ARASENS: Å gi mening ut av førstelinje metastatisk hormonsensitiv prostatakreftbehandling

ARASENS er en internasjonal fase III-studie som viser den gunstige rollen til darolutamid, et nytt antiandrogen, når det legges til docetaxel og androgen deprivasjonsterapi (ADT), med forbedring i total overlevelse hos menn med metastatisk kastrasjonssensitiv eller hormonsensitiv prostatakreft. Darolutamid er en ikke-steroid androgenreseptorantagonist som tidligere har vist seg å forbedre metastasefri overlevelse ved ikke-metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft.

Klikk for å genghis khan cistanche

ARASENS viste at risikoen for død var 32,5 prosent lavere hos de som fikk ekstra darolutamid sammenlignet med ADT og docetaxel alene. Darolutamid forbedret også andre sekundære endepunkter, inkludert tid til kastratresistent sykdom, tid til smerteprogresjon, tid til første skjelettrelaterte hendelse og påfølgende behandlingsstart.

ARASENS viser derfor at darolutamid, i tillegg til ADT og docetaxel, som en form for på forhånd systemisk intensivering av "triplett"-terapi for pasienter som anses som egnet for kjemoterapi, representerer en ny standard for omsorg for menn med metastatisk hormonfølsomme eller kastrat- sensitiv prostatakreft og forventes å ytterligere endre behandlingslandskapet for denne populasjonen av pasienter.

Prostatakreft er fortsatt den vanligste solide svulsten blant amerikanske menn,1 med forekomsten av de novo metastatisk hormonsensitiv prostatakreft som øker med rundt 6 prosent per år. Behandling for metastatisk prostatakreft har endret seg raskt i løpet av de siste årene. Mens androgendeprivasjonsterapi (ADT) har vært ryggraden i behandlingen i flere tiår, har ytterligere intensiveringer av systemisk terapi på forhånd vist seg gunstige og additive effekter i total overlevelse har resultert i rask revolusjonerende adopsjon med tilleggsterapi (tabell 1) som sett med docetaxel kjemoterapi i CHAARTED-studien,3 eller abirateron i LATITUDE-studien, spesielt for høyrisiko- eller høyvolumsykdom,4 eller apalutamid i TITAN-studien,5 eller enzalutamid i ARCHES-studien,6 og ENZAMET-studien,7 som alle har ført til tro på denne tilnærmingen.

Nyere data tyder på at triplettbehandling, i sammenheng med tilsatt abirateron til ADT og docetaxel, basert på PEACE{{{{10}}}}-studien, også førte til lengre total overlevelse sammenlignet med ADT og docetaxel alene, med 18 prosent forbedring totalt eller ett års forbedring i den totale befolkningen på 5,7 år sammenlignet med 4,7 år i ADT med docetaksel alene-armen (hazard ratio [HR]=0.82; 95 prosent konfidensintervall [CI]: 0,69 til 0,98; P=0.030).8 Faktisk viser tilsetningen av darolutamid, et nytt antiandrogen, i ARASENS-studien en svært lik trend når det gjelder overlevelsesfordeler.9

ARASENS er en fase III-studie med randomisering på 1:1 som ble utført internasjonalt i 23 land med hovedmålet å evaluere den totale overlevelsesforskjellen mellom de facto-standarden for behandling med ADT og docetaxel med placebo sammenlignet med ADT pluss docetaxel pluss darolutamid, med sistnevnte oralt antiandrogen gitt i standarddosen på 600 mg to ganger daglig sammen med mat (2 piller á 300 mg).

Randomisering ble stratifisert i henhold til pasientenes metastatiske stadium via svulst, node, metastaser (TNM) stadie med ikke-regionale metastaser (M1a), som utgjorde en minoritet av pasientene på 3,5 prosent, med flertallet på 79,5 prosent hadde benmetastaser (metastatisk stadium M1b) ) og 17,5 prosent hadde viscerale metastaser (metastatisk stadium M1c). Annen stratifisering inkluderte nivået av alkalisk fosfatase, selv om den sanne definisjonen av sykdom med høyt volum eller lavt volum ikke var godt definert i studien.

Pasientene fortsatte å få darolutamid eller placebo inntil symptomatisk sykdomsprogresjon eller overdreven toksisitet oppsto, selv om docetaksel ble gitt med standarddosen på 75 mg per m2 intravenøst ​​hver 3. uke i seks sykluser. Det primære endepunktet var total overlevelse, som ble definert som tiden fra randomisering til død uansett årsak.

