Vurdere forholdet mellom høysensitivt C-reaktivt protein og nyrefunksjon ved å bruke mendelsk randomisering i den japanske fellesskapsbaserte J-MICC-studien

For mer informasjon:emily.li@wecistanche.com

Ryosuke Fujii, Asahi Hishida , Takeshi Nishiyama , Masahiro Nakatochi , Keitaro Matsuo, Hidemi Ito, Yuichiro Nishida , Chisato Shimanoe , Yasuyuki Nakamura, Tanvir Chowdhury Turin, Sadao Suzuki4, Miki Watanabeuki, Miki Watanabeuki M,, Hiroakio, Yoshikio, Yokokoi, Yokoshi, Yokohi Ikezaki, Masayuki Murata, Kiyonori Kuriki, Nagato Kuriyama, Daisuke Matsui, Kokichi Arisawa, Sakurako Katsuura-Kamano, Mineko Tsukamoto , Takashi Tamura , Yoko Kubo , Takaaki Kondo1, Yukihide Momozawa18, Michi the Ken og Wabo 18, 8, ji Ken og Wabo -MICC Study Group pluss

1 Institutt for patofysiologiske laboratorievitenskaper, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan

2 Institutt for forebyggende medisinske vitenskaper, Fujita Health University School of Medical Sciences, Aichi, Japan

3 Institutt for forebyggende medisin, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan

4 Institutt for folkehelse, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, Japan

5 Public Health Informatics Unit, Institutt for integrerte helsevitenskaper, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan

6 avdeling for kreftepidemiologi og forebygging, Aichi Cancer Center, Nagoya, Japan

7 Institutt for kreftepidemiologi, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan

8 Divisjon for kreftinformasjon og -kontroll, Aichi Cancer Center, Nagoya, Japan

9 Institutt for forebyggende medisin, Det medisinske fakultet, Saga University, Saga, Japan

10 Institutt for helsevitenskap, Shiga University of Medical Science, Otsu, Japan

11 Institutt for familiemedisin, Cumming School of Medicine, University of Calgary, AB, Canada

12 Institutt for internasjonal øy- og samfunnsmedisin, Kagoshima University Graduate School of Medical and Dental Sciences, Kagoshima, Japan

13Cancer Prevention Center, Chiba Cancer Center Research Institute, Chiba, Japan

14 Institutt for geriatrisk medisin, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, Fukuoka, Japan

15Laboratory of Public Health, School of Food and Nutritional Sciences, University of Shizuoka, Shizuoka, Japan

16 Institutt for epidemiologi for samfunnshelse og medisin, Kyoto Prefectural University of Medicine, Kyoto, Japan

17 Institutt for forebyggende medisin, Institute of Health Biosciences, University of Tokushima Graduate School, Tokushima, Japan

18RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, Yokohama, Japan

ABSTRAKT

Bakgrunn: Betennelseantas å være en risikofaktor fornyresykdom. Hvorvidt inflammatorisk status enten er en årsak eller et resultat av kronisk nyresykdom er fortsatt kontroversielt. Vi hadde som mål å undersøke årsakssammenhengen mellom høysensitivt C-reaktivt protein (hs-CRP) og estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ved å bruke Mendelian randomisering (MR) tilnærminger.

Metoder:Totalt 10 521 deltakere i Japan Multi-institutional Collaborative Cohort Study ble analysert i denne studien. Vi brukte to-prøver MR-tilnærminger (den omvendte variansvektet (IVW), den vektede medianen (WM) og MR-Egger-metoden) for å estimere effekten av genetisk bestemt hs-CRP på nyrefunksjonen. Vi valgte fire og tre hs-CRP-assosierte enkeltnukleotid-polymorfismer (SNP-er) som to instrumentelle variabler (IV): IVCRP og asiatisk, basert på SNP-er tidligere identifisert i europeiske og asiatiske populasjoner. IVCRP og Asian forklarte henholdsvis 3,4 prosent og 3,9 prosent av variasjonen i hs-CRP.

