnå et bedre liv og bedre hukommelse. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche har antioksidant-, anti-inflammatoriske og antialdringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidative og inflammatoriske responser i hjernen, og dermed beskytte helsen til hjernen. nervesystemet. I tillegg kan Cistanche også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelsen, læreevnen og tenkehastigheten, og kan også forhindre forekomsten av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk vet måter å forbedre hjernefunksjonen på

Det er imidlertid rimelig å anta at det oppstår en betydelig dysfunksjon i proteinhomeostase (proteostase). Proteostase er kompleks siden den krever at proteiner er i en spesifikk lokalisering, aggregering, konsentrasjon og konformasjon.

Flere hendelser som forekommer i AD har blitt foreslått å fungere som proteostase-forstyrrere, inkludert NFTs [86], nevroinflammasjon [87], endret kalsiumsignalering [88], mitokondriell energiubalanse [89] og oksidativt stress [90].

De fleste av disse har vært knyttet til endoplasmicreticulum (ER) stress [91]. ER er en essensiell organell i eukaryoter som er ansvarlig for syntese og folding av alle sekretoriske og membranproteiner [92].

Under fysiologiske forhold, når avvikende proteiner syntetiseres, eksporterer ER dem til cytosolen, hvor de blir rettet til ubiquitin-proteasomsystemet for nedbrytning [93].

I AD engasjerer den massive akkumuleringen av avvikende feilfoldede proteiner ved ER den ufoldede proteinresponsen (UPR), en kompleks signalsystemstressrespons som orkestrerer proteinfolding og initierer apoptose, eller autofagi, i irreversibelt skadede celler [94]. Stadig flere bevis tyder på at ER stressresponser kan også påvirke metabolske veier som genererer A, noe som tyder på dens direkte rolle i AD-etiologi.

For eksempel har det blitt demonstrert at UPR-signalhendelser øker BACE1-nivåer, forårsaker A-overproduksjon og fremmer transkripsjonen av PSEN-genet [95].

2.4. Komplementer kaskade og nevroinflammasjon

Betennelse har blitt anerkjent som en nøkkelkomponent i AD-patologi [96], og bidrar sannsynligvis til og med til utviklingen av sykdommen [97,98]. Flere transkripsjonsfaktorer involvert i de inflammatoriske responsene er funnet involvert i AD.

For eksempel er CCAAT/enhancer-bindende protein (c/EBP) familien av transkripsjonsfaktorer forhøyet i hjernen til AD-pasienter, sammenlignet med friske kontroller [99], og det ble funnet å fremme mikroglial nevroinflammatorisk respons [100]. Et annet eksempel er NF-kB-veien som kontrollerer cytokinproduksjon og celleoverlevelse, som er sterkt assosiert med ADneuroinflammasjon [101].

Både de klassiske og alternative komplementveiene induseres in vitro av fibrillær A [102] og NFTs [103]. Senile plakk kolokaliseres med mikroglia og mange proteiner fra komplementkaskaden i dyremodeller av sykdommen og human AD [62,104–106]. Videre viser humane AD-hjerner tegn på aktivering av komplementet i de samme områdene som presenterer senile plakk og NFT-er [107].

Komplementfaktorer er forhøyet under AD-progresjon, sannsynligvis som en generell reaksjon på unormal proteinavsetning og andre cerebrale skader som oppstår i AD-hjernen [108–110].

Dette er ikke overraskende, siden komplementkaskaden er en grunnleggende effektor av det medfødte immunsystemet som favoriserer rask fjerning av patogener, apoptotiske celler og deres rusk, samt omfanget og avslutningen av den inflammatoriske immunresponsen [111]. Noen komponenter i komplementkaskaden spiller en nøkkelrolle i synapsebeskjæring.

Denne prosessen er aktiv og grunnleggende under utviklingen av nervesystemet. Imidlertid er det knapt synlig i den voksne hjernen når forekomsten antas å være skadelig, som i AD-hjerner. Faktisk er det rapportert bevis på overdreven komplementmediert synapsebeskjæring i AD og dyremodeller for aldring [112–114].

Uansett viser noen menneskelige bevis inkonsistens mellom blod og cerebrospinalvæske (CSF) konsentrasjon av komplementproteiner [110], og fremhever patologiens heterogenitet, noe som kompliserer veien til å bruke komplementproteiner som diagnostiske biomarkører. Komponenter av komplementet kan imidlertid også være potensielle nye terapeutiske mål [111,115].