Andre sekundære endepunkter som ble evaluert inkluderte tid til utvikling av kastrasjonsresistent sykdom, skjeletthendelsesfri overlevelse, symptomatisk skjeletthendelse, initiering av påfølgende antineoplastisk behandling og forverring av sykdomsrelaterte symptomer, eller initiering av opioidbehandling. Pasientene ble vurdert ved bruk av konvensjonell computertomografi (CT) og technetium-99 beinskanning innen 30 dager etter avsluttet docetaksel og deretter årlig.

De fylte også ut spørreskjemaer for kort smerteinventar for livskvalitet og symptomindeksen National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Forsøket ble designet for å oppdage en 25 prosent redusert risiko for død i darolutamidgruppen sammenlignet med placebo med et tosidig alfanivå på 0.05 og med en styrke på 90 prosent med beregninger som bruker Cox proporsjonal-hazards modell for HR-sammenligninger og CI-beregninger mellom darolutamid og placebo.

De sekundære endepunktene var ment å bli testet i en hierarkisk gatekeeping-prosedyre som bare ville bli testet hvis det primære endepunktet og hvert foregående sekundære endepunkt oppnådde statistisk signifikans. Kaplan-Meier-metoden ble brukt til å estimere tiden til spesifikke hendelser i de sekundære endepunktene.

Resultatene viste lignende demografiske egenskaper mellom de to gruppene med en medianalder på 67 år, de fleste pasienter med ECOG-ytelsesstatus på 0, og flertallet på 78,2 prosent med Gleason-score på 8 eller høyere samt de novo metastatisk ved presentasjon hos 86.1 prosent av pasientene, noe som tyder på et mer aggressivt forløp av prostatakreft, som ble brukt som en av definisjonene i en nevnte LATITUDE-studie for høyere risiko for prostatakreft. Mens alle pasientene hadde metastatisk sykdom ved baseline, hadde 17,5 prosent viscerale metastaser og 79,5 prosent hadde benmetastaser.

Flertallet av pasientene (87,6 prosent i darolutamidgruppen sammenlignet med 85,5 prosent i placebogruppen) var i stand til å fullføre standard seks sykluser med docetaxel.

Det primære endepunktet for total overlevelse ble møtt med total overlevelse etter 4 år på 62,7 prosent i darolutamidgruppen sammenlignet med 50,4 prosent i placebogruppen, og en median total overlevelse på ikke evaluerbar (NE) for darolutamid sammenlignet med 48,9 prosent i placeboarmen, noe som betyr en reduksjon på 32,5 prosent i risikoen for død i darolutamid-armen sammenlignet med placebogruppen (HR=0.68; 95 prosent KI: 0 .57 til 0.80; P < 0.001). Alle de sekundære endepunktene som ble testet, inkludert tid til kastrasjonsresistent sykdom, er også forbedret i darolutamid-armen, og er ikke evaluerbare i darolutamid sammenlignet med 19,1 måneder for placebo (HR=0.36; 95 prosent KI: 0.30 til 0,42; P < 0,001).

Andre sekundære endepunkter, inkludert tid til smerteprogresjon, var også lengre i darolutamid-armen, og var ikke verdifulle sammenlignet med 27,5 måneder med placebo (HR=0.79; 95 prosent KI: 0.66 til 0.95; P=0.01), samt tid til symptomatisk skjeletthendelsefri overlevelse og første symptomatisk skjeletthendelse og initiering av påfølgende systemisk antineoplastisk behandling.

Sikkerhetsprofilen sett i begge armer så også ut til å være lik, med grad 3 til 5 hendelser som forekom hos omtrent 66,1 prosent av pasientene i darolutamidgruppen og 63,5 prosent i placebogruppen, mens pasienter med grad 5 hendelser forekom tilsvarende hos 4,1 prosent i darolutamid og 4 prosent i placebogruppen, og forekomsten av nøytropeni og febril nøytropeni var også lik i begge armer.