Resultater:Ved bruk av IVCRP var ikke genetisk bestemt hs-CRP signifikant assosiert med eGFR i IVW- og WM-metodene (estimat per 1 enhetsøkning i ln(hs-CRP), 0.000; 95 prosent konfidensintervall [CI], −0.019 til {{10}}.020 og −{{2{{22 }}}}.003; 95 prosent CI, −0.019 til 0.014, henholdsvis) . For asiater fant vi lignende resultater ved bruk av IVW- og WM-metodene (estimat, {{40}}.005; 95 prosent CI, -0,020 til 0,010 og -0,004; 95 prosent CI , -0,020 til 0,012, henholdsvis). MR-Egger-metoden viste heller ingen årsakssammenheng mellom hs-CRP og eGFR (IVCRP: -0,008; 95 prosent KI, -0,058 til 0,042; Asiatisk: 0,001; 95 prosent KI, -0,036 til 0,036).

Konklusjoner:Våre to-prøver MR-analyser med forskjellige IV-er støttet ikke en årsakseffekt av hs-CRP på eGFR.

Nøkkelord:hs-CRP; eGFR; Mendelsk randomiseringsstudie; genetisk epidemiologi;betennelse

Cistanche kan forbedre nyrefunksjonen

INTRODUKSJON

Systemisk betennelse regnes som en av risikofaktorene for vanlige kroniske sykdommer, inkludert diabetes mellitus,1 hypertensjon,2 kardiovaskulære sykdommer,3 og kronisk nyresykdom (CKD).4 Generelt har C-reaktivt protein (CRP) blitt brukt som en biomarkør av systemisk betennelse i klinisk og grunnforskning. Selv om de tidligere longitudinelle studiene har undersøkt sammenhengen mellom CRP-nivåer og CKD i ulike populasjoner, er bevis på årsakssammenhengen til denne assosiasjonen fortsatt kontroversielle.5–7 Noen forskere demonstrerte imidlertid effekten av CRP-orienterte biologiske funksjoner pånyrefunksjon.8,9 En forsker har også publisert en metaanalyse som tyder på at vitamin D-tilskudd kan senke sirkulerende CRP-nivåer.10 Til sammen antyder disse studiene at intervensjoner på CRP kan bidra til å forbedrenyrefunksjon.

I de siste årene har tilnærmingen til Mendelian randomisering (MR) tiltrukket seg mye oppmerksomhet innen genetisk epidemiologi. Den største fordelen med denne metoden er å undersøke en årsakssammenheng mellom en eksponering (X) og et utfall (Y) fra et observasjonsdatasett ved bruk av genetiske varianter som instrumentelle variabler (G: IV).11 Utviklingen av MR-analyse skjedde fortløpende etter identifisering av enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP) i genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS). Som med andre helseutfall, identifiserte tidligere GWAS SNP-er assosiert med CRP-nivåer, inkludert CRP-genet i kromosom 1.12,13 Interessant nok er det kjent at serum CRP-nivåer påvirkes av genetiske polymorfismer,14 som indikerer at SNP-er assosiert med CRP-nivåer kan reflektere langvarig eksponering for høyere=lavere CRP-nivå. Derfor er SNP assosiert med serum-CRP-nivåer egnet for IV-er for å undersøke årsakssammenhengene mellom CRP og flere patofysiologiske tilstander, og brukt i tidligere MR-studier blant voksne i europeiske land.15–17

I asiatiske land har storskala kohortstudier samlet menneskelige genomer og utført genotyping de siste tiårene. Flere forskere utførte GWAS og fant nye loci assosiert med CRP-nivåer i asiatiske populasjoner.18–20 Disse studiene gjør det mulig for forskere å utføre MR-studier ved bruk av CRP-assosierte SNP i asiatiske populasjoner, noe som ser ut til å være viktig med tanke på etniske forskjeller. Derfor undersøkte vi om genetisk bestemte hs-CRP-nivåer ved bruk av to forskjellige IV-er, basert på SNP-er identifisert i europeiske og asiatiske populasjoner, var kausalt relatert tilnyrefunksjoni en japansk befolkning som bruker MR-tilnærminger.

