Alternative mål for å bekjempe Alzheimers sykdom: Fokus på astrocytter del 3

3.1. Målretting av astrocytters alderdom

Aldring regnes som en av de viktigste risikofaktorene for utvikling av nevrodegenerative sykdommer, inkludert AD [220].

Når folk blir eldre, vil alle aspekter av kroppen gradvis eldes, og hukommelsen er intet unntak. Imidlertid kan vi bruke visse metoder for å forsinke effekten av aldring på hukommelsen og opprettholde en sunn hjerne.

For det første er gode levevaner svært viktige for å opprettholde en sunn hjerne. Oppretthold tilstrekkelig søvn, moderat mosjon og et fornuftig kosthold. Studier har vist at det å holde seg oppe sent eller mangel på søvn i lang tid kan skade hjerneceller og påvirke hukommelsen. Moderat trening kan fremme blodsirkulasjonen, øke oksygentilførselen og forbedre hjernens funksjon. Samtidig må vi holde oss til et sunt kosthold og innta mer mat rik på protein, vitaminer og mineraler, som fisk, egg, bønner osv.

For det andre er det også svært viktig å lære ny kunnskap og hele tiden utfordre seg selv for å beskytte hjernen og forbedre hukommelsen. For eksempel kan det å lære et nytt språk eller tilegne seg en ny ferdighet stimulere aktiviteten til nevroner i hjernen og opprettholde fleksibiliteten til hjernen. I tillegg, ved å delta i intellektuelle spill og gåter av en viss vanskelighetsgrad, kan også hjerneaktiviteten forbedres og hukommelsen opprettholdes.

Til slutt, en positiv holdning og sosiale aktiviteter er også svært viktig for å opprettholde en sunn hjerne og forbedre hukommelsen. Negative følelser som stress og humørsvingninger vil produsere stresshormoner, som vil skade hjernen. Derfor er det veldig viktig å forstå følelsene dine og holde mentaliteten stabil. Samtidig kan du bli med i sosiale grupper, delta i ulike aktiviteter, berike livet ditt og opprettholde et positivt humør.

Oppsummert, selv om aldring vil ha en innvirkning på hukommelsen, kan vi forsinke denne påvirkningen og opprettholde en sunn hjerne gjennom gode levevaner, lære ny kunnskap, en positiv holdning og sosiale aktiviteter. La oss se fremover og ønske et bedre liv velkommen. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen vår, og Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi den også kan regulere balansen av nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer, som er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig næring og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk vet kosttilskudd for å forbedre hukommelsen

Studier på cellulær aldring tiltrekker seg mye oppmerksomhet som et brennende forskningsområde [221,222], og nyere bevis viser at astrocytesenescens har en kritisk rolle i patogenesen av AD.

Etter hvert som tiden går, viser astrocytter særegne cellulære og molekylære endringer ved å anta den såkalte senescensassosierte sekretoriske fenotypen (SASP) [223]. Dette er ledsaget av oppregulering og frigjøring av proinflammatoriske cytokiner, inkludert interleukin(IL)-1 og IL-6, kjemokiner og proteinaser [175,184,224].

Overekspresjon av intermediære filamentproteiner glial fibrillaryacidic protein (GFAP) og vimentin forekommer, mens nevrotrofiske vekstfaktorer resulterte nedregulert. Kromatinet gjennomgår flere modifikasjoner, og det er oppregulering av p53, p21WAF1 og p16INK4A, noe som fører til en permanent cellesyklusstans [225,226].

Disse egenskapene er kanskje ikke spesifikke senescensmarkører for astrocytter siden de er postmitotiske celler som vanligvis ikke deler seg i sunt vev [126]. Uansett, en av de vanligste egenskapene til aldring er akkumulering av senescent celler.

Bussian et al. demonstrerte at tilstedeværelsen av senescent astrocytter og mikroglia i en musemodell av aggressiv tauopati (PS19-musene) fremmer dannelsen av hyperfosforylerte tau-aggregater.

