Angiotensin-konverterende enzym 2 og nyresykdommer i epoken med koronavirussykdom 2019
Mar 14, 2022
I tiårene siden oppdagelsen av angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2), har dets beskyttende rolle i form av antagoniserende aktivering av det klassiske renin-angiotensin-systemet (RAS)-aksen blitt anerkjent i kliniske og eksperimentelle studier pånyreog hjerte- og karsykdommer. Effekten av ACE-hemmere/angiotensin type 1-reseptorblokkere (ACEi/ARBs) på ACE2-angiotensin-(1-7) (Ang- (1-7))-Mas-reseptor (MasR)-aksen aktivering har oppmuntret til bruk av slike blokkere hos pasienter mednyreog kardiovaskulære sykdommer frem til fremveksten av koronavirussykdom 2019 (COVID-19). De tidligere uimotsagte funksjonene til ACE2-Ang-(1-7)-MasR-aksen og ACEi/ARB-er blir revurdert i COVID-epoken-19. hypotesen er at ACEi/ARB kan øke risikoen for alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2-infeksjoner ved å oppregulere det humane ACE2-reseptorekspresjonsnivået. I denne gjennomgangen undersøker vi ACE2 molekylær struktur, funksjon (som et enzym av RAS) og distribusjon. Vi utforsker rollene som ACE2 spiller inyre, kardiovaskulære og lungesykdommer, og fremhever studier som definerte fordelene som ble gitt når ACEi/ARBs aktiverte den lokale ACE2- Ang-(1-7)-MasR-aksen. Til slutt vil spørsmålet om hvorvidt ACEi/ARBs behandlinger bør stoppes hos covid--19-infiserte pasienter bli vurdert med referanse til tilgjengelig bevis.
Nøkkelord:Angiotensin-konverterende enzym 2; Kardiovaskulære sykdommer; COVID-19; Nyresykdommer; nyrefunksjon
CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYREFUNKSJONEN
INTRODUKSJON
I løpet av de to tiårene siden oppdagelsen i 2000 [1,2] har angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2) vist seg å beskytte mot visse virkninger av det klassiske renin-angiotensin-systemet (RAS) (fig. 1). RAS er fysiologisk essensielt, men bidrar til patogenesen av mange sykdommer. RAS er sammensatt av en ACE, angiotensin II (Ang II) og angiotensin type 1-reseptoren (AT1R). Undertrykkelse av ACE-Ang II-AT1R-aksen av ACE-hemmere/AT1R-blokkere (ACEi/ARBs) har blitt "dogmet" for behandling for pasienter mednyreog kardiovaskulære sykdommer [3-6]. I motsetning til dette reduserer ACE2-angiotensin-(1-7) (Ang-(1-7))-Mas-reseptoren (MasR)-aksen i stor grad konsekvensene av AT1R-aktivering, og motvirker dermed aktivering av klassisk RAS [7]. Dermed har blokkering av det klassiske RAS via samtidig aktivering av ACE2-Ang-(1-7)-MasR-aksen dukket opp som en attraktiv terapeutisk strategi [8-11]. Beviset indikerer at ACEi/ARB-er forsterker ACE2-Ang- (1-7)-MasR-akseaktiviteten [12-15], selv om agentene ikke er direkte målrettet mot ACE2, Ang-({{21 }}), eller MasR, noe som videre antyder at ACEi/ARB er verdifulle for pasienter mednyreeller hjerte- og karsykdommer.
Dette dogmet blir imidlertid truet av den virale pandemiske koronavirussykdommen 2019 (COVID-19). Strukturelle studier [16-18] har vist at det forårsakende viruset, alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARSCoV-2), bruker luftveisepitel ACE2 som reseptor for å komme inn i den menneskelige verten. Det har blitt antydet at ACEi/ARB kan øke sårbarheten for SARSCoV-2-infeksjon ved å oppregulere den virale ACE2-reseptoren [19-21], noe som utløser en intens debatt om hvorvidt ACEi/ARB bør fortsettes eller stoppes hos pasienter med COVID-19. Klinikere har faktisk blitt tvunget til å fortsette eller avbryte behandlingen med ACEi/ARB hos pasienter med covid{10}} og underliggendenyreog/eller hjerte- og karsykdommer, uten pålitelig bevis for slike beslutninger.