METODER

Måling av hs-CRP og eGFR

Serumprøver ble samlet inn fra alle deltakerne. Vi målte hs-CRP ved bruk av lateksforbedret nefelometri. Serumkreatinin ble i utgangspunktet målt ved hjelp av en enzymatisk metode. Noen institutter målte serumkreatinin ved hjelp av Jaffffe-metoden og transformerte det deretter til tilsvarende verdi av den enzymatiske metoden. eGFR ble beregnet ved å bruke den japanske ligningen foreslått av Japanese Society of Nephrology: eGFR (mL= min=1.73 m2)=194 × serumkreatinin (mg=dL) −1.{{10}}94 × alder−0,287 (× 0,739 for kvinner).24

Valg av instrumentelle variabler

Listen over kandidat-SNP-er for IV-er er vist i tabell 1. Først valgte vi fire SNP-er (rs3093077, rs1205, rs1130864 og rs1800947) innenfor CRP-genet som ble brukt som IV-er i tidligere MR-studier.15 Disse SNP-ene ble valgt som en minimum undersett for å oppnå mangfold ved CRP-genet i europeiske populasjoner og kalt IVCRP i denne studien. Deretter vurderte vi at det er nødvendig å velge SNP-er og utvikle originale IV-er i en asiatisk befolkning fordi IVCRP ble utviklet basert på SNP-er identifisert hos mennesker av europeisk avstamning. Derfor søkte vi på ordet 'CRP' i GWAS-katalogen og begrenset det til studiene i henhold til følgende kriterier: 1) en studie utført i en asiatisk befolkning, og 2) en studie med både oppdagelses- og replikasjonsfasen. Etter det nettbaserte utvalget valgte vi til slutt 13 SNP-er. For 151233628, på grunn av lav imputeringskvalitet (MAF<0.05 and="" r2="" <="" 0.3),="" this="" snp="" was="" not="" included="" in="" the="" original="" j-micc="" dataset.="" of="" remaining="" 12="" snps,="" 6="" snps="" (rs12133641,="" rs9375813,="" rs2097677,="" rs79802086,="" rs2393791,="" and="" rs1169284)="" were="" excluded="" because="" these="" snps="" were="" not="" signifificantly="" associated="" with="" hs-crp="" in="" our="" dataset="" (p="" >="" 0.0042="0.05=12)." next,="" rs814295="" (gckr)="" and="" rs429358="" (apoe)="" were="" likely="" to="" have="" pleiotropic="" effects="" on="">nyrefunksjon. rs3093059 ble ekskludert på grunn av høy koblingsuvekt (LD) med rs3093068 i CRP-datasettet (r2 > 0,9). Til slutt ble tre SNP-er (rs30933068, rs7553007 og rs7310409) inkludert i vår analyse og ble kalt asiatisk (tabell 2)

RESULTATER

Tabell 1 viser de grunnleggende egenskapene til CRP- og eGFR-datasett Gjennomsnittsalderen på deltakerne var ikke signifikant forskjellig mellom CRP-datasettet (55,5; standardavvik [SD], 9,6) og eGFR-datasettet (55,1; SD, 9,2), og nesten halvparten av forsøkspersonene var kvinner i begge datasettene (CRP: 64,7 prosent og eGFR: 53,4 prosent). Median og interkvartilt område [IQR] for hs-CRP-nivåer og eGFR var 0.04 mg=dL (IQR, 0.02–0.08) og 77.2 ml =min=1.73 m2 (IQR, 68.7–86.7).

Assosiasjoner mellom instrumentelle variabler og baseline hs-CRP

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were signifificantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IV Asian had an F-statistic >10 (henholdsvis 14.8 og 22.5), som indikerte at to IV-er oppfylte et kriterium for relevansantagelse. Fire SNP-er i IVCRP og tre SNP-er i IVAsian forklarte henholdsvis 3,4 prosent og 3,9 prosent av variasjonen i hs-CRP.

Konvensjonell analyse for assosiasjonen mellom hs-CRP og eGFR

Før MR-analysen utførte vi den konvensjonelle statistiske analysen for tverrsnittssammenhengen mellom hs-CRP og eGFR. Blant 1 598 deltakere som var tilgjengelige på både hs-CRP og eGFR, var ln(hs-CRP) sterkt assosiert med ln(eGFR) (=−0.{{10 }}15; 95 prosent konfidensintervall [CI], −0,024 til −0,007; P=3.26 × 10−4 ), etter justering for kjønn, alder og studiesteder. Spredningsplottet for assosiasjonen mellom ln(hs-CRP) og ln(eGFR) er vist i figur 2.