I prekliniske modeller av nevrodegenerative lidelser hadde hemming av spesifikke komplementproteiner gunstige effekter [116,117]. Dessverre er ikke blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​tilgjengelig for nåværende komplement-målrettede terapier, noe som gjør legemiddeldesign utfordrende [117]. I tillegg er de molekylære mekanismene som ligger til grunn for den inflammatoriske prosessen observert i AD ikke fullstendig avklart ennå.

Dette kan forklare feilen i de kliniske forsøkene som er utført hittil med konvensjonelle antiinflammatoriske legemidler [118–122]. Nevroinflammasjon er en kompleks defensiv prosess som er avgjørende for bevaring av hjernehomeostase som blir skadelig under visse omstendigheter, noe som ikke er fullt forstått.

Det er nå akseptert at enhver cerebral fornærmelse utløser aktivering av gliaceller i en defensiv, konserverende prosess rettet mot å gjenopprette den tapte homeostasen. Både morfologiske og funksjonelle modifikasjoner av hovedsakelig, men ikke utelukkende, mikroglia og astrocytter forekommer ledsaget av et pro-inflammatorisk miljø [19 ].

Mikrogliaceller, som er immunvaktene til sentralnervesystemet (CNS), er de første cellene som reagerer med en potent inflammatorisk respons, som følgelig fører til aktivering av andre gliacelletyper, inkludert astrocytter [123,124].

Hvis stimuliene som aktiverer glialceller er svært intense og/eller langvarige og/eller ikke motvirkes av et avbruddssignal, kan reaktiv gliose etableres og normal hjernefunksjon kan endres, noe som til og med kan føre til nevronal død [125]. Imidlertid er den nøyaktige timingen og mekanismene som gjør nevroinflammasjon fra en fysiologisk til en patologisk prosess fortsatt understudert [126,127].

Derfor kan avklaringen av de underliggende molekylære og cellulære mekanismene tillate forskere å utvikle og teste nye, og forhåpentligvis effektive, farmakologiske behandlinger. For eksempel identifiserte en nylig studie en negativ regulator av transkripsjonsfaktoren c/EBPb, ansvarlig for mikroglia-mediert nevroinflammasjon, som kan representere et nytt AD-terapeutisk mål [100].

Merk at c/EBPb også uttrykkes av astrocytter. Derfor bør ytterligere studier ta for seg mulighetene for å målrette det mot forskjellige celletyper involvert i den nevroinflammatoriske prosessen.

2.5. Den nevroenergetiske hypotesen

Glukose er hjernens viktigste energibrensel, som krysser BBB gjennom GLUT1, en membranbundet glukosetransportør. Både aldring og AD er assosiert med en reduksjon av GLUT1 [128,129].

I tillegg viser transgene musemodeller en korrelasjon mellom den reduserte tettheten av GLUT1- og A-peptidakkumulering [129,130]. Hos eldre mennesker er det laget en assosiasjon mellom glukosehypometabolisme og apoE-genotype [131]. Hovedsignaleringen som medierer opptak av glukose inne i cellene er interaksjonen mellom bukspyttkjertelhormonet insulin og dets reseptor.

AD demente pasienter viser et høyt nivå av plasmainsulin, mens lave nivåer av både CSF-insulin og hjerneinsulinreseptorer. I samsvar med dette har insulinresistens blitt korrelert med demens, og pasienter med type-2diabetes har mye høyere risiko for å utvikle AD [132]. Faktisk fungerer glukose som en minneforsterker siden nevronaktiviteten er tett koblet til glukoseutnyttelse [133].

Ved å bruke 5xFAD-mus som en AD-modell, Andersen et al. viste at neuronal GABA-syntese i hjernen påvirkes direkte av glukosehypometabolisme i astrocytter [134]. Under normale forhold produserer astrocytter ATP og laktat som frigjøres for å mate nærliggende nevroner, i en prosess kjent som astrocyte-neuron lactate shuttle, som energisk støtter nevroner gitt deres høye energibehov, for eksempel aksjonspotensial avfyring [135–137] .

Denne skyttelen er nødvendig for langsiktig potensering [135]. Berchtold et al. rapporterte at mange gener involvert i mitokondriell bioenergetikk ble oppregulert hos eldre individer med mild kognitiv svekkelse (MCI), i forhold til alderstilpassede kontroller, men nedregulerte fullblåste AD-pasienter [138]. Alle disse bevisene bidro til den såkalte nevroenergetichypotesen, som antyder at den kroniske utviklingen av sulting av hjerneceller kan forårsake energimangelstress.