I denne gjennomgangen vil molekylstrukturen, funksjonen (som et enzym av RAS) og distribusjonen av ACE2 bli diskutert. Vi vil utforske rollen som ACE2 spiller inyresykdommer, som fremhever studier som har vist fordelene som gis når ACEi/ARB-er aktiverer den lokale ACE2-Ang-(1-7)-MasR-aksen. Rollene til ACE2 i kardiovaskulære og lungesykdommer vil også bli oppsummert. Til slutt vil de ulike meningene om bruk eller ubruk av ACEi/ARB hos pasienter med COVID-19 gjennomgås ved å trekke på bevisene som har samlet seg til dags dato; beslutningstaking må være rimelig.
ACE2 STRUKTUR, FUNKSJON OG DISTRIBUSJONMer enn et århundre etter oppdagelsen av renin ble ACE2 nesten samtidig oppdaget av to forskningsgrupper i 2000 [1,2]. Dens enzymegenskaper ble snart etablert [22] og ACE2-Ang-(1-7)-MasR-aksen ble definert [23]. Det humane ACE2-genet er lokalisert i kromosom Xp22 og er 40 kb stort. Genet har 18 eksoner, hvorav de fleste ligner de til ACE [2]. Som det gjelder for ACE, er N-terminalen til ACE2 et sinkmetalloproteasedomene eksponert for den ekstracellulære overflaten. Strukturelt viser ACE to enzymatisk aktive steder, mens ACE2 bare har ett (fig. 2). En stor forskjell mellom ACE og ACE2 ligger i de distinkte substratspesifisitetene til de N-terminale domenene. ACE spalter C-terminale dipeptidrester fra følsomme substrater (og er dermed en peptidyldipeptidase), og omdanner Ang I til Ang II [22,24] og bradykinin til inaktive metabolitter [25]. Ang-1-7) er også et substrat for ACE, og omdannes til en inaktiv metabolitt, Ang-(1-5), av enzymet [26,27]. I motsetning til dette er ACE2 en enkel karboksypeptidase som hydrolyserer Ang I og Ang II til henholdsvis Ang 1-9 og Ang-(1-7), selv om affiniteten for Ang II er 400- ganger større enn det for Ang I [24]. ACE2 spalter ikke bradykinin. Konvensjonelle ACE-hemmere, inkludert ramipril, blokkerer den enzymatiske aktiviteten, men ACE2 er ufølsom for denne klassen av midler [22]. C-terminalen til ACE2 er et transmembrandomene med en cytosolisk hale som mangler noen likhet med ACE. Dette kalles det collectrin-lignende domenet, som er en homolog av collectrin, et protein uttrykt inyre, og regulerer trafikken av aminosyretransportører til celleoverflaten, og gir en unik funksjon til ACE2. Uventet fungerer ACE2 som vertsreseptor for koronavirus. Interaksjon mellom det reseptorbindende domenet til det virale spikeproteinet og proteasedomenet til verten ACE2 ble på begynnelsen av 2000-tallet vist å være avgjørende for inntreden av SARSCoV-viruset og, mer nylig, SARS-CoV-2 [16,17,28,29]. Sammenlignet med SARS-CoV er flere mutasjoner i aminosyrerester i grensesnittet mellom SARS-CoV-2 og ACE2 tydelige; noen kan styrke interaksjonene mellom SARS-CoV-2 og ACE2, men andre kan redusere affiniteten ved å negativt påvirke hydrofobe interaksjoner og saltbrodannelse [17], selv om den totale bindingsaffiniteten til SARS-CoV-2 til ACE2 er 10- til 20-fold høyere enn SARS-CoV [29], noe som delvis kan forklare vedvarende covid-19.