To-prøver MR-analyse

Ved bruk av IVCRP var ikke genetisk bestemt hs-CRP signifikant assosiert med eGFR i IVW-metoden (estimat per 1 enhetsøkning i ln(hs-CRP)=0.000; 95 prosent CI, −{ {6}}.019 til 0.020; P {{10}}.97) (Figur 1, svarte blokker ). I samsvar med resultatet i IVW-metoden ble det ikke funnet noen årsakssammenheng i WM-metoden (estimat per 1 enhetsøkning i ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; 95 prosent KI, −0.019 til 0,014, P=0.77) og MR-Egger-metoden (estimat per 1 enhetsøkning i ln(hs) -CRP)=-0,008; 95 prosent KI, -0,058 til 0,042; P=0,75). Avskjæringen estimert i MR-Egger-metoden var sannsynligvis null (estimat, 0,003; 95 prosent KI, -0,011 til 0,016; P=0.71). Spredningsplottet ved bruk av IVCRP er gitt som figur 3A.

Den estimerte årsakssammenhengen ved bruk av de genetiske instrumentene rapportert i asiatiske populasjoner (IV Asian) var ikke signifikant, noe som stemte overens med resultatet ved bruk av IVCRP (Figur 1, røde blokker). Estimater av ln(eGFR) per 1 enhets økning i genetisk bestemt ln(hs-CRP) i IVW og WM-metoden var −0.005 (95 prosent CI, −0.020 til 0.010; P {{10}}.54 ) og −0.004 (henholdsvis 95 prosent KI, -0,020 til 0,012; P=0}.61). Resultatet i MR-Egger var retningsmessig inkonsistent med to andre metoder, men fortsatt ubetydelig (estimat, 0,001; 95 prosent KI, -0,036 til 0,036; P=0.99). Skjæringspunktet i MR-Egger-metoden var lik null (estimat, -0,001; 95 prosent KI, -0,010 til 0,008; P=0.77). Spredningsplottet ved bruk av IVAsian er gitt i figur 3B.

DISKUSJON

Vi vurderte årsakssammenheng mellom genetisk bestemt betennelse og nyrefunksjon ved å bruke MR-tilnærminger i en japansk befolkning. I denne studien brukte vi fire og tre SNP-er som forskjellige genetiske instrumenter (IVCRP og IV Asian). Ingen av de to instrumentelle variablene for hs-CRP var assosiert med eGFR-nivåer i MR-analysen med to prøver. Disse resultatene antydet ingen signifikant årsakssammenheng mellom hsCRP og eGFR i denne populasjonen.

Vi fant at IVCRP ikke var signifikant assosiert med eGFR, noe som indikerer ingen årsakssammenheng mellom genetisk bestemtbetennelseog nyrefunksjon. I denne studien brukte vi fire SNP-er (rs3093077, rs1205, rs1130864 og rs1800947) i CRP-genet som instrumentelle variabler. En tidligere studie rapporterte at disse fire SNP-ene ble valgt som et sett med taggende SNP-er i CRP-genet.17 En av de tidligere MR-studiene i kaukasiere rapporterte at genetisk bestemt CRP ikke var signifikant assosiert med kreatininbasert eGFR (=0 0,004; 95 prosent KI, -0,01 til 0,02). Interessant nok brukte denne forrige studien det samme SNP-settet (IVCRP) som i denne studien, og effektstørrelsen til IV på eGFR var lik den som ble observert i denne studien. Derfor er denne ubetydelige assosiasjonen mellom genetisk bestemte CRP-nivåer og eGFR sannsynligvis konsistent på tvers av forskjellige etniske grupper.

SNP-ene i IVCRP ble opprinnelig valgt blant individer av europeisk avstamning. Dessuten er det velkjent at CRP-nivået i den asiatiske befolkningen var lavere enn for kaukasiere.31 Derfor prøvde vi å utvikle IV spesifikke for asiatiske mennesker og valgte tre CRP-assosierte SNP-er (rs3093068, rs7553007 og rs7310409) i tidligere GWAS i asiatiske populasjoner.18–20 Det ble imidlertid ikke funnet bevis for at IV Asian var assosiert med eGFR i studiepopulasjonen.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IV Asian was relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfies the assumption of IV (F-statistic >10), var resultatene sannsynligvis empirisk verifiserbare for relevansantagelser. Tatt i betraktning at vi tok i bruk de viktigste signifikant assosierte SNP-ene som IV-er av CRP, som ikke var assosiert med nyrefunksjoner, kan bidragene fra genetisk bestemt CRP til risikoen for nyresykdom være relativt begrenset sammenlignet med de mange risikofaktorene for denne komplekse sykdommen.32 ,33