Fjerning av p16INK4A-uttrykkende senescentceller gjennom en genetisk tilnærming forhindret astrogliose, hyperfosforylering av tau, degenerasjon av kortikale og hippocampale nevroner, og det bevarte transgene musekognitive funksjoner [182]. Sammenlignbare effekter har blitt oppnådd ved å teste et senolytisk middel, det oralt aktive kreftmedisinen ABT263 (navitoclax), som virker som hemmende Bcl-2.

Ved denne mekanismen kan denne forbindelsen indusere apoptose spesifikt i senescentceller [227]. Clearance av akkumulerte senescentastrocytter reddet også in vivo den strålingsinduserte svekkede astrocytiske nevrovaskulære koblingen og musens kognitive ytelse [181].

En annen rapport viste at overekspresjonen av en hemmende isoform av p53, ∆133p53, som er nedregulert i AD, undertrykte SASP etter dens induksjon i astrocytter ved eksponering for stråling. ∆133p53-overekspresjon fremmet også DNA-reparasjon og hemmet bestrålt astrocytt-mediert nevroinflammasjon og nevrotoksisitet [183].

Det antiprotozoale stoffet pentamidin oppregulerer p53 og øker forholdet BAX/Bcl2, og fremmer til slutt apoptose i kulturdastrogliomceller [228], og det utøver antiinflammatoriske effekter hos mus som mottar humanA 42 inn i hippocampus [229].

Til slutt, fra feltet fytoterapi, viste en in vitro-studie at Ginsenoside F1 undertrykker SASP i astrocytter ved å nedregulere denp38MAPK-avhengige NF-KB-aktiviteten [184], en vei oppregulert i AD.

3.2. Målretting av astrocyttglutamattransportører

Glutamat representerer den viktigste eksitatoriske nevrotransmitteren i CNS, hvis nevrotransmisjon er fint regulert av både nevroner og gliaceller [230]. Spesielt astrocytter er ansvarlige for glutamatgjenopptak fra synaptisk spalte gjennom eksitatoriske aminosyretransportører (EAATs).

Det er fem undertyper av EAATs (EAAT1–EAAT5), men EAAT2 (glutamattransportør-1/GLT1) er ansvarlig for mer enn 90 % av glutamatreopptaket [231]. En gang inne i astrocytten, blir glutamat hovedsakelig omdannet til glutamin av glutaminsyntetase (GS) og deretter transportert tilbake til det presynaptiske nevronet, som bruker det til å syntetisere glutamat igjen.

En del av glutamat omdannes til gamma-aminosmørsyre (GABA), som vanligvis kataboliseres. Glutamat-glutamin-skyttelen er avgjørende for glutamathomeostase, og dermed for læring og hukommelse.

Hvis skyttelen er dysfunksjonell, kan en unormal glutamatstimulering oppstå, som er nevrotoksisk [232]. Glutamateksitotoksisitet har blitt observert i AD og korrelert med kognitiv nedgang [232,233].

Parallelt har både akkumulering av GABA, hvis konsentrasjon er lave inastrocytter under fysiologiske omstendigheter [234], og frigjøring fra reaktive astrocytter blitt observert i transgene dyremodeller av AD (5xFAD og APP/PS1 mus), noe som resulterer i hukommelsessvikt [235,236] . Imidlertid ser det ut til at astrocytisk GABA-innhold følger en bell-formet kurve langs aldring og er ikke relatert til A [237].

Human postmortem AD hjerner viste endret uttrykk for flere GABA-transportører i kortikale og hippocampale regioner [238]. Derfor kan det sannsynligvis være fordelaktig å motvirke dysfunksjoner i innholdet av nevrotransmittere og uttrykket til deres transportører ved AD.

Forskning rettet mot modulering av astrocytisk GABA er fortsatt ikke fullt ut utforsket, og ytterligere studier er berettiget. I stedet har forbedringen av glutamattransportørfunksjon og uttrykk blitt testet ved bruk av forskjellige aktivatorer i flere nevrologiske sykdommer [239]; Det ble imidlertid utført få studier i AD-modeller.

-laktam-antibiotika er legemidler som oppregulerer GLT1-gentranskripsjon, i tillegg til å ha antibakterielle effekter [240,241]. Blant dem ble ceftriaxon funnet å forbedre AD-patologi ved å forbedre romlig læring og hukommelse i APP/PS1-mus, og oppregulere uttrykket av både GS og systemet N glutamintransporter 1 (SN1) [185].