Renin omdanner angiotensinogen til Ang I, som deretter spaltes av ACE for å danne Ang II (fig. 1). Ang II er et hovedeffektormolekyl av det klassiske RAS, og binder seg til dens beslektede G-proteinkoblede reseptor (GPCR), kalt AT1R. Ettersom AT1R-aktivering medierer vasokonstriktive, proliferative, proinflammatoriske og profibrotiske prosesser, har reseptorantagonister som ACEi/ARB blitt hjørnesteinen inyreog kardiovaskulære sykdommer [4-6,30]. ACE2 spalter Ang II til Ang-(1-7), som binder seg til en annen GPCR (MasR) [7,23,31]. Ettersom MasR-aktivering opphever de patogene prosessene mediert av AT1R, motvirker ACE2-Ang-(1-7)-MasR-aksen i hovedsak handlingene til den klassiske RAS, og forhindrer organskaden som vil bli diskutert senere. Motsatt oppregulerer RAS-blokkering av ACEi/ARB ACE2-uttrykk, selv om den nøyaktige mekanismen var lenge unnvikende til tross for robuste bevis fra flere dyr
studier [15,32-34]. Imidlertid ble rollen som TNF-konverterende enzym (TACE) spilte i spaltningen av ACE2-ektodomenet da oppdaget [35]. Ved å bruke p47phox-/- mus, der p47phox-underenheten av nikotinamidadenindinukleotidfosfat spiller en avgjørende rolle i superoksidgenereringen indusert av Ang II, ble det funnet at oksidativt stress etterfulgt av RAS-aktivering forbedret TACE-ekspresjon/aktivitet via fosformitering av p38 -aktivert proteinkinase, for å spalte ACE2 fra kardiomyocytter (fig. 3). Spesifikk delesjon av Tace fra myokard forhindret ACE2-avfall til tross for Ang II-infusjon [35]. Rollen til angiotensin type 2-reseptoren (AT2R) er relatert til rollen til ACE2-Ang-(1-7)-MasR-aksen, men er dårlig forstått (fig. 1). AT2R er en reseptor for Ang II, men konsekvensene av AT2R-aktivering er motsatte av AT1R-aktivering. Den antiinflammatoriske vasobeskyttende effekten av AT1R-blokkering av valsartan ble betydelig svekket i AT2R-knockout (KO)-mus, noe som antyder at AT2R-stimulering etter AT1-blokkering er
viktig med tanke på vaskulær beskyttelse [36]. Videre ser det ut til at Ang-(1-7) fungerer som en AT2R-agonist, som best illustrert av rapporten at den anti-aterosklerotiske effekten av Ang-(1-7) i ApoE-/- mus ble opphevet av kjemisk hemming av AT2R. AT2R-blokade avslørte også at den antihypertensive effekten av Ang-(1-7) i stor grad ble mediert av AT2R i stedet for MasR [37,38]. Nylig har en organspesifikk beskyttende rolle for ATR2 blitt antydet av en serie studier som bruker en ikke-peptid AT2R-agonist [39-42]. AT2R-aktivering i de proksimale tubuli forhindret natriumretensjon via internalisering/inaktivering av de viktigste natriumtransportørene og reduserte blodtrykket til hypertensive rotter [42]. Siden AT2R også utøver anti-inflammatoriske effekter inyre[41], AT2R-stimulering ble betydelig forbedretnyrepatologi i en gnagermodell av type 1 diabetes mellitus (T1DM). Derfor, sammen med Masr, ser AT2R ut til å være hovedreseptoren for en alternativ, motbalanserende arm til RAS. Organspesifikke funksjoner etter stedet for AT2R-ekspresjon, og AT2R-funksjoner som skiller seg fra MasR, krever videre studier.
Northern blotting antydet opprinnelig at ACE2-ekspresjon var begrenset til hjertet,nyre,og testis [2]. Senere studier utvidet imidlertid den anatomiske fordelingen. Lungetype 2-pneumocytter og endotelcellene (ECs) og vaskulære glatte muskelceller (VSMCs) fra ulike organer uttrykker ACE2 [43]. Epitelcellene til tarmvilli uttrykker også ACE2, som regulerer aminosyretransport [44]. ACE2 uttrykkes normalt av hepatocyttene til friske mennesker, og også i gallegangsepitelceller og sinusformede EC hos pasienter med cirrotisk leversykdom [45]. Derimot mangler direkte bevis på ACE2-ekspresjon i den menneskelige hjernen, selv om ACE2-ekspresjon ble rapportert i en undergruppe av mus paraventrikulære nevroner [46]. Viktigst, med fremveksten av COVID-19, vokser data basert på enkeltcellet transkriptomanalyse av ACE2-uttrykk eksplosivt [47-49], noe som gir mange høykvalitetsinnsikter som vil revolusjonere kunnskapen vår om ACE2-uttrykk .
CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE/NYRESYKDOM
ACE2 VED NYRESYKDOMMER
Resultater fra dyrestudierRollen til ACE2 inyresykdommerhar vært best etablert i dyremodeller av diabetisk nefropati. Det er nå allment akseptert at intrarenal RAS-aktivering er av spesiell betydning når det gjelder patogenesen av slik nefropati [50]. Paradoksalt nok nedreguleres systemiske RAS-komponenter til tross for robust aktivering av intrarenale RAS-komponenter hos pasienter med diabetisk nefropati; dette har skapt mye debatt [51]. T1DM-induksjon med streptozotocin (STZ) nedregulerer ACE2-ekspresjon i mus proksimale tubulære epitelceller [52]. Sammenlignet med villtype T1DM-mus, akselererte sletting av Ace2 i STZ-induserte T1DM-mus nedgangen inyrefunksjonog økte omfanget av glomerulær og tubulointerstitiell skade på en tidsavhengig måte [53]. Tap av Ace2 var assosiert med forverret albuminuri og blodtrykksøkning [52]; responsen på perindopril ble markert svekket ved genetisk delesjon av Ace2 eller behandling med en ACE2-hemmer. Forverring avnyrehistologi og albuminuri etter Ace2-gensletting har også blitt demonstrert i Akita-mus, en annen dyremodell av T1DM [46].
Resultatene fra dyremodeller av type 2 diabetes mellitus (T2DM) er ganske kompliserte. Sammenlignet med villtype mus, var ACE2-ekspresjon betydelig høyere inyreav db/db-mus, en modell av T2DM, med samtidig økning av ACE2-nivået i urin, men ikke plasma [54,55]. Dette kan reflektere TACE-mediert utskillelse av ACE2 ektodomenet [56], som aktiveres av høye glukosenivåer i ulike celler, bl.a.nyre, proksimale tubulære epitelceller [57,58]. TACE, også kjent som et disintegrin og metalloproteinase 17 (ADAM17), er en metalloproteinase som kan kaste ACE2-ektodomenet oppregulert inyrerav diabetiske mus når dens endogene hemmer, vevsinhibitor av metalloproteinase 3, er nedregulert [55]. Sammen med observasjoner fra musemodeller av T1DM, har det blitt spekulert i at oppregulering av tubulær ACE2-ekspresjon og aktivitet kan være en tidlig hendelse under det naturlige sykdomsforløpet, men disse funksjonene ser ut til å forfalle ved TACE-oppregulering ettersom diabetisk nefropati utvikler seg, selv om ytterligere studier er nødvendig for å avdekke den nøyaktige sammenhengen mellom tidsavhengig glukosesignalering og intrarenal regulering av ACE2. Endringer i ACE2-ekspresjon er også rapportert i Col4a3-/- mus, en dyremodell av Alports syndrom [59], karakterisert ved en genetisk defekt i den glomerulære basalmembranen. Musene er normale ved fødselen, men utvikler snart proteinuri og progressive, glomerulære tubulointerstitielle skader. ACE2-uttrykk er omvendt korrelert med progresjonen avnyreskadehos slike mus, med en resulterende økning i Ang II-nivået og en nedgang i Ang-(1-7)-nivået.
Effekten av ACE2-administrasjon er undersøkt i flere dyremodeller avnyreskade. Rekombinant humant ACE2 (rhACE2) svekket effektivt Ang II-mediert hypertensjon ognyreskade[10,11], forsinket progresjon av diabetisk nefropati hos Akita-mus (med reduksjon i albuminuri) [60], og undertrykt tubulointerstitiell fibrose hos ApoE-/- dyr (en modell av aterosklerose med progressivnyrelesjoner) ved å oppheve fosforylering av AKT [61]. Rekombinant murint ACE2 (rmACE2) er gitt til mus med STZ-indusert diabetisk nefropati, dermed db/db-mus og Col4a3-/-mus [62,63]. Overraskende nok var en beskyttende effekt av rmACE2 bare synlig i Col4a3-/- mus [62,63], uavhengig av leveringsveien; rmACE2 ble levert av en osmotisk minipumpe i en studie [62] og Ace2 minicirkel-DNA ble injisert én gang i den andre studien [63]. Forskjellene i rmACE2-behandlingseffekt kan derfor først og fremst tilskrives ACE2-nivået/aktiviteten inyrevev eller urin, ettersom ACE2-aktiviteten i urin økte signifikant bare i Col4a3-/- mus, til tross for slående økninger i serumaktivitetene til alle STZ-injiserte mus, db/db-mus og Col4a3-/- mus [63]. En mulig forklaring er at rmACE2 kan passere gjennom den glomerulære filtrasjonsbarrieren bare når åpenbar proteinuri er i spill (f.eks. i Col4a3-/- mus), og dermed kan effekten av systemisk ACE2-tilførsel være begrenset hos mus med mild proteinuri (f.eks. STZ-injiserte mus, db/db-mus) [63].
CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYRESMERTER
Basert på rollen spilt av ACE2 inyrehomeostase, flere farmakologiske intervensjoner som søker å oppregulere ACE2-ekspresjon har blitt testet i forskjellige sykdomsmodeller; de mest konsistente resultatene er de fra studier som bruker ACEi/ARB. En studie på normotensive rotter rapporterte at lisinopril eller losartan signifikant økte ACE2-aktiviteten i nyrebarken, og økte urinutskillelse av Ang-(1-7) [34]. En 2-ukers telmisartanbehandling av mus oppregulerte ACE2 og nedregulerte ACE-ekspresjon i henholdsvis tunica media og endotellaget i nyrearteriolene [64]. Hos db/db-mus som ble gitt candesartan, ble nyretubulær skade og albuminuri forbedret; ekspresjonsnivåene av ACE2, AT2R og MasR økte; og ACE2-aktivitet forbedret, med en reduksjon i ekstracellulær signalregulert proteinkinase (ERK) 1/2 fosforylering [12], selv om ultrahøye doser av candesartan fremmetnyreskadeog økt nyre-ERK1/2-aktivering. Olmesartanbehandling av Col4a3-/-mus forbedret både den glomerulære og tubulointerstitielle (patologiske) histologien, med oppregulering av ACE2-ekspresjon og påfølgende aktivering av ACE2-Ang-(1-7)-MasR akse, til tross for vedvarende genetisk defekt [65].
Andre farmakologiske intervensjoner som søker å aktivere ACE2-Ang-(1-7)-MasR-aksen, har gitt mindre konsistente resultater eller krever ytterligere validering [66-72]. Resultatene av behandling med diminazenaceturat (DIZE), en kjent ACE2-aktivator, er noe motstridende, og ser ut til å avhenge av den valgte eksperimentelle modellen [66,67]. DIZE gjenopprettet glomerulær ACE2-ekspresjon og normaliserte helnyre-Ang II og Ang-(1–7)-nivåer i STZ-induserte diabetiske rotter [66], men hadde ingen effekt på blodtrykket i indol-3-karbinol-indusert Cyp1a{ {18}}Ren-2 transgene rotter med ondartet hypertensjon, til tross for betydelig induksjon avnyreACE2-aktivitet og Ang-(1-7)-uttrykk [67]. Dette kan bety at den genetiske overekspresjonen av renin ikke ble overvunnet via farmakologisk aktivering av ACE2. Det faktum at vitamin D er en negativ regulator av renin-transkripsjon [69] har oppmuntret til undersøkelser av effekten av aktivt vitamin D på nyre-ACE2-ekspresjon. Kalsitriol oppregulerte ACE2, men nedregulerte ACE-uttrykk i nyrene til STZ-induserte diabetiske rotter; nyrefosforylering av p38 og ERK ble dempet [70]. Imidlertid reduserte ikke paricalcitol alene eller i kombinasjon med aliskiren, en direkte reninhemmer, utskillelse av albumin i urin hos ikke-overvektige diabetiske mus, til tross for en reduksjon i serum ACE2-aktivitet og forbedret kortikalt ACE2-ekspresjon [71]. Motsatt har en rolle for fibroblastvekstfaktor 23 (FGF23) i negativ modulering av ACE2-ekspresjon blitt foreslått [73-75]. Faktisk kompromitterte kombinasjonen FGF23/losartan effekten av losartan på Ace2 mRNA-oppregulering i den kontralaterale nyren til den unilaterale ureterobstruksjonsmodellen [72]; FGF23 alene påvirket ikke Ace2 mRNA-nivået. Sammen indikerer de eksperimentelle bevisene at ACE2 spiller en beskyttende rolle i flere nyresykdomsmodeller, spesielt når aktiveringen er lokal snarere enn systemisk. Farmakologiske intervensjoner øker lokal ACE2-ekspresjon og aktivitet. ACEi/ARB har vist lovende, men ikke helt konsistente resultater. Ytterligere studier av de lokale virkningene til ACE2 i nyresykdommer bør fokusere på kontekstavhengig skreddersøm av terapeutika.