En annen nøkkelantakelse for MR-analyse er forutsetningen om utelukkelsesbegrensning.34 Denne metodologiske gjennomgangen ga flere scenarier som bryter med denne antakelsen (f.eks. utilstrekkelig definisjon av fenotype og tidsvarierende eksponering). For scenarier med utilstrekkelig fenotypedefinisjon og målefeil brukte vi hs-CRP-nivåer som en eksponeringsvariabel. Dette er en klar definisjon av eksponering og kan føre til mindre målefeil sammenlignet med spørreskjemabasert fenotyping. For et scenario for tilstedeværelse av LD, ekskluderte vi nøye én av SNP-ene i LD, noe som ser ut til å ha løst problemet tilstrekkelig. Scenariene med tidsvarierende eksponering og omvendt årsakssammenheng er nært beslektet og er vanligvis bekymringsfulle for en retrospektiv case-kontrollstudie, der data om eksponeringen samles inn etter diagnosen av utfallene. Som ovenfor adresserte vi disse problemene tilstrekkelig, eller vår analyse har ingen vesentlig mulighet til å møte disse scenariene. I tillegg til disse scenariene kan horisontal pleiotropi bryte med forutsetningen om utelukkelsesbegrensning. IV Asian besto av SNP-er ikke bare i CRP-genet, men i HNF1A. Selv om tidligere studier antydet at SNP i HNF1A kan ha andre pleiotropier, indikerer 35–37 sensitivitetsanalyser (MR-Egger og WM-metoder) i denne studien at IVW-estimatet ikke var partisk av den gjennomsnittlige horisontale pleiotropiske effekten (kjent som retningsbestemt pleiotropi).

Hovedstyrken til denne studien er at vi brukte IV spesifikt for asiatiske populasjoner. Gitt at CRP-nivået er forskjellig i hver populasjon, kan konstruksjonen av IV Asian gi en meningsfull tilnærming til årsaksinferens i den asiatiske befolkningen. Denne studien har også begrensninger som skal diskuteres. Først opprettet vi IVAsian i denne studien, men undersøkte sammenhengen bare i en japansk befolkning. Derfor er det fortsatt uklart om dette resultatet er konsistent på tvers av asiatiske grupper. Ytterligere studier er nødvendig for å undersøke denne sammenhengen i andre asiatiske populasjoner. For det andre var antallet SNP-er brukt i IV-er lite. Begge de to IV-ene oppfylte relevansantagelsen for IV i MR, men var relativt svake. Gitt den relativt lave variasjonen av CRP-nivåer i blodet og eksistensen av en rekke andre determinanter for CRP i menneskelige miljøer, slik som bakterielle infeksjoner eller andre inflammatoriske sykdommer som ikke stammer fra arvelige CRP-nivåer, kan bidraget fra genetisk bestemte CRP-nivåer i blodet være begrenset. i utviklingen av nyresykdom hos mennesker. Potensielt, jo større antall SNP-er i IV, jo større er den forklarte variansen av eksponeringen. Tvert imot, med en økning av SNP-er i IV, vil de pleiotrope effektene også øke. I en fersk artikkel antydet en forsker at det ikke var behov for å ekskludere SNP-er med pleiotropiske effekter.37,38 I denne studien prioriterte vi imidlertid å velge SNP-er innenfor CRP-genet fremfor forklaringsraten (dvs. antall SNP-er i IV. ). I fremtidige studier vil valg av IV være viktigere. For det tredje var prøvestørrelsen på studien relativt stor i asiatiske populasjoner, men denne prøvestørrelsen kan føre til begrenset kraft for to-prøver MR (eMaterials 1). Derfor må resultatet valideres i et større datasett. I tillegg er det vanskelig å konkludere med ingen kausalitet mellom hs-CRP og eGFR fordi den estimerte koeffisienten i den konvensjonelle analysen ble inkludert i konfidensintervallene til MR-metodene.

Avslutningsvis undersøkte de nåværende MR-analysene årsakssammenhengen mellom hs-CRP og nyrefunksjon. Våre to utvalg MR-analyser med to forskjellige IV-er støttet ikke en årsakseffekt av hs-CRP på eGFR i denne populasjonen.