Et annet medikament som allerede er godkjent for menneskelig bruk er riluzol, som har vist seg å forbedre hukommelsesytelsen hos eldre rotter og 5xFAD-mus [186 242]. Riluzole er et nevrobeskyttende middel som kan øke Na+-avhengig glutamatopptak insynaptosomer i en doseavhengig måte [243].

Kronisk oral administrering av Riluzole forhindrer aldersrelaterte genekspresjonsendringer i hippocampi hos rotter [244] og reduserer nivåene av A 42 og A 40 oligomerer og nevritiske plakk i 5xFAD mus [186]. Til tross for at de er så lovende, er disse resultatene ikke oversatt til klinikken ennå.

3.3. Målretting mot det astrocytiske metabolske systemet

Som vi nevnte før, kan astrocytters svikt i å støtte nevronale energibehov lette utviklingen fra fysiologisk til patologisk hjernealdring.

For eksempel reduseres de metabolske produktene av fettsyreoksidasjon under AD [245], noe som gjør lipidmetabolisme til et potensielt mål for AD-behandling. Nylig fant en in vitro-studie at aktivering av den peroksisomproliferatoraktiverte reseptorproliferatoraktiverte reseptoren (PPAR) beta/delta (PPAR /δ) øker fettsyreoksidasjonen [187].

Faktisk er et hastighetsbegrensende enzym for fettsyreoksidasjon karnitinpalmitoyltransferase 1A (CPT1A), som katalyserer overføringen av fettsyrer inn i mitokondriene, hvor -oksidasjonen skjer.

Konttinen et al. testet effekten av GW0742, en syntetisk PPAR /δ-agonist, i humanastrocytter oppnådd fra pluripotente stamceller (iPSCs) fra AD-pasienter som bærer en amyloidogen mutasjon av PSEN1 (PSEN1∆E9).

GW0742 forbedret uttrykket av CPT1a, og økte oksidasjon av astrocyttfettsyrer [187]. I primære astrocytter oppnådd av 5xFAD-mus, som viser en endret metabolsk profil, reverserte administrering av vitamin B5-forløperpantetin flere metabolske endringer indusert av A-utfordring, inkludert (i)endret aktivitet av glukose-6-fosfatdehydrogenase, -ketoglutaratdehydrogenase kompleks og succinatdehydrogenase; (ii) redusert ATP-produksjon; og (iii) endret uttrykk for den hypoksi-induserbare faktoren-1 alfa, kjent for å beskytte mot A-toksisitet.

Pantetinbehandling viste noen antiinflammatoriske virkninger ved å nedregulere IL-1-uttrykk [188]. Tilsvarende forbedret behandling av astrogliomcellelinjen C6 med hydroksytyrosol, hovedpolyfenolen i oliven, metabolismen av glukose, tidligere endret av A (25–35) utfordring, gjennom aktivering av Akt [189].

Bevis viser evnen til glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) til å forbedre kognitive underskudd i AD [246]. Zheng et al. nettopp publisert at denne effekten er relatert til GLP-1s evne til å gjenopprette in vitro den A-induserte glykolysenedsettelsen i astrocytter, ved å aktivere PI3K/Akt-banen [190].

En fersk studie av Wang et al. demonstrerte at metformin, ahypoglykemisk medikament til klinisk bruk, utøver antiinflammatoriske og antioksidanteffekter i rotteprimære astrocytter behandlet med høy glukosekonsentrasjon [191], og styrker koblingen mellom endret metabolisme og induksjon av den inflammatoriske prosessen.

3.4. Oppregulering av astrocytiske nevrotrofiner og vekstfaktorer

Nevrotrofiske faktorer ubalanse og dysregulering er assosiert med nevrodegenerative sykdommer, inkludert AD [247]. Den hjerneavledede nevrotrofiske faktoren (BDNF) er involvert i kognisjon og minnedannelse, gitt dens rolle i å modulere synaptisk plastisitet. Astrocytter kan frigjøre nevrotrofiske vekstfaktorer, inkludert BDNF, og utøve beskyttende effekter på nevroner [248].

