Passende treningsnivå demper tarmdysbiose og økt valerinsyre for å forbedre nevroplastisitet og kognitiv funksjon etter kirurgi i mus, del 1

Postoperativ kognitiv dysfunksjon (POCD) påvirker utfallet til millioner av pasienter hvert år. Aldring er en risikofaktor for POCD. Her viste vi at kirurgi-indusert læring og hukommelsessvikt hos voksne mus.

I moderne medisin er kirurgi en svært vanlig behandlingsmetode og er nødvendig for mange sykdommer. Noen pasienter vil imidlertid oppleve postoperativ kognitiv dysfunksjon etter operasjonen, noe som er et plagsomt problem for noen pasienter.

Postoperativ kognitiv dysfunksjon refererer til svekkelser i hukommelse, oppmerksomhet og tenkeevne som oppstår etter operasjonen. Denne tilstanden er sjelden hos yngre mennesker, men mer vanlig hos eldre mennesker. Postoperativ kognitiv dysfunksjon forårsaker noen ulemper for livet, men det betyr ikke at pasienter trenger å føle seg frustrerte eller skuffet.

Selv om postoperativ kognitiv dysfunksjon vil påvirke en pasients hukommelse til en viss grad, er det mange måter å hjelpe pasienter med å lindre denne tilstanden. For det første kan pasienter oppnå bedre resultater ved å kommunisere med legene og følge deres anbefalinger for behandling. For det andre kan pasienter forbedre sine kognitive evner gjennom hensiktsmessig trening, som lesing, skriving, lytting til musikk osv. I tillegg kan normale sove- og spisevaner også bidra langt med å gjenopprette hukommelsen.

Til slutt må pasienter opprettholde en positiv holdning og en optimistisk holdning. Postoperativ kognitiv dysfunksjon er ikke endepunktet. Så lenge pasienten holder på med behandling og øvelser, vil pasientens hukommelse gradvis komme seg. Derfor bør vi ikke bekymre oss eller klage for mye, men bør styrke vår selvtillit og tro at vi kan overvinne vanskeligheter og møte fremtiden med selvtillit. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale som har mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse gjennom en rekke forskjellige veier.

Klikk vet forbedre korttidshukommelsen

Transplantasjon av avføring fra operasjonsmus, men ikke fra kontrollmus, førte til lærings- og hukommelsessvikt hos ikke-kirurgiske mus. Trening med lav intensitet forbedret læring og hukommelse hos kirurgiske mus. Treningsdempet kirurgi-indusert nevroinflammasjon og redusert mangfold av tarmmikrobiota. Disse treningseffektene var tilstede hos ikke-treningsmus som fikk avføring fra treningsmus.

Trening reduserer valerinsyre, et tarmmikrobiotaprodukt, i blodet. Valerinsyre forverret nevroinflammasjon, læring og hukommelse hos treningsmus med kirurgi. Nedstrømseffektene av trening inkluderte dempende vekstfaktorreduksjon, opprettholdelse av astrocytter i den fenotypiske A2-formen, muligens via redusert C3-signalering, og forbedret nevroplastisitet.

I likhet med disse resultatene fra voksne mus, svekket læring og hukommelsessvikt hos gamle mus med kirurgi. Gamle mus som fikk avføring fra gamle treningsmus hadde bedre læring og hukommelse enn de som fikk kontroll med gammel museavføring. Kirurgi økte blodvalerinsyre. Valerinsyre blokkerer treningseffekter på læring og hukommelse hos gamle operasjonsmus.

Tren stabilisert tarmmikrobiota, redusert nevroinflammasjon, svekket vekstfaktorreduksjon og bevart nevroplastisitet hos gamle mus med kirurgi. Disse resultatene gir direkte bevis på at endringer i tarmmikrobiota bidrar til utvikling av POCD. Valerinsyre er en mediator for denne effekten og et potensielt mål for hjernehelsen. Trening med lav intensitet stabiliserer tarmmikrobiota i nærvær av fornærmelse, for eksempel kirurgi.

HØYDEPUNKTER

Trening reduserer nevroinflammasjon etter operasjon og svekkelse av kognisjon og nevroplastisitet.

Trening reduserer endringer i tarmmikrobiota og økt valeriansyre etter operasjonen.

Effektene av trening på kirurgi-induserte endringer kan overføres ved fekal transplantasjon.

Valerinsyre blokkerer de gunstige effektene av trening.

INTRODUKSJON

Postoperativ kognitiv dysfunksjon (POCD) påvirker millioner av pasienter hvert år i USA og er assosiert med økt dødelighet og kostnader ved sykehusinnleggelse [1–4]. Høy alder er en uavhengig risikofaktor for POCD [1, 2, 5]. Foreløpig er mekanismene for POCD ikke fullt ut forstått og effektive intervensjoner for å redusere POCD har ikke blitt identifisert. Nevroinflammasjon har vært implisitt i utviklingen av POCD [6, 7].

Kirurgi på perifere vev eller organer kan indusere systemisk betennelse, som deretter overføres til hjernen for å forårsake nevroinflammasjon for å indusere POCD [8, 9]. Tarmmikrobiota er involvert i regulering av betennelse [10]. Interessant nok er endringer i tarmmikrobiotadiversitet og dysbiose assosiert med lærings- og hukommelsessvikt etter kirurgi hos dyr [11, 12].

Forbehandlede dyr med probiotika forbedret deres kognitive funksjoner [13]. Direkte bevis som tyder på involvering av tarmmikrobiota i POCD har imidlertid ikke blitt rapportert. Vi og andre har vist at miljøberikelse reduserer lærings- og hukommelsessvekkelse etter kirurgi [14, 15]. Miljøberikelse kan øke den fysiske aktiviteten til dyr. En fersk studie har vist at tarmmikrobiota er viktig for å avgjøre om mennesker reagerer på trening for å forbedre glukosehomeostase og insulinfølsomhet[16].

Trening har vist seg å forbedre langtidshukommelsen til mennesker [17]. Bedre treningsevne før kirurgi er assosiert med uten en reduksjon i Mini-Mental State Examination score etter hjertekirurgi hos mennesker [18]. En dyrestudie har vist at trening svekket den økte nevrobetennelsen og svekket læring og hukommelse etter operasjon hos løpere med lav kapasitet. Trening forbedret også mangfoldet av tarmmikrobiotaen til disse rottene.

Selv om trening ser ut til å redusere proinflammatorisk cytokinproduksjon i hjernen til rotter med høy kapasitet, reduserer det ikke operasjonsindusert læring og hukommelsessvikt hos disse rottene [19]. Disse resultatene tyder på at trening eller treningskapasitet er assosiert med bedre læring og hukommelse. Det er imidlertid ikke klart om trening demper POCD, spesielt hos gamle dyr, og om tarmmikrobiota spiller en rolle i effekten av trening på POCD.

Basert på informasjonen ovenfor antar vi at et passende treningsnivå demper nevroinflammasjon og svekkelse av læring og hukommelse etter operasjonen, og at disse effektene er mediert av endringer i tarmmikrobiota. For å teste disse hypotesene, utsatte vi voksne og gamle mus for forskjellige treningsnivåer. Fekal transplantasjon ble utført for å bestemme rollen til tarmmikrobiota i effekten av trening på utvikling av POCD.

Eksponering for venstre halspulsåre ble valgt til å være den kirurgiske prosedyren fordi denne prosedyren er en del av halspulsårendarterektomi som vanligvis utføres hos eldre pasienter.

I tillegg skal denne prosedyren ikke påvirke lemmerfunksjoner, som er nødvendige for lærings- og hukommelsestester, og organfunksjoner for generell helse. Resultatene våre gir direkte bevis for involvering av tarmmikrobiota i POCD. Valerinsyre, et produkt av tarmmikrobiota, spiller en kritisk rolle i å formidle effekten av tarmmikrobiota på lærings- og hukommelsessvikt etter operasjonen.

RESULTATER

Trening med lav intensitet forhindret kirurgi-indusert kognitiv dysfunksjon, nevroinflammasjon og svekkelse av hjernecellegenerering og dendritisk arborisering, muligens via stabiliserende tarmmikrobiota hos voksne mus
For å bestemme effekten av fysisk aktivitet på funksjonen og strukturen til hjernen, ble 9-ukegamle mus utsatt for tredemølle med tvangsmus som løp til 35–40 % (lav intensitet), 55–60 % (middels intensitet), eller 75–80 % (høy intensitet) av deres maksimale treningskapasitet, henholdsvis 5 dager i uken i 4 uker før de hadde forlatt carotisarterieeksponering i 15 minutter underisoflurananestesi (kirurgi og anestesi).