TAKK

Forfatterne vil gjerne takke Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi og andre medlemmer av Laboratory for Genotyping Development, Center for Genomic Medicine, RIKEN, for hjelp med genotypingen. Forfatterne er takknemlige overfor Yoko Mitsuda og Keiko Shibata ved Institutt for forebyggende medisin, Nagoya University Graduate School of Medicine, for deres tekniske assistanse, og også takknemlige overfor Dr. Hideo Tanaka ved Kishiwada City Public Health Center og Dr. Nobuyuki Hamajima ved Department of Healthcare Administration, Nagoya University Graduate School of Medicine for å ta seg av J-MICC-studien som tidligere hovedetterforskere.

Komitémedlemmer av dette konsortiet (J-MICC Study Group): Kenji Wakai, 3 Kenji Takeuchi, 3 Asahi Hishida, 3 Takashi Tamura, 3 Keitaro Matsuo, 6,7 Keitaro Tanaka, 9 Katsuyuki Miura, 10 Yoshikuni Kita, 10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa, 17 og Hiroto Narimatsu19 (tilknytninger i forfatterlisten, unntatt 19Cancer Control Division Center, Cancer Control Division og Cancer Research Institute, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-Ku, Yokohama 241-0815 Japan)

Finansiering: Denne studien ble støttet av Grants-in-Aid for Scientific Research for Priority Areas of Cancer [stipendnummer: 17015018] og Innovative Areas [stipendnummer: 221S0001] og av JSPS KAKENHI Grants [stipendnumre: 16H06214,6,15215H, 16H06214, 16H06214, 162145H, 952145H og 19K10659] fra det japanske departementet for utdanning, kultur, sport, vitenskap og teknologi. Denne studien ble delvis støttet av finansiering for BioBank Japan-prosjektet fra Japan Agency for Medical Research and Development fra april 2015, og departementet for utdanning, kultur, sport, vitenskap og teknologi fra april 2003 til mars 2015.

Forfatterbidrag (navn må angis som initialer): Forfatternes ansvar var som følger - KW overvåket denne samarbeidende kohortstudien; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW og J-MICC Study Group utførte forskningen på hvert studiested; RF organiserte data fra hver studie; AH og MN organiserte data for genetisk analyse; RF konseptualiserte og analyserte data; RF skrev originalutkast; AH, TN, KM, TC og KW gjennomgikk manuskriptet kritisk for viktig intellektuelt innhold; RF hadde hovedansvaret for det siste innholdet, og alle forfattere leste og godkjente det endelige manuskriptet.

Interessekonflikter:Dr. Nakatochi rapporterer om tilskudd fra Boehringer Ingelheim utenfor det innsendte arbeidet.

REFERANSER

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. Genetisk variasjon, kreative proteinnivåer og forekomst av diabetes. Diabetes. 2007; 56:872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. C-reaktivt protein og risikoen for å utvikle hypertensjon. JAMA. 2003;290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Betennelse, aspirin og risiko for hjerte- og karsykdommer hos tilsynelatende friske menn. N Engl J Med. 1997;336:973-979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. Betennelsesrelaterte mekanismer i prediksjon, progresjon og utfall av kronisk nyresykdom. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, et al. Serumalbumin og høysensitivt C-reaktivt protein er uavhengige risikofaktorer for kronisk nyresykdom hos middelaldrende japanske individer: sirkulasjonsrisikoen i samfunnstudier. J Atheroscler Thromb. 2016;23:1089–1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, et al. Forholdet mellom C-reaktivt protein til kronisk nyresykdom hos afroamerikanere: Jackson Heart Study. BMC Nephrol. 2010;11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Metabolsk syndrom, C-reaktivt protein og kronisk nyresykdom hos ikke-diabetiske, ikke-hypertensive voksne. Am J Hypertens. 2007;20:1189–1194.

8. Ross R. Aterosklerose – en inflammatorisk sykdom. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K, et al. C-reaktivt protein forverrer epitel-mesenkymal overgang gjennom Wnt= -catenin og ERK-signalering ved streptozocin-indusert diabetisk nefropati. FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Effekt av vitamin D-tilskudd på nivået av sirkulerende høyfølsomt C-reaktivt protein: en metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. Næringsstoffer. 2014;6:2206–2216.