Dermed kan økningen i uttrykk og frigjøring av astrocytter neurotrofisk faktor være en terapeutisk tilnærming for AD [249]. Sawamoto et al. fant at sitrusflavonoidet 3,5,6,7,8,30,40-heptametoksyflavon (HMF) utøver nevrobeskyttende effekter ved å øke ekspresjonen av BDNF i astrocytter i hippocampus hos mus og i C6 gliomcellelinjen.

Økningen i BDNF ble indusert av aktivering av cAMP/ERK/CREB-signalering og hemming av fosfodiesterase 4B og 4D [192]. Et annet molekyl funnet å være i stand til å oppregulere BDNF-ekspresjon i dyrkede astrocytter isquetiapin, et mye brukt atypisk antipsykotisk medikament [193]. Nylig ble en artikkel hvor transgenlevering i astrocytter ble brukt for å oppnå oppregulering av BDNF i 5xFAD-mus publisert [194].

Spesifikt ble 5xFAD-mus krysset med transgene pGFAPBDNF-mus, som uttrykker BDNF under GFAP-promotoren. De resulterende transgene musene viste gjenopprettede nivåer av BDNF, sammenlignet med 5xFAD-mus, som har reduserte nivåer av dette nevrotrofinet sammenlignet med deres villtype-motstykker. BDNF-restaurering resulterte også i forbedringer i kognitive oppgaver og forbedret synaptisk plastisitet [194].

Noen studier har også utforsket de potensielle fordelaktige effektene av nevrale stamcelletransplantasjon i modeller av AD. En indisk gruppe studerte de avstamningsnegative stamcellene (Lin-ve) avledet fra humant navlestrengsblod (hUCB) i en dyremodell av A 42-indusert skade. De fant at intrahippocampal transplantasjon av disse cellene ved spesifikk dosering og timing viser potensial til å reversere hippocampal A 42-indusert musekognitiv svekkelse, målt ved Morris vannlabyrint og passiv unngåelse, gjennom aneuroprotective mekanisme sannsynligvis mediert av BDNF-oppregulering [195,250].

Blokkering av BDNF-TrkB-banen ved systemisk administrering av en TrkB-hemmer opphevet fordelen med Lin-ve-celletransplantasjon. En 42-utfordret mus viste redusert BDNF- og GFAP-protein og genuttrykk, som begge ble reversert av Lin-ve-celletransplantasjon. Noen mindre tydelige effekter ble også oppdaget i ekspresjonsnivåene av både den glia-avledede nevrotrofiske faktoren (GDNF) og den ciliære nevrotrofiske faktoren (CNTF), som fortjener ytterligere studier [195].

AD-patogenesen påvirkes også av endret produksjon av vekstfaktorer [251 252], inkludert fibroblastvekstfaktoren (FGF) 2 [247]. Spesielt er FGF2 økte inreaktive astrocytter rundt senile plakk [253]. I fjor, Chen et al. viste at FGF2 har beskyttende effekter mot A 42-indusert cytotoksisitet i primære dyrkede kortikalaastrocytter.

I deres eksperimenter ble primære astrocytter utfordret med A 42 behandlet med enten høy- eller lavmolekylære former av FGF2. Den lavmolekylære isoformen av FGF2 fremmet astrocyttproliferasjon, og forbedret uttrykket av c-Myc, Cyclin D1 og Cyclin E [196].

3.5. Målretting av astrocytter-drevet amyloidaggregasjon og clearance

Akkumulering av A kan være et resultat av dets økte syntese reduserte clearance eller en kombinasjon av begge. På jakt etter AD-behandling, et viktig undersøkelsesområde er rettet mot en klarering, som i det minste delvis avhenger av astrocytter.

Astrocytter kan faktisk ta opp A og fordøye det i lysosomer. Imidlertid kan den astrocytiske nedbrytende maskinen bli oppslukt, noe som kan føre til skadelige konsekvenser [254]. Lysosomfunksjoner og genuttrykk for proteiner involvert i både autofagi og proteolyse ble funnet endret i aldring og AD [255,256]. To av apolipoproteinene assosiert med høy risiko for å utvikle sporadisk AD utskilles av astrocytter og er involvert i A-aggregering og clearance, apoE4 og apoJ (også kjent som clusterin) [69,257].