ARASENS er en av de to sentrale studiene, i tillegg til PEACE-1,8 som varslet fordelen med triplettterapi. Menn som har metastatisk prostatakreft kan enten oppstå de novo versus tilbakevendende eller primært progressive, hvor førstnevnte viser en mye mer aggressiv sykdomsprofil.10 I tillegg har fordelene ved forhåndsbehandling med kjemoterapi historisk sett vært drevet hovedsakelig av menn som har høy -volumsykdom som definert i CHAARTED-studien, det vil si tilstedeværelsen av viscerale metastaser eller større enn/lik fire benmetastaser med minst én utenfor ryggvirvelsøylen og bekkenet.11

De oppdaterte resultatene fra CHAARTED viste at menn med lavvolumsykdommen ikke hadde total overlevelsesgevinst sammenlignet med de som hadde høyvolumsykdom behandlet med ADT med docetaxel, med en median total overlevelse på 51,2 måneder med kjemohormonbehandling versus 34,4 måneder med ADT alene (HR=0.63; 95 prosent KI: {{10}}.50 til 0.79; P < 0.001).11

Ytterligere analyser av ARASENS viste at median total overlevelse sett i darolutamid-armen langt overstiger den for komparator placebo-armen, som besto av ADT med docetaksel med en median total overlevelse på 48,9 måneder. I likhet med PEACE-1-datasettet, som viste en bemerkelsesverdig median total overlevelse på 61 måneder for ADT med docetaxel og abiraterone-armen, viser æraen for triplettterapi imponerende resultater som langt overgår overlevelsesresultatene oppnådd fra ADT med docetaxel alene .

I tillegg, til tross for at flertallet av pasientene i PEACE-1-studien (81 prosent) mottok neste generasjons androgensignalerende midler i ADT pluss docetaxel SOC-armen, resulterte tidlig intensivering med triplettbehandling fortsatt i forbedring i radiografisk progresjon -fri overlevelse og total overlevelse sammenlignet med sekvensiell terapi.

Selv om disse registreringsstudiene viser ganske tolererbare risikoer og tilsvarende sikkerhetsprofiler med flertallet av pasientene som fullfører alle seks syklusene med docetaxel, har det ennå ikke blitt sett om alle pasienter, uavhengig av volum eller risiko for sykdom, har like stor nytte. For eksempel, i PEACE{{0}}-datasettet, ble den gunstige effekten sett over nesten alle undergruppepopulasjoner av pasienter, inkludert de som ble ansett for å ha høyvolumsykdom (HR=0.72, 95 prosent KI: 0.55 til 0.95) og lavvolumsykdom (HR=0.83, 95 prosent KI: 0.50 til 1.38), de totale overlevelsesdataene ble vurdert umoden for lavvolumpasienter på grunn av et lite antall hendelser.

I motsetning til dette har ARASENS ikke detaljer om nedbrytningen av høy- versus lavvolum sykdom, klinisk node-positiv sykdom, eller de novo metastatisk prostatakreft versus tilbakevendende eller progressiv metastatisk prostatakreft. Mens studien også hovedsakelig registrerte menn som hadde en medianalder på 67 år og hadde god prestasjonsstatus, er det uklart hvordan adopsjon i den virkelige verden vil bli gitt de vanlige multiple samtidige komorbiditetene hos mange menn som er diagnostisert med metastatisk prostatakreft og deres iboende. evne til å tolerere triplettterapikombinasjoner. Uansett, til tross for mangfoldet av pasienter med 75,6 prosent som mottok ytterligere livsforlengende behandlinger etter progresjon i placebo-armen, var ARASENS fortsatt i stand til definitivt å vise en overlevelsesfordel.

Selv om triplettterapi ser ut til å forbedre den generelle responsen, effektene og overlevelsen i den første linjens forhåndsmetastatiske hormonfølsomme innstillingen, gjenstår det å se om dette bare er en "triplettterapi"-effekt kontra en spesifikk androgen-signalerende medikamenteffekt , spesielt siden det ikke var noen sammenligningsarm av ADT og darolutamid alene. En tidligere rapportert fase III-studie som brukte enzalutamid i ENZAMET-studien inkluderte en undergruppe av menn som fikk tidlig docetaxel, og den totale effekten av enzalutamid på total overlevelse så ut til å være mindre robust i den tidlige docetaxel-undergruppen, selv om ENZAMET riktignok ikke ble designet eller drevet til pålitelig å analysere resultatene av triplettterapi-undergruppen.7

I tillegg, om de potensielle legemiddelinteraksjonene med bruk av enzalutamid og docetaxel som tidligere rapportert i en liten fase Ib-studie12 kunne ha påvirket resultatene av ENZAMET med påfølgende høyere toksisitetsrater sett i den tidlige docetaxel-armen, kunne ha dempet ned. fordelene, forblir ukjente.