Resultater fra pasienter mednyresykdommerDe fleste studier på ACE2 hos mennesker mednyresykdommer er observasjonsmessige. I den menneskelige nyren har ACE2 blitt observert i proksimale tubulære epitelceller og i mindre grad i glomeruli, hvor samtidig ACE2-nedregulering og ACE-oppregulering er rapportert hos pasienter med T2DM og åpenbar diabetisk nefropati [76,77], noe som tyder på endringer i ACE/ACE2-forhold. ACE2-nedregulering i nyrevev er konsekvent rapportert i andre studier på pasienter med T2DM og nodulær glomerulosklerose [78], selv om ACE også ble nedregulert; ACE/ACE2-forholdet ble ikke målt. Analyse av ACE2-proteinnivå/-aktivitet i urin er ikke-invasiv og har gitt verdifull innsikt i intrarenal ACE2-Ang-(1-7)-MasR-akseaktivitet. ACE2-nivåer i urin forutsier uavhengig risikoen for mikroalbuminuri, og gjenspeiler stadier og progresjon av kronisknyresykdom(CKD) [79]. Diabetes øker ACE2-nivået i urinen ytterligere hos slike pasienter [80]. Interessant nok var utskillelse og aktivitet av ACE2-protein i urin forhøyet hos ungdom med ukomplisert T1DM sammenlignet med friske kontroller, noe som korrelerte med høyere hemoglobin A1c-nivåer, men ikke med estimert glo merulær filtrasjonshastighet, blodtrykk eller albuminuri [81], noe som tyder sterkt på at urin ACE2 kan være en tidlig (og sensitiv) biomarkør for diabetisk nefropati, og gjenspeiler dermed alvorlighetsgraden avnyreskade,gitt mekanismen for ACE2-utskillelse av proksimale tubulære epitelceller etter høy glukoseeksponering [56-58,82].
ACE2 VED HJERTE- OG LUNGESYKDOMMER
ACE2 ved hjerte- og karsykdommerACE2 finnes normalt i kardiomyocytter, fibroblaster, epikardiale adipocytter og EC i koronarkar [35,83,84]; Ang-(1-7)/MasR uttrykkes i kardiomyocyttene, fibroblastene, EC-ene og VSMC-ene til koronarkar [85-88]. Rollen til ACE2-Ang-(1-7)-MasR-aksen har blitt intensivt utforsket i ulike dyremodeller for hjerte- og karsykdommer så vel som hos mennesker. Immunhistokjemi for ACE2 i menneske- og rottehjerter avslørte at iskemisk skade oppregulerer ACE-ekspresjon, hovedsakelig i det vaskulære endotelet og glatt muskulatur, og mindre i kardiomyocytter [89]. Dette ser ut til å være en kompenserende respons på iskemi, snarere enn en mediator av vevsskade, ettersom tap av Ace2 ytterligere akselererer maladaptiv venstre ventrikkelremodellering etter hjerteinfarkt (MI), som ble forhindret ved behandling med en ARB [90,91]. Overekspresjon av ACE2 [92] eller systemisk administrering av Ang-(1-7) [93] bevarte også hjertefunksjonen og svekket betennelse etter MI. En studie av pasienter med idiopatisk dilatert kardiomyopati avslørte at heterozygotisk tap av ACE2 var tilstrekkelig til å fremme uønsket myokardremodellering som respons på trykkoverbelastning [94], noe som antyder en beskyttende rolle for ACE2 ved hjertesvikt (HF). HF med en bevart ejeksjonsfraksjon er nært knyttet til fedme, og er preget av betennelse i epikardielt fettvev [84,95,96], som er ytterligere forsterket av tap av ACE2 og økt makrofagpolarisering til den pro-inflammatoriske M1-fenotypen. Ang-(1-7) dempet M1 makrofagpolarisering i epikardielt fettvev fra overvektige Ace2 KO-mus, og forhindrer HF-progresjon [84,97].
Aktivering av ACE2-Ang-(1-7)-MasR-aksen hjelper blodtrykkskontrollen.NyreAce2 mRNA-nivåer sank i spontant hypertensive rotter (SHR) og slagutsatte SHRer [98], og lentiviral overekspresjon av ACE2 [99 100] eller forbehandling med rhACE2 [10] svekket blodtrykksøkning i SHR og Ang II-induserte hypertensive mus, respektivt . Diabetisk retinopati er en annen pro-inflammatorisk tilstand som begrenses av aktivering av ACE2-Ang-(1-7)-MasR-aksen [101,102]. Merk at ACE2 mRNA-nivåer sterkt predikerer mikrovaskulær sykdom hos diabetespasienter; slike pasienter som forble frie for retinopati til tross for > 40 år med dårlig glykemisk kontroll, viste høyere nivåer av mRNA transkribert fra genene til ACE2-Ang-(1-7)-MasR-aksen enn alder, kjønn. -, og glykemi-matchede diabetikere med retinopati [103]. Spesielt gjenopprettet Ang-(1-7)-behandlingen in vivo-funksjonen til CD34 pluss benmargsavledede vaskulære reparative celler og de sirkulerende angiogene cellene som er dysfunksjonelle hos diabetikere, og forhindret vaskulær skade påført av oksidativt stress [103]. Intraokulær administrering av AAV-ACE2 eller Ang-(1–7) reduserte diabetesindusert retinal vaskulær lekkasje og betennelse, og forhindret dermed retinopati [102].