11. Smith GD, Ebrahim S. 'Mendelsk randomisering: kan genetisk epidemiologi bidra til å forstå miljødeterminanter for sykdom? Int J Epidemiol. 2003;32:1–22.

12. Dehghan A, Dupuis J, Barbalic M, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies in >80 000 individer identifiserer flere loci for C-reaktive proteinnivåer. Sirkulasjon. 2011;123:731–738.

13. Ridker PM, Pare G, Parker A, et al. Loci relatert til metabolske syndrom-veier inkludert LEPR, HNF1A, IL6R og GCKR assosieres med plasma C-reaktivt protein: Women's Genome Health Study. Am J Hum Genet. 2008;82:1185–1192.

14. Retterstol L, Eikvar L, Berg K. En tvillingstudie av C-Reactive Protein sammenlignet med andre risikofaktorer for koronar hjertesykdom. Aterosklerose. 2003;169:279–282.

15. Prins BP, Abbasi A, Wong A, et al. Undersøker årsakssammenhengen til C-reaktivt protein med 32 komplekse somatiske og psykiatriske utfall: en storskala mendelsk randomiseringsstudie på tvers av konsortiet. PLoS Med. 2016;13:e1001976.

16. Hartwig FP, Borges MC, Horta BL, Bowden J, Davey Smith G. Inflammatoriske biomarkører og risiko for schizofreni: en 2-prøve på Mendelsk randomiseringsstudie. JAMA Psykiatri. 2017;74:1226–1233.

17. CRP CHD Genetics Collaboration. Samarbeidssammenslått analyse av data om C-reaktive proteingenvarianter og koronarsykdom: bedømme årsakssammenheng ved Mendelsk randomisering. Eur J Epidemiol. 2008;23:531–540. 18. Kanai M, Akiyama M, Takahashi A, et al. Genetisk analyse av kvantitative egenskaper i den japanske befolkningen knytter celletyper til komplekse menneskelige sykdommer. Nat Genet. 2018;50:390–400.

19. Okada Y, Takahashi A, Ohmiya H, et al. Genomomfattende assosiasjonsstudie for C-reaktive proteinnivåer identifiserte pleiotrope assosiasjoner i IL6-lokuset. Hum Mol Genet. 2011;20:1224–1231.

20. Vinayagamoorthy N, Hu HJ, Yim SH, et al. Nye varianter inkludert ARG1 polymorfismer assosiert med C-reaktive proteinnivåer identifisert ved genomomfattende assosiasjon og baneanalyse. PLoS One. 2014;9:e95866.

21. Hamajima N; J-MICC studiegruppe. Japan Multi-Institutional Collaborative Cohort Study (J-MICC Study) for å oppdage gen-miljø-interaksjoner for kreft. Asian Pac J Cancer Forrige. 2007; 8:317–323.

22. Takeuchi K, Naito M, Kawai S, et al. Studieprofil for Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study. J Epidemiol. 2020. doi:10.2188=jea.JE20200147. 23. Pierce BL, Burgess S. Effektiv design for mendelske randomiseringsstudier: delutvalg og 2-utvalgsinstrumentelle variabelestimatorer. Am J Epidemiol. 2013;178:1177–1184.

24. Matsuo S, Imai E, Horio M, et al. Reviderte ligninger for estimert GFR fra serumkreatinin i Japan. Am J Kidney Dis. 2009;53: 982–992.

25. Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. Mendelsk randomiseringsanalyse med flere genetiske varianter ved bruk av oppsummerte data. Genet Epidemiol. 2013;37:658–665.

26. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Konsekvent estimering i Mendelsk randomisering med noen ugyldige instrumenter ved bruk av en vektet median estimator. Genet Epidemiol. 2016; 40:304–314.

27. Bowden J, Davey Smith G, Burgess S. Mendelsk randomisering med ugyldige instrumenter: effektestimering og skjevhetsdeteksjon gjennom Egger-regresjon. Int J Epidemiol. 2015;44:512–525.

28. Hemani G, Bowden J, Davey Smith G. Evaluering av den potensielle rollen til pleiotropi i Mendelske randomiseringsstudier. Hum Mol Genet. 2018;27:R195–R208.

29. Staiger D, Stock J. Regresjon av instrumentelle variabler med svake instrumenter. Econometrica. 1997;65:557-586. 30. Yavorska OