Alternative mål for å bekjempe Alzheimers sykdom: Fokus på astrocytter del 4

Nyere studier identifiserte Janus kinase 2-signaltransduseren og aktivatoren av transkripsjon 3 (JAK2-STAT3)-veien som en nøkkelvei for induksjon og vedlikehold av astrocyttreaktivitet.

Transkripsjonsaktivatorer er en klasse av proteiner som fremmer genuttrykk, og de spiller en viktig rolle innen nevrovitenskap. Flere og flere studier har vist at transkripsjonsaktivatorer også spiller en viktig rolle i hukommelsen vår.

For det første kan transkripsjonsaktivatorer hjelpe hjerneceller med å etablere og styrke nye synaptiske forbindelser. Disse synaptiske forbindelsene er grunnlaget for nevral informasjonsoverføring og hjørnesteinen i vår læring og hukommelse. Derfor kan rollen som transkripsjonsaktivatorer hjelpe oss bedre å mestre ny kunnskap og erfaring.

For det andre kan transkripsjonsaktivatorer også hjelpe oss å opprettholde minnene våre. Studier har vist at ved å aktivere transkripsjonsaktivatorer kan vi gjøre noen minner mer stabile og lettere å huske. Dette er veldig viktig for informasjon vi trenger å huske i hverdagen, som telefonnumre, ruter osv.

Til slutt kan transkripsjonsaktivatorer også bidra til å forebygge og lindre noen hukommelsesforstyrrelser, for eksempel sykdommer som Alzheimers sykdom. Disse sykdommene fører ofte til apoptose av hjerneceller og synapser, noe som fører til hukommelsestap. Ved å aktivere transkripsjonsaktivatorer kan vi hjelpe hjerneceller og synapser bedre å opprettholde vitalitet, og dermed forebygge og lindre disse hukommelsesforstyrrelsene.

Derfor kan vi se at transkripsjonsaktivatorer og minne er uatskillelige. Vi kan øke aktiviteten deres gjennom noen metoder, som trening og kosthold, for å forbedre hukommelsen vår. La oss møte dette problemet positivt, og jeg tror vi vil gjøre flere fremskritt i denne forbindelse. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er en tradisjonell kinesisk medisin med mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de ulike aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider osv. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse på mange måter.

Klikk på Kjenn korttidsminne hvordan du kan forbedre

Ved å bruke adenovirale leveringsteknikker, nedregulerte eller oppregulerte forfattere JAK2-STAT3-banen spesifikt i hippocampus-astrocytter. De fant ut at JAK2-STAT3-banen er nødvendig og tilstrekkelig til å utløse astrocyttreaktivitet i hippocampus til transgene APP-mus, og kontrollerer også for genuttrykk av en rekke gener, hvorav mange involverer den inflammatoriske prosessen.

Nedreguleringen av denne banen reduserte også A-avsetninger og forbedret musenes romlige læring, men ikke minnegjenfinning. På den annen side resulterte oppreguleringen av JAK2-STAT3-veien motsatte og skadelige resultater [207].

Astrocytter er involvert i både produksjon og fjerning av ROS, samtidig med det oksidative stresset som finnes i AD, hvis reduksjon har blitt testet som et potensielt terapeutisk mål. Interessant nok har mobiltelefoner med radiofrekvens-elektromagnetiske felt (EMF) blitt vist å redusere både A- og H2O2-indusert ROS-produksjon i primærastrocytter hos mennesker og rotter, samt samlokaliseringen mellom cytosol (p47-phox) ) og membran (gp91-phox) underenheter av NADPH-oksidase, noe som indikerer undertrykkelse av aktiviteten [212].

Andre antioksidant-antocyaninforbindelser har nylig blitt undersøkt [277]. Blant dem har pelargonidin, som fungerer som en østrogenreseptoragonist, blitt testet på rotter som fikk en intrahippocampal injeksjon av A (25–35).

Pelargonidinbehandling resulterte i forbedret Morris vannlabyrint-testytelse. Høyere hippocampus katalase- og acetylkolinesterase-aktiviteter er påvist, ledsaget av lavere GFAP-proteinuttrykk, men ingen endring i induserbar nitrogenoksidsyntase (iNOS), sammenlignet med kontrolldyr [213]. Nylig har forbindelsen monascin blitt funnet å aktivere uttrykket av flere antioksidative gener slik som SOD-1, SOD-2, SOD-3 og HSP16.2 og redusere A-toksisitet i C. elegans-stamme [214], noe som tyder på antioksidantpotensialet.

I tillegg kommer resveratrol [278], tokotrienol [279], epikatekiner [280], H-1,2-ditiol-3-tion [281], curcumin, andepigallocatechin-3-gallat [282] har vist in vitro og in vivo anti/oksidantegenskaper i flere modeller av A-mediert toksisitet og AD. Som grunnleggende regulatorer av hjernehomeostase regulerer astrocytter også den intracellulære Ca2+-konsentrasjonen gjennom en kalsiumaktivert middelkonduktans kaliumkanal, KCa3.1.

Denne kanalen er aktivt involvert i den fenotypiske endringen av astrocytter under astrogliose observert i AD. Ved å bruke KCa3.1 knockout-mus ble hukommelsessvikt, nevronalt tap, glialaktivering, tau-fosforylering og insulinsignaleringsunderskudd forbedret sammenlignet med kontrolldyr, noe som gjorde denne kanalen til et interessant farmakologisk mål i AD [215].

Under den nevroinflammatoriske prosessen frigjøres ATP og ADP rundt plakk, noe som fører til aktivering av de metabotropiske P2Y1 purinoreseptorene (P2Y1Rs) uttrykt av astrocytter, noe som øker frekvensen av spontane kalsiumhendelser [283].

Kronisk intracerebroventrikulær infusjon av P2Y1R-hemmere resulterte i strukturell og funksjonell restaurering av astrocytter og bevaring av hukommelsessvikt [216]. Siden AD-pasienter viser økte nivåer av den Gs-koblede adenosinreseptoren A2A-inastrocytter, har Orr et al. studerte in vivo ablasjon av astrocytiske A2A-reseptorer som viser at det forbedrer langtidshukommelsen [284].

Adenosintonen på de astrocytiske A2A-reseptorene har også blitt modulert gjennom en ny BBB-permeabel ekvilibrativ nukleosidtransporter (ENT)-hemmer, J4, testet i APP/PS1-mus.

Spesielt inhiberte J4 kretsløpet av adenosin fra det ekstracellulære rommet utført av ØNH, noe som resulterte i forebygging av nedgangen i romlig hukommelse, et vanlig trekk hos AD-pasienter [217]. I tillegg forbedret istradefylline, en selektiv antagonist av A2A-reseptorer, ytelsen i atferdstester hos transgene APP-mus [218].

3.7. Modulering av astrocytter i henhold til deres morfofunksjonelle tilstand: Tilfellet av palmitoyletanolamid

I AD, som ved andre nevrodegenerative lidelser, gjennomgår astrocytter morfologiske, biokjemiske, metabolske og transkripsjonelle endringer, så vel som fysiologisk ombygging.

Alle disse omorganiseringene kan føre til enten en gevinst eller tap av en eller flere funksjoner [126]. Patologiske endringer i astrocytter bør derfor ikke bare referere til hypertrofi. Faktisk kan morfologisk atrofi også bidra til tidlige synaptiske svikt og kognitive mangler [126,285]. Av disse grunner kan molekyler som er i stand til å modulere astrocyttmorfologi og funksjoner i henhold til deres reaktive eller atrofiske status være potensielt verdifulle terapeutiske midler.

Så langt vi vet er det eneste molekylet som så langt har vist noen indikasjoner for å utøve slike effekter palmitoylethanolamid (PEA). PEA er et naturlig forekommende amid av etanolamid og palmitinsyre, først isolert fra soyalecitin, eggeplomme og peanøttmel. Den fungerer som en lipidbudbringer som etterligner flere endocannabinoiddrevne handlinger, selv om den ikke binder seg til cannabinoidreseptorer [286].

Vi og andre grupper har vist at PEA utøver antiinflammatoriske og nevrobeskyttende egenskaper i flere prekliniske modeller av A-indusert toksisitet og AD [287]. PEA in vitro demper A-indusert astrocyttekspresjon av GFAP og S100Band frigjøring av pro-inflammatoriske molekyler [273,288]. I en kirurgisk modell av A-nevrotoksisitet reduserte PEA-behandling astrocytthypertrofi og markører for betennelse, inkludert iNOS, cyklooksygenase (COX)-2, IL-1 og TNF- [289].