Mus ble vurdert ved hjelp av ny objektgjenkjenning og Barnes labyrint-tester fra en uke etter operasjonen. Mus i alle grupper brukte mindre tid på å finne målboksen med flere treningsøkter i Barnes labyrinttesten (fig. 1A). Kirurgi var en betydelig faktor for å påvirke dyrene for å finne målboksen [F(1, 113)=7.360, P=0.008] og lavintensitetstrening reverserte denne operasjonseffekten i treningsøktene til theBarnes labyrinttest [F(1, 76)=5.278, P=0.024].

Mus med operasjon brukte lengre tid enn kontrollmus på å finne målboksen en eller åtte dager etter treningsøktene. Denne operasjonseffekten ble dempet av trening med lav intensitet, men ikke ved trening med middels eller høy intensitet (fig. 1B). Mus med kirurgi brukte mindre tid med nye objekter enn kontrollmus i den nye objektgjenkjenningstesten, og denne reduserte tiden ble reversert ved lavintensiv trening, men ikke ved middels eller høyintensiv trening, uansett når testen ble utført enten 30 s eller 24 timer etter treningen. innledende utforskning med to objekter (familiariseringsfase) (fig. 1C).

Ulike lengder på forsinkelser mellom familiariserings- og testfasene (fra 10 s til 24 t) har blitt brukt tidligere. Memoriseringen etter korte og lange forsinkelser kan involvere henholdsvis perirhinal cortex og hippocampus [20]. Resultatene våre tyder på at kirurgi induserer lærings- og hukommelsesdysfunksjon, og at trening med lav intensitet, men ikke trening med middels og høy intensitet, forhindrer disse operasjonseffektene.

Som et første skritt for å avgjøre om tarmmikrobiota spilte en rolle i effekten av trening på læring og hukommelse, ble mus transplantert med avføring fra kontrollmus eller fra mus med lavintensiv trening utsatt for kirurgi. Transplantasjon med avføring fra treningsmus reduserte tiden for å identifisere målboksen i treningsøktene [F(1, 26)=13.071, P =0.001] og én eller åtte dager etter treningsøktene (Fig. 1D, E). Mus transplantert med avføring fra treningsmus brukte mer tid med nye gjenstander enn mus transplantert med avføring fra kontrollmus (Fig. 1F).

These results suggest that gut microbiota mediates the beneficial effects of low-intensity exercise. This level of exercise was used for mice receiving exercise conditioning in the following experiments and was referred to as exercise for simplicity. Exercise modified the diversity of gut microbiota within one sample (α diversity) and the difference in diversity among samples (β diversity) (Fig. 2A, B, and Supplementary Fig. 1a–c). Exercise increased the abundance of some bacteria, such as Bacteroidales and Alistipes. Control mice had abundant lactobacilliaceae and lactobacillus because the linear discriminant analysis (LDA) scores for the comparisons of these bacteria between control and exercise mice were all >3.5 (retningen kan være negativ eller positiv) (Supplerende Fig. S1d), en terskel som indikerer en forskjell i mengden av bakterier i prøver fra forskjellige eksperimentelle forhold [21].

LDA ble utført etter at forskjellen mellom prøver fra forskjellige eksperimentelle forhold ble bestemt til å være signifikant ved Kruskal–Wallis-testen etter rangering per LDA-effektstørrelsesanalyseprotokoll. Mus hadde et redusert mangfold av tarmmikrobiot og forskjellen i mangfold blant prøvene 7 dager etter operasjonen. Denne reduksjonen ble dempet hos treningsmus (fig. 2C–F og tilleggsfig. S2). Mus som fikk fekal transplantasjon fikk behandling med en blanding av antibiotika for å eliminere deres opprinnelige tarmmikrobiota før transplantasjonen. Denne behandlingen avskaffet nesten tarmmikrobiotaen i disse musene fordi bakteriell DNA i avføringen knapt var påviselig (Supplerende Fig. S3). Mus transplantert med avføring fra treningsmus hadde også en redusert forskjell i mangfold blant prøvene (Fig. 2G, H og Supplementary Fig. S4a–c). Tarmmikrobiotaen til mus transplantert med avføring fra treningsmus inneholdt en rikelig mengde Alistipes. Mus transplantert med avføring fra kontrollmus inneholdt en stor mengde lactobacilliaceae og lactobacillus (tilleggsfig. S4d).