Til sammen legger disse datasettene til den eksisterende litteraturen som antyder at tidlig intensivering av systemisk triplettterapi på forhånd, som utgjør kombinert ADT med docetaxel og ytterligere androgensignalmidler, resulterer i en enorm forbedring i total overlevelse sammenlignet med vanlig sekvensiell terapi, og representerer en ny standard for omsorg for de som er kvalifisert eller kvalifisert eller skikket for slik intensivert behandling.

mekanismen for Cistanches anti-krefteffekt

Cistanche er en plante som er mye brukt i tradisjonell kinesisk medisin og antas å ha anti-krefteffekter. Selv om virkemåten ikke er fullt ut forstått, har studier antydet flere mekanismer som Cistanche har anti-krefteffekter på:

Immunregulering: Cistanche kan bidra til å styrke immunsystemet ved å øke antall aktiverte T-celler, naturlige dreperceller (NK) og makrofager som kan identifisere og angripe kreftceller.

Antiinflammatoriske effekter: Betennelse er en kritisk komponent i kreftutvikling, og Cistanche har vist seg å ha kraftige antiinflammatoriske effekter ved å blokkere produksjonen av inflammatoriske cytokiner.

Anti-angiogene effekter: Angiogenese, vekst av nye blodårer, er nødvendig for tumorvekst og metastasering. Cistanche har vist seg å hemme angiogenese ved å redusere vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) produksjon og nedstrøms signalering.

Anti-proliferative effekter: Cistanche har vist seg å hemme kreftcelleproliferasjon ved å indusere cellesyklusstans og apoptose.

REFERANSER

1 Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Kreftstatistikk, 2022. CA Cancer J Clin 2022; 72: 7–33.

2 Aragon-Ching JB, Dreicer R. Behandling ved hormonsensitiv metastatisk prostatakreft: faktorer å vurdere når man tilpasser terapi. Expert Rev Anticancer Ther 2020; 20: 483–90.

3 Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, Liu G, Jarrard DF, et al. Kjemohormonbehandling ved metastatisk hormonfølsom prostatakreft. N Engl J Med 2015; 373: 737–46.

4 Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, et al. Abirateron pluss prednison ved metastatisk, kastrasjonssensitiv prostatakreft. N Engl J Med 2017; 377: 352–60.

5 Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira de Santana Gomes AJ, et al. Apalutamid for metastatisk, kastrasjonsfølsom prostatakreft. N Engl J Med 2019; 381: 13–24.

6 Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, Holzbeierlein J, Villers A, et al. ARCHES: en randomisert fase III-studie av androgen-deprivasjonsterapi med enzalutamid eller placebo hos menn med metastatisk hormonfølsom prostatakreft. J Clin Oncol 2019; 37: 2974–86.

7 Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, Begbie S, Chi KN, et al. Enzalutamid med standard førstelinjebehandling ved metastatisk prostatakreft. N Engl J Med 2019; 381: 121–31.

8 Fizazi K, Foulon S, Carles J, Roubaud G, McDermott R, et al. Abirateron pluss prednison lagt til androgen-deprivasjonsterapi og docetaxel i de novo metastatisk kastrasjonssensitiv prostatakreft (PEACE-1): en multisenter, åpen, randomisert fase 3-studie med 2 × 2 faktoriell design. Lancet 2022; 399: 1695–707.

9 Smith MR, Hussain M, Saad F, Fizazi K, Sternberg CN, et al. Darolutamid og overlevelse ved metastatisk, hormonsensitiv prostatakreft. N Engl J Med 2022; 386: 1132–42.

10 Finianos A, Gupta K, Clark B, Simmens SJ, Aragon-Ching JB. Karakterisering av forskjeller mellom prostatakreftpasienter med de novo versus primær progressiv metastatisk sykdom. Clin Genitourin Cancer 2018; 16:85–9.

11 Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA, Liu G, Jarrard DF, et al. Kjemohormonbehandling ved metastatisk hormonsensitiv prostatakreft: langsiktig overlevelsesanalyse av den randomiserte fase III E3805 CHAARTED Trial. J Clin Oncol 2018; 36: 1080–7.

12 Morris MJ, Rathkopf DE, Novotny W, Gibbons JA, Peterson AC, et al. Fase Ib-studie av enzalutamid i kombinasjon med docetaxel hos menn med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft. Clin Cancer Res 2016; 22: 3774–81.