CISTANCHE VIL FORBEDRE NYRE-/NYREFEILT
Effekten av ulike ACEi/ARB-er når det gjelder å øke ACE2-ekspresjon/aktivitet i hjertet og karene har blitt intenst undersøkt, og har gitt ganske lovende og konsistente resultater [13-15,80,104-106]. For eksempel oppregulerte olmesartan ACE2 og Ang-(1-7) uttrykk i aorta til SHRs [104]. Blodtrykket ble kontrollert av enten lisinopril eller losartan, ledsaget av en økning i Ace2 mRNA-nivåer i hjertet [105]. Det virker sannsynlig at effekten av ACEi/ARB på ACE2-Ang-(1-7)-MasR-aksen vil ytterligere forsterke hensiktsmessigheten av ACEi/ARB for pasienter med kardiovaskulære sykdommer. ACE2 ved lungesykdommer ACE2 er rikelig uttrykt av det alveolære og bronkiolære epitelet, endotelet og glatte muskelceller i lungekarene til rotter, men ikke i bronkiolære glatte muskelceller [90]. ACE2-uttrykket faller dramatisk med aldring hos begge kjønn; hunnrotter beholder mer ACE2-uttrykk enn hanner. Akutt lungeskade indusert av røyking nedregulerer lunge-ACE2 og oppregulerer ACE [107]. En presis rolle for ACE2 under akutt lungeskade har blitt antydet av studier på Ace2 KO-mus. Lungeskade hos slike mus ble indusert av syreinnånding eller sepsis [108], SARS-CoV-infeksjon [109], og bleomycin [110], og var mer alvorlig enn hos villtype mus. rhACE2 forbedret de histologiske og lungefunksjonsendringene i sepsis-indusert [108] og pulmonal hypertensjon (PH) modeller av lungeskade, og fibrose i en bleomycin-indusert modell [110]. Spesielt forbedret intravenøs rhACE2-injeksjon i pasienter med PH pulmonal hemodynamikk og reduserte nivåene av oksidative og inflammatoriske markører [111]. Elleve pasienter med arvelig eller idiopatisk PH viste lavere ACE2-aktivitet enn friske kontroller. Dette var den første studien som undersøkte den terapeutiske effekten av rhACE2 hos mennesker, og understreket den potensielle nytten av ACE2 som et nytt terapeutisk middel. DIZE [112] og losartan [108,109,113] svekket muselungeskade med bevaring av ACE2-ekspresjon [113], selv om deres effektivitet ikke er bevist hos mennesker med lungesykdommer.
ACEi/ARBs I COVID-ERA-19
SARS-CoV-2 ble først identifisert i slutten av 2019, men ligger på et kontinuum som deles av to andre høypatogene humane koronavirus (CoV) beskrevet i løpet av de siste to tiårene, dermed SARS-CoV og Midtøsten respiratorisk syndrom (MERS) )-CoV [114]. Under den første SARS-CoV-epidemien ble human ACE2 identifisert som reseptoren for overflatespikeproteinet (S-protein) til SARS-CoV [108,109]. Det er fortsatt uklart om SARSCoV-2-infeksjon endrer ACE2-uttrykket; nyere studier fant at ACE2-ekspresjon økte etter infeksjon [115], og antydet at dette ble utløst av induksjon av interferoner når cellen oppdaget viral inntreden [49]. Enhver bekymring for at ACEi/ARB-er bruker kan øke sårbarheten for SARS-CoV ved å oppregulere den virale ACE2-reseptoren var ikke markert før fremveksten av COVID-19, sannsynligvis fordi de fleste studier på effekten av ACEi/ARB på ACE2-ekspresjon var rapportert deretter.
Innledende rapporter indikerer at komorbiditeter er svært vanlige hos pasienter som er infisert med covid-19; disse inkluderer hypertensjon, diabetes, koronararteriesykdom og CKD [116-118]. Dessuten er frekvensen av eksisterende underliggende tilstander betydelig høyere hos pasienter som viser mer alvorlige kliniske forløp av COVID-19-infeksjon, sammenlignet med pasienter med milde kliniske forløp [119]. Rett etter identifisering av ACE2 som reseptor for SARS-CoV-2 [16-18], ble det foreslått at fortsatt bruk av ACEi/ARB hos pasienter med underliggende sykdommer ville lette SARS-CoV-2 infeksjon og øke risikoen for alvorlig sykdom og et dødelig utfall [19]. Andre reiste senere lignende bekymringer [20,21,120], og utløste en intens debatt om fortsatt bruk eller seponering av ACEi/ARB hos pasienter med COVID-19 og underliggende kardiovaskulær ellernyresykdommer. Faktisk rapporterte et nylig brev at mange pasienter fra Sør-Amerika, Mellom-Amerika og Spania allerede har stoppet eller har til hensikt å avbryte behandlingene med slike legemidler [121].
Det bør understrekes; imidlertid at selv om disse bekymringene (for det meste) har blitt uttrykt av eksperter, er de basert på svært svake vitenskapelige bevis (tabell 1) [122-129]. Til dags dato har ingen klinisk bevis på det sterkeste anbefaler verken opphør eller fortsatt bruk av ACEi/ARB hos pasienter infisert med COVID-19 [28,130-132]. Beviset som er tilgjengelig favoriserer snarere fortsatt bruk av ACEi/ARB hos pasienter med COVID-19 (tabell 2) [133-135], selv om en studie antydet at ACEi/ARB økte risikoen for akuttnyreskadehos pasienter med alvorlige covid-19-infeksjoner [136]. For eksempel, hemning av AT1R av losartan svekket SARS-CoV-indusert akutt lungeskade hos mus [108], og SARS-CoV-infeksjon nedregulerte ACE2-ekspresjon i muselunger og dyrkede celler, noe som antyder at ukontrollert RAS-aktivering spiller en avgjørende rolle i patogenesen av SARSCoV-indusert akutt lungeskade. En studie som registrerte et lite antall COVID-19-pasienter rapporterte at Ang II-plasmanivåer var lineært assosiert med virusmengden og omfanget av lungeskade, og forfatterne foreslo til og med at ARB-er burde brukes på nytt for å behandle COVID{{10} } [137]. Nylig viste en stor retrospektiv multisenterstudie som inkluderte 1 128 COVID-19-pasienter med hypertensjon på ACEi/ARB at pasienter med pasienter med covid{15}} reduserte dødeligheten av alle årsaker [133]. Til tross for potensielle skjevheter som kan tilskrives ekstrapolering av data fra mus infisert med SARS-CoV, studier med begrenset antall pasienter og retrospektive analyser, ser det ut til at bevisene for at ACEi/ARB-terapier er farlige er balansert med bevis.for det motsatte synet. Frykten er grunnløs. På passende måte har lærde samfunn anbefalt videreføring av RAS-antagonistterapier hos COVID-19-pasienter med underliggende tilstander som HF, hypertensjon, iskemisk hjertesykdom ellernyresykdom.Med mindre konkrete bevis som støtter opphør av ACEi/ARB er tilgjengelig; Behandlingen bør individualiseres med referanse til pasientens hemodynamiske status og klinisk presentasjon [131,132].
KONKLUSJONER
I tiden siden ACE2 ble oppdaget, vår forståelse av hvordan RAS påvirkernyreog kardiovaskulær sykdomsprogresjon har utvidet seg. I løpet av de siste to tiårene har den beskyttende rollen spilt av ACE2 (når det gjelder antagonisering av aktivering av den klassiske RAS-aksen) blitt demonstrert i mange kliniske og eksperimentelle omgivelser. De positive effektene av ACEi/ARB-er på aktivering av ACE2-Ang-(1-7)-MasR-akse oppmuntret til resepten for pasienter mednyreog hjerte- og karsykdommer, inntil COVID-19 dukket opp. Den humane virusreseptoren er ACE2; de tidligere uimotsagte verktøyene til ACEi/ARBer har dermed blitt utfordret. Det har blitt foreslått at bruk av ACEi/ARB kan øke risikoen for SARSCoV-2-infeksjon ved oppregulering av ACE2-reseptoren; det vitenskapelige beviset er imidlertid minimalt. Mye akkumulert bevis hittil indikerer at SARS-CoV-2-infeksjon ikke innebærer at ACEi/ARB-behandling bør opphøre hos pasienter som er konvensjonelt indisert for slike legemidler. Planlagte rettet forsøk [122 138] vil snart veilede klinisk beslutningstaking i ACEi/ARB-sammenheng hos COVID-19-infiserte pasienter.