PEA demonstrerte også evnen til å beskytte A-indusert nevronal redusert levedyktighet og tap in vitro, ex vivo og in vivo [208,209,286,289,290]. Disse resultatene er også bekreftet i primærastrocytter avledet fra den prefrontale cortexen til 3xTg-AD-mus, der PEA fremmet nevronal levedyktighet [210]. Alle disse rapportene stemte overens for å demonstrere at PEA utøvde disse effektene gjennom PPAR ved bruk av selektive antagonister, bekreftet av eksperimenter i modeller der reseptoren ble genetisk ablatert [291–293].

Imidlertid viste studier at PEA-effekter også kunne involvere den foreldreløse G-proteinkoblede reseptoren55 [294], og den forbigående reseptorpotensialet vanilloid type 1-kanal [295].

Dessuten kan PEA utøve en indirekte aktivering av cannabinoidreseptorer, via den såkalte entourageeffect [296], som fungerer som et falskt substrat for fettsyreamidhydrolase, et enzym involvert i metabolismen av endocannabinoid anandamid (AEA) [297]. Faktisk, på grunn av reduksjonen av katabolismen, stiger AEA-nivåene. Dermed kunne AEA i sin tur binde seg til cannabinoidreseptorer.

Et ekstra særtrekk ved PEA er dens evne til å fungere som en autacoid lokal skadeantagonist, og dermed dempe mastceller som nå anses som kritiske effektorer under AD-progresjon [298].

På denne måten bidrar PEA til å beskytte nevroner mot eksitotoksisitet [297]. Interessant nok dukker moduleringen av krysstalen mellom mastceller og gliaceller frem som en verdifull tilnærming for å behandle flere nevroinflammatoriske hjernepatologier, inkludert AD [299]. Noen artikler presenterer en omfattende gjennomgang av PEA-biologiske funksjoner i CNS [296,297,300].

Ulike formuleringer av PEA har blitt syntetisert for å forbedre biotilgjengeligheten og effektiviteten, inkludert de ultramikroniserte (um-PEA) og PEA-oksazolinformene samt kombinasjonen av PEA med luteolin (Lut), en antioksidantforbindelse, ultramikronisert sammen (co-ultra PEA/ Lut). Forbehandling med um-PEA av rottehippocampus-skiver utfordret akutt med A42 signifikant redusert iNOS- og GFAP-uttrykk [301].

Det gjenopprettet også cellelevedyktigheten til gliom og nevroblastom svekket av lipopolysakkarid og interferon-gamma-behandling, og reduserte proteinuttrykk av både iNOS og COX-2 [211]. Um-PEA demonstrert oral biotilgjengelighet og dens kroniske administrering reduserte nevroinflammatoriske markører og viste nevrobeskyttende effekter i 3xTg-AD mus [210,219,302,303].

Ved sammenligning av hippocampi til 6-måned gamle med 12-måned gamle 3xTg-AD-mus, viste de yngre dyrene ikke astrocytthypertrofi (målt som en økning i GFAP-immunreaktivitet), men viste en pågående intens nevroinflammatorisk prosess med høye nivåer av iNOS, TNF-, kjemokiner og interleukiner, mens eldre mus viste signifikant atrocyttatrofi uten økning i nevroinflammatoriske markører.

Kronisk subkutan forbehandling med um-PEA i 3 måneder forhindret etableringen av den flogistiske prosessen i hippocampi til 6-måned gamle 3xTg-AD-mus, sammenlignet med vehikelbehandlede mus. Um-PEA forhindret også endret ytelse i kognitive oppgaver og redusert A-dannelse og fosforylering av tau-protein i hippocampus [219].

Astrocytthypertrofi ble påvist i cortexene til vehikelbehandlede 6-måned gamle mus, og um-PEA-kronisk behandling reduserte både GFAP-mRNA og proteinekspresjon [210]. Interessant nok viste 3xTgAD-mus som fikk um-PEA subkutan administrering i 3 måneder, før de ble testet ved 12 måneders alder, gjenopprettet astrocytt-GFAP-immunreaktivitet til nivået av ikke-Tg-kontroller, og forbedret også deres utfall i atferdsvurdering av korttidsminne [219] .