Dette reduserer nevronal avfyring og induserer et skifte fra veier assosiert med fysiologisk APP-metabolisme til patologiske, relatert til A /tau-produksjon [139], som til slutt fører til AD.

3. Astrocytter som mål for AD-terapi

I begynnelsen oppsto interessen for gliaceller i AD hovedsakelig fra rollen som mikrogliacellene spilte i immunresponsen [140]. Etterpå ble det klart at alle typer gliaceller sannsynligvis var involvert i både etiologi og progresjon av sykdommen, som aktører i sammenheng med immunresponsen og sentrale regulerende elementer involvert i de molekylære og cellulære prosessene endret i AD [141].

Faktisk har celletypespesifikke transkriptomiske endringer i humane AD-hjerner blitt assosiert med distinkte molekylære veier [142]. Gliaceller er en heterogen cellepopulasjon som utøver en mengde forskjellige handlinger som er nødvendige for korrekt funksjon av hjernen [143]. Gliaceller er vanligvis klassifisert i mikroglia og mikroglia.

Sistnevnte har en nevral opprinnelse og inkluderer astrocytter, oligodendrocytter og NG-2 glia, også kjent som synantocytter [144]. Mikroglia er de viktigste immunkompetente cellene i nervesystemet med en ikke-nevral opprinnelse. Som makrofager fyller de først og fremst defensive funksjoner [145]. Disse cellene skanner regelmessig det omkringliggende miljøet med sine prosesser og tilpasser sin morfologi og funksjoner avhengig av hva de sanser.

Ved aktivering utøver mikroglia kjemotaktiske og fagocytiske egenskaper, flytter der det er nødvendig og fjerner avfallsprodukter, celleavfall og patogener [146]. I tillegg til disse avgjørende defensive funksjonene, utøver mikroglia mange andre nøkkelhandlinger relatert til synapsedannelse, beskjæring og funksjon [147–149].

Microglia-celler viser ulike aktiveringstilstander og uttrykksprofiler i både humane AD-hjerner og murine AD-modeller [150]. Baneanalysen av transkriptomiske eksperimenter med en kjerne avslørte at mikrogliale gener som hovedsakelig var relatert til immunresponsen ble differensielt uttrykt mellom humane AD-hjerner og kontrollpersoner [142].

I tillegg har mutasjonen i TREM2, et celleoverflateprotein selektivt og sterkt uttrykt av mikroglia i hjernen, blitt assosiert med en tre ganger høyere risiko for å utvikle AD [151]. Oligodendrocytter stammer fra forløperceller (OPC) hovedsakelig lokalisert i ventrikkelsonene av hjernen, som de migrerer fra under utviklingen, hvorigjennom de blir modne oligodendrocytter.

Denne prosessen starter i tredje trimester av svangerskapet og fortsetter gjennom hele livet [152]. Oligodendrocytts hovedfunksjon er dannelsen av themyelinskjede, avgjørende for effektiv nevronal overføring av aksjonspotensialer [153].

Under myelinskjeden, i det internodale personlige rommet, etablerer oligodendrocytter direkte forbindelser med aksoner via cytoplasmatiske myeliniske kanaler, der en toveis bevegelse av makromolekyler skjer mellom de to cellene [152,154,155].

Nedsatt myelindannelse og funksjoner har implikasjoner i flere nevroutviklings- og nevropsykiatriske lidelser [156–160], og modningen av OPC til oligodendrocytter akselereres av tap av myelin på grunn av skader, aldring eller sykdommer, inkludert AD [157]. Astrocytter opprettholder CNS på molekylært, cellulært, organ- og systemnivå i organisasjonen [161].

Flere morfologisk distinkte undertyper av astrocytter har blitt identifisert som sannsynligvis tilsvarer spesifikke funksjoner [162]. De er faktisk til stede både i den hvite og den grå materie.

Astrocytter er nøkkelkomponenter i BBB, og regulerer dermed kommunikasjonen mellom CNS og periferien [163]. De kontrollerer CNS-mikromiljøet på flere måter, inkludert ved å bufre ekstracellulære ioner og pH, regulere blodstrømmen gjennom frigjøring av vasoaktive molekyler og fjerne reaktive oksygenarter (ROS) [164].