ApoE4, en gang utskilt av astrocytter, binder seg til high-density lipoprotein (HDL)-lignende partikler, og nivået av dets lipidasjon påvirker A-aggregering og clearance [258]. Chernick et al. demonstrerte evnen til et HDL-mimetisk peptid, 4F, til å øke apoE4-lipidering i primære humane og murine astrocytter.

Det motvirker den A-induserte akkumuleringen av intracellulær apoE4, og reduserer A-skadelige effekter på riktig cellulær handel og funksjonalitet til apoE [197]. Clusterin (Clu) er et allestedsnærværende protein hvis funksjoner fortsatt ikke er klare, men studier har vist dets involvering i A-aggregering, toksisitet og clearance. Motstridende resultater har blitt publisert som rapporterer både nevrobeskyttende og skadelige egenskaper til Clu [259 260].

Novel in vitro findings demonstrated a role for astrocytic Cluin promoting synapse formation and glutamatergic synaptic activity [199]. Wojtas et al.overexpressed Clu (>ca. 30 %) selektivt i GFAP-positive astrocytter fra APP/PS1-mus og la merke til en reduksjon i A-akkumulering og dannelse av fibrillære avsetninger i både cortex og hippocampus sammenlignet med kontrolldyr.

I de samme hjerneområdene fant forfatterne at Clu-overuttrykk var assosiert med en reduksjon i antall kortikale og hippocampale dystrofiske neuritter [198]. I samsvar med reduksjonen (

Nye funn in vivo viste at Clu-overuttrykk i astrocytter forbedrer eksitatorisk nevrotransmisjon og redder det synaptiske underskuddet i Clu-knockout-mus. Clu-overuttrykk i GFAP-positive astrocytter av 5xFAD-mus reduserte plakkantall og plakkstørrelse og reddet presynaptisk dysfunksjon [199].

Et annet molekyl som ser ut til å fremme A-clearance er epigallocatechin gallate (EGCG), et medlem av katekinfamilien. I dyrkede astrocytter øker ECGC uttrykket av neprilysin (NEP), et av de viktigste A-nedbrytende enzymene i hjernen, og involverer også aktivering av ERK og fosfoinositid 3-kinase [200].

Dessuten ble oral administrering av fiskeolje, inneholdende n-3 flerumettede fettsyrer (PUFA), funnet effektiv til å fjerne A fra hjernen fra fett-1 transgene mus [201], men ikke fra aquaporin (AQP) ) 4 knockout-mus, noe som tyder på involvering av AQP4-protein, uttrykt selektivt i astrocytter, i A-clearance.

I tillegg beskytter PUFA-administrasjon mot AQP4-polarisering som oppstår etter A-injeksjon [201], et tegn på astrocytisk dysfunksjon [261].

3.6. Målretting mot astrocytisk reaktivitet, komplementkaskade, nevroinflammasjon og oksidativt stress

Nevroinflammasjon spiller en sentral rolle i utviklingen og progresjonen av AD. A-plakk er faktisk omgitt av aktiverte gliaceller, og A fører i seg selv til aktivering av astrocytter og mikroglia, sammen med frigjøring av proinflammatoriske faktorer [97 262–264].

Hjerner av forskjellige transgene musemodeller av AD viser aktiverte astrocytter, selv før utseendet av plakk og NFT-er [265,266]. Når astrogliose oppstår, produserer reaktive astrocytter inflammatoriske markører, slik som tumornekrosefaktor (TNF)-, IL-1 og IL-6, og calcineurin, en proteinfosfatase som medierer inflammatoriske responser.

Dette er assosiert med et stort antall cellulære hendelser, inkludert den nevnte aktiveringen av komplementkaskaden, frigjøring av nitrogenoksid og ROS. Dette fenomenet er normalt engasjert med den hensikt å forsvare hjernen ved å fjerne skadelige stimuli (f.eks. A fibrils fagocytose) . Men hvis det forlenges utover fysiologiske grenser, vil det ha skadelige effekter.