Disse resultatene tyder på at trening endret tarmmikrobiota med økt forekomst av phylum Bacteroidetes, som Bacteroidales og Alistipes, og redusert overflod av inphylum Firmicutes, slik som lactobacilliaceae og lactobacillus. Trening stabiliserer også tarmmikrobiota etter kirurgisk mønster. ,mus transplantert med avføring fra operasjonsmus hadde redusert mangfold av tarmmikrobiota sammenlignet med mus transplantert med avføring fra kontrollmus. Mus som mottok kirurgisk museavføring hadde redusert mengde i Bacteroidales og Alistipes sammenlignet med mus som mottok kontrollmusavføring (Supplerende Fig. S5). Disse resultatene tyder på at endret mikrobiota hos kirurgiske mus er vellykket overført til ikke-kirurgiske mus. Mus som fikk kirurgisk museavføring tok lengre tid enn mus som fikk kontrollmusavføring på å identifisere målboksen i Barnes-labyrinten én dag etter treningsøktene. Musene som fikk kirurgisk museavføring tilbrakte også mindre tid med nye objekter enn mus som fikk kontrollmuseavføring i den nye objektgjenkjenningstesten. Det var imidlertid ingen forskjell mellom kontrollmus (naive mus), mus som fikk antibiotika og mus som fikk kontrollmusavføring i utførelsen av Barnesmaze og nye objektgjenkjenningstester (Supplerende Fig. S6). Disse resultatene indikerer en rolle som mikrobiotaendringer har i læring og hukommelse dysfunksjon etter operasjonen.

Som et første skritt for å identifisere mulige molekyler nedstrøms for trening med lav intensitet og tarmmikrobiota for å regulere læring og hukommelse, utførte vi RNA-seq-analyse. Kirurgi og trening endret profilene til mRNA-ekspresjon i hippocampus (fig. 3A, B), en hjerneregion involvert i læring og hukommelse [6, 22]. Genene med flest endringer ved kirurgi og trening ble vist i fig. 3C. Blant dem ble mRNA av komplement 3a reseptor 1 (C3ar1) økt ved kirurgi, og denne økningen ble dempet av trening basert på en toveis variansanalyse med kirurgi og trening som to uavhengige faktorer (fig. 3C, D). mRNA-ekspresjonen av C3ar1 etter operasjon ble redusert i mus transplantert med avføring fra treningsmus (fig. 3E).

I samsvar med dette mRNA-resultatet økte kirurgi C3arprotein (fig. 4A, B). C3, en ligand for C3ar [23], ble også økt ved kirurgi og denne økningen ble redusert ved trening (Fig. 4C, D). I samsvar med ideene om at C3-signalering er viktig inimmunmodulering [24] og at kirurgi kan indusere nevroinflammasjon [24] 8], økte kirurgi ionisert kalsiumbindende adaptormolekyl 1 (Iba-1) og interleukin (IL)−6-ekspresjon i hippocampus og trening svekket denne økningen (fig. 4A, B,F). Operasjon og trening endret imidlertid ikke uttrykket av IL-1 signifikant (fig. 4E). Disse resultatene tyder på at kirurgi induserer immun- og inflammatoriske responser og at trening blokkerer disse responsene. Læring og hukommelse krever ofte hjernestrukturelle modifikasjoner, slik som hjernecelle-genese og dendritisk arborisering [14, 22]. Kirurgi reduserte hjernecelle-genese vurdert av 5'-bromo{ {20}}′-deoksyuridin (BrdU) inkorporering.

De reduserte nygenererte cellene inkluderte glial fibrillært surt protein (GFAP)-positive celler. Trening dempet denne operasjonseffekten (fig. 5A, B). Kirurgi reduserte også skjæringspunktet mellom dendrittiske grener og ryggradstettheter. Disse kirurgiske effektene ble dempet ved trening (fig. 5C, D). Disse resultatene tyder på at kirurgi svekker dendritisk karborisering og at trening blokkerer denne svekkelsen.

For more information:1950477648nn@gmail.com