Samlet viser disse rapportene at um-PEA fungerte for å forhindre enten astrocytthypertrofi eller atrofi. Dette indikerer at PEA oppførte seg som en modulator av astrocyttmorfologi og cellereaktivitetstilstand. Dette er ved at den nåværende visningen ser astrocyttreaktivitet som en utviklende og reversibel prosess forårsaket av ekstrinsiske utløsere [126,304].

En annen formulering som kombinerer de nevnte PEA-effektene med antioksidantvirkningene til Lut har blitt testet i prekliniske AD-modeller. Co-ultra PEA/Lut viste anti-inflammatoriske og antiapoptotiske effekter i A 42-utfordret rotte hippocampus skiver og neuroblastom celler [301].

In vivo, co-ultra PEA/Lut-administrasjon i to uker hos rotter som mottok en enkelt intrahippocampal infusjon av A 42 forhindret A-indusert astrocytthypertrofi, samt oppregulering i genuttrykk av pro-inflammatoriske cytokiner og enzymer funnet i rotter behandlet med kjøretøy. Dessuten forhindret co-ultra PEA/Lut den A-medierte reduksjonen i genuttrykk av både glial-avledede og hjerneavledede nevrotrofiner [35].

Til tross for at de har disse lovende egenskapene, har ingen studier ennå belyst de synergiske virkningsmekanismene til assosiasjonen mellom PEA og Lut. Uansett, siden co-ultra PEA/Lut-administrasjon startet samme dag som den kirurgiske infusjonen, for å modellere den aller første fasen av A 42 akkumulering som i prodromalstadiet av AD, etterlignet den ovenfor rapporterte studien en potensiell terapeutisk intervensjon på det tidligste stadiet av sykdommen. Resultatene støtter tesen om at målretting av astrocytter i begynnelsen av patologien kan ha en positiv innvirkning.

Andre svært nyere studier støtter dette synet. Rapporter fra Dr. Escartins gruppe modulerte aktiveringen av astrocytter i 9-måned gamle 3xTg-AD mus. Nedreguleringen av JAK2-STAT3-banen restaurerte mus tidligsynaptiske og langsiktige potenseringsendringer [207], forbedret korttidshukommelse, og reduserte angstadferd [176], og støtter dermed hypotesen om at målretting av astrocytter i svært tidlige stadier av AD kan være gunstig.

Den potensielle translasjonsverdien av ultramikronisert eller co-mikronisert PEA som en forebyggende terapeutisk strategi i AD bekreftes av dens sikkerhet og tolerabilitet, ettersom den allerede er i human- og veterinærmarkedet som henholdsvis mat til spesielle medisinske formål og komplementærfôr.

Noen enkelt- eller få-tilfelle menneskelige studier har blitt utført som viser gunstige resultater i å forbedre MCI og frontotemporal demens [305,306], ved å komme seg etter hjerneslag [307], og i å håndtere nevropatisk smerte assosiert med nevroinflammasjon [308].

4. Konklusjoner

Til tross for den spasmodiske grunnleggende og medisinske forskningen og eksistensen av godkjente terapier, er det et stort udekket klinisk behov for effektive terapier for AD, spesielt behandlinger som er ment å adressere det biologiske grunnlaget for patologien for å gunstig modifisere dens langsiktige forløp. For tiden godkjente legemidler retter seg ikke mot den underliggende patologien til AD siden de bare gir beskjedne fordelaktige effekter til en liten undergruppe av pasienter.

Dessuten er ingen behandlinger tilgjengelig for å motvirke AD på det tidligste stadiet, som kan representere det beste tidspunktet for å starte terapi. En avsetning i amyloidplakker, etterfulgt av markører for nevrodegenerasjon, tau-patologi og reduksjon av hjernevolum, starter faktisk flere tiår før utbruddet av observerbare kliniske tegn.

Dysfunksjoner av astrocytter har vært knyttet til de molekylære endringene observert i AD, og ​​representerer dermed et lovende mål for sykdomsbehandling. Imidlertid varierer morfofunksjonelle endringer som forekommer i astrocytter avhengig av stadiet av patologien. Derfor kan molekyler som er i stand til å korrigere dysfunksjoner til astrocytter, representere en lovende farmakologisk strategi.