Derfor kan målretting av astrocyttereaktivitet og følgelig den relaterte aktiveringen av komplementkaskaden, det oksidative stresset og den inflammatoriske responsen representere en effektiv terapeutisk strategi i AD. En forbindelse som har vist slike egenskaper er cannabidiol, den viktigste ikke-psykoaktive komponenten i Cannabis Sativa [ 267].

Studier viste cannabidiol-effekter for å redusere både GFAP- og S100B-mRNA- og proteinuttrykk, samt nevroinflammatoriske parametre i forskjellige modeller av AD [268–270]. Komplementkomponenten C3 økes i humane AD-hjerner, og den uttrykkes av reaktive astrocytter.

Dets økte uttrykk er nødvendig for at nevrodegenerasjon skal oppstå [271]; derfor kan målrettingen være fordelaktig. Faktisk, Shi et al. sammenlignet eldre plakkrik transgene APP/PS1 mus knockout (KO) for C3 med transgene APP/PS1 mus for å evaluere A plakkpatologi, gliaresponser på plakk og neuronal dysfunksjon i hjernen.

De fant at C3 KO-mus hadde mindre aktivering av gliaceller i sentrum av A-plakk sammenlignet med kontrollmus, noe som tyder på at nedreguleringen av C3 kontrollerer aktivering av sastrocytter og nevroinflammasjon i AD [202].

Mc Manus et al. testet effekten av infeksjon med Bordetella Pertussis i APP/PS1-mus og den potensielle fordelen ved administrering av fingolimod (FTY720), et FDA-godkjent immunmodulerende legemiddel for behandling av multippel sklerose.

Fingolimod reduserte tegn på infeksjonsindusert BBB økt permeabilitet, GFAP-immunreaktivitet og A-avleiringer, sammenlignet med kontrollmus. Resultater av ytterligere in vitro-eksperimenter i primære astrocytter antydet at den reduserte A-akkumuleringen ble drevet av den fingolimod-induserte økningen i fagocyttkapasiteten til astrocytter [203].

Siden A aktiverer det astrocytiske inflammasomet og fremmer frigjøringen av IL-1, har Couturier et al. demonstrerte at nedreguleringen av denne A-induserte inflammatoriske prosessen øker A-fagocytose i astrocytter in vitro. Det er på grunn av frigjøringen av kjemokin CCL3, som til slutt forbedrer in vivo minnemangelen til 5xFAD-mus [204].

Derfor representerer den flogistiske hendelsen et medisinerbart terapeutisk mål, som fortsatt må undersøkes grundig. Flere molekyler har blitt testet i løpet av de siste årene for deres evne til å dempe astrocyttreaktivitet i AD [269,270,272,273], men ingen har blitt oversatt til klinikken ennå. Pasienter med MCI og vaskulær demens viser økte nivåer av Lipocalin 2 (Lcn2) i CSF.

I AD-tilfeller (stadier V og VI) økte Lcn2-immunreaktiviteten i reaktive astrocytter lokalisert rundt plakk og i reaktive mikroglia [274]. Astrocytter er de viktigste produsentene av Lcn2 i hjernen [275]. Dette proteinet er involvert i flere prosesser inkludert betennelse, jernmetabolisme, celledød og celleoverlevelse, som modulerer den cellulære responsen til A [275].

Staurenghi et al. demonstrerte at økte nivåer av oksysteroler observert i milde eller alvorlige AD hjerner, ledsaget av økte nivåer av Lcn2, bestemmer en klar morfologisk endring i primære astrocytter hos mus [276].

En fersk studie fant at jernkelatorene deferoksamin og deferipron reduserer A-indusert jernakkumulering i astrocytter og hemmer A-indusert Lcn2, noe som tyder på at disse molekylene er lovende terapeutiske strategier mot AD [205].

En ny syntetisert forbindelse, Glu-DAPPD, som inneholder en glukosegruppe knyttet til et anti-nevroinflammatorisk middel, N,N0-diacetyl-p-fenylendiamin, viste in vivo å redusere A-aggregater og immunfarging for astrocytter og mikroglia, og å forbedre kognitiv funksjon intransgene APP/PS1-mus som administreres kronisk i to måneder [206].

For more information:1950477648nn@gmail.com