Astrocytter er komponenter i det såkalte gliokrine systemet, og frigjør rundt 200 molekyler, hovedsakelig nevrotrofiske faktorer, og energisubstrater, grunnleggende for vedlikehold av CNS-homeostatiske funksjoner [165].

Astrocytter utøver primære roller i synaptisk overføring og informasjonsbehandling av nevrale kretsløp. Det har blitt demonstrert evnen til en enkelt astrocytt å være i kontakt med flere nevroner og til å modulere synaptisk overføring ved å justere nevrotransmitternivåer i synapticcleft [162,163]. Opprinnelig klassifisert som OPC, er synantocytter stjerneceller, med store prosessarboriseringer som spesifikt uttrykker en ny type kondroitinsulfat proteoglykan [166].

De finnes både i hvit og grå substans og samhandler med andre gliacelletyper og nevroner. Synantocytter utvider prosesser langs myelinskjeder for å kontakte paranoderne og nodene til Ranvier. Dessuten ble de funnet å ta del i den synaptiske vuggen, men deres spesifikke funksjon ved synapser er ikke avklart ennå [167,168].

Gitt de essensielle og pleiotropiske funksjonene drevet av gliaceller, har interessen for involvering av disse cellene i patofysiologien til flere nevrologiske og nevropsykiatriske lidelser vokst eksponentielt de siste årene [169].

I tillegg kan forskjellige gliacelletyper kommunisere og påvirke hverandres fenotype og funksjoner. Mekanismene og implikasjonene av disse krysssamtalene begynner imidlertid bare å bli klarlagt [124,170,171]. Nedenfor fokuserer vi på bevisene som støtter en rolle for svekket dastrocyttfunksjon i AD, og ​​den potensielle terapeutiske fordelen som tilnærminger rettet mot å gjenopprette dem kan ha.

Rollen til astrocytter i AD er vanskelig å tyde, hovedsakelig av to grunner: For det første utøver astrocytter en enorm mengde forskjellige funksjoner i CNS som ikke er lett å skille fra hverandre, og for det andre reagerer astrocytter på enhver forstyrrelse av CNS-homeostase, forårsaket av enten skader eller sykdommer, med en rekke endringer på strukturelt, transkripsjonelt og funksjonelt nivå.

I tillegg er endringene spesifikke for astrocyttlokaliseringen og CNS-fornærmelsen, og til og med for de forskjellige stadiene av sykdommen [125,172–174]. Når det gjelder AD, antyder bevisene som er tilgjengelige så langt tilstedeværelsen av både glial reaktivitet og atrofysince de første stadiene av AD [97]. I tillegg viser astrocytter nær amyloidplakk større transkripsjonelle endringer enn de som er langt fra plakk [175].

For å komplisere bildet, viste nyere menneskelige studier at postmortem AD hjerner inneholder en redusert andel av nevrobeskyttende astrocytter, som er assosiert med glutamatresirkulering og synaptisk signalering, sammenlignet med kontroller [142].

Dessuten vinner forestillingen om at astrocytter arealer teniske i sluttfasen av AD terreng. Uansett fungerer både reaktive og astenistrocytter uberegnelig, og bidrar dermed ulikt til forverring av sykdommen gjennom nevronal svekkelse og død [176].

Derfor øker vanskeligheten med å utvikle en farmakologisk tilnærming rettet mot astrocytter, siden et medikament rettet mot hypertrofiske astrocytter i et spesifikt AD-stadium kan være skadelig i et annet stadium hvor astrocytter er atrofiske, og omvendt.

Videre kan modulerende astrocytter påvirke funksjonen til andre gliacelletyper, foruten nevroner [177,178], og endre den normale kommunikasjonen mellom hjerneceller. En annen viktig utfordring å overvinne når man designer en terapi rettet mot hjernen, er nødvendigheten av at den krysser BBB. Det har blitt rapportert at bare 5 % av rundt 7000 legemidler screenet i Comprehensive MedicalChemistry-databasen går inn i CNS ved å passere BBB [179,180].

Det er et økende antall rapporter som ser på rollen til astrocytter i AD, og ​​flere tilnærminger rettet mot astrocytter har blitt foreslått (Figur 1). De følgende avsnittene gjennomgår både in vitro- og in vivo-bevis som har blitt publisert de siste fem årene rettet mot astrocytter farmakologisk i modeller av AD (tabell 1).

For more information:1950477648nn@gmail.com