Gjennomgang av litteraturfunnene, den eneste forbindelsen så langt som ser ut til å ha denne effekten, er PEA.

Vår forrige studie viste faktisk PEAs evne til å normalisere astrocyttforandringene observert i en eksperimentell modell av AD, 3xTg-AD-musene, utstyrt med ansikts-, konstruksjons- og prediktive validiteter, og bringe dem tilbake til en homeostatisk tilstand. Det og andre muligheter for nye terapeutiske tilnærminger representerer et viktig springbrett for utvikling av terapier for en fortsatt uhelbredelig sykdom, som AD.

Forfatterbidrag: Conceptualization, CS; ressurser, CS og LS; skrive-original draftpreparation, RF, MV og CS; figurer og tabeller utarbeidelse, GM, RF og MV; skrive-anmeldelse og redigering, MV, LS og CS Alle forfattere har lest og godtatt den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering: Denne forskningen mottok ingen ekstern finansiering.

Uttalelse fra institusjonell vurderingskomité: Ikke aktuelt.

Informert samtykkeerklæring: Ikke relevant.

Interessekonflikter: Marta Valenza avslører en tidligere arbeidstidskontrakt (2019–2020) med Epitech Group SpA, som allerede var avsluttet på tidspunktet for utarbeidelsen av denne gjennomgangsartikkelen. De andre forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Referanser

1. FDA. Drug Advisory Committee (PCNS) møte i det perifere og sentrale nervesystemet. 2020. Tilgjengelig på nettet: https://www.fda.gov/advisorycommittees/advisory-committee-calendar/november-6-2020-meeting-peripheral-andcentral-nervous-system-drugs-advisory-committee-meeting (åpnet 6. november 2020).

2. Sevigny, J.; Chiao, P.; Bussiere, T.; Weinreb, PH; Williams, L.; Maier, M.; Dunstan, R.; Salloway, S.; Chen, T.; Ling, Y.; et al. Antistoffet aducanumab reduserer Abeta-plakk ved Alzheimers sykdom. Natur 2016, 537, 50–56. [CrossRef]

3. Ayton, S.; Bush, AI beta-amyloid: De kjente ukjente. Aldring Res. Rev. 2021, 65, 101212. [CrossRef]

4. Fakta og tall om Alzheimers sykdom i 2020. Alzheimers demens. 2020, 16, 391–460. [CrossRef]

5. Reitz, C.; Rogaeva, E.; Beecham, GW Late-onset vs non-mendelian early-debut Alzheimer disease: a distinction without adifference? Neurol. Genet. 2020, 6, e512. [CrossRef]

6. Matsuzaki, T.; Sasaki, K.; Tanizaki, Y.; Hata, J.; Fujimi, K.; Matsui, Y.; Sekita, A.; Suzuki, SO; Kanba, S.; Kiyohara, Y.; et al. Insulinresistens er assosiert med patologien til Alzheimers sykdom: Hisayama-studien. Neurology 2010, 75, 764–770. [CrossRef]

7. Ott, BR; Lafleche, G.; Whelihan, WM; Buongiorno, GW; Albert, MS; Fogel, BS Nedsatt bevissthet om mangler ved Alzheimers sykdom. Alzheimer Dis. Assoc. Uorden. 1996, 10, 68–76. [CrossRef] [PubMed]

8. Kivipelto, M.; Mangialasche, F.; Ngandu, T. Livsstilsintervensjoner for å forhindre kognitiv svikt, demens og Alzheimers sykdom. Nat. Rev. Neurol. 2018, 14, 653–666. [CrossRef]

9. Steen, E.; Terry, BM; Rivera, EJ; Cannon, JL; Neely, TR; Tavares, R.; Xu, XJ; Wands, JR; de la Monte, SM Nedsatt insulin og insulinlignende vekstfaktoruttrykk og signalmekanismer ved Alzheimers sykdom – er dette type 3 diabetes? J. Alzheimers Dis. 2005, 7, 63–80. [CrossRef]

10. Kran, PK; Walker, R.; Hubbard, RA; Li, G.; Nathan, DM; Zheng, H.; Haneuse, S.; Craft, S.; Montine, TJ; Kahn, SE; et al. Glukosenivåer og risiko for demens. N. Engl. J. Med. 2013, 369, 540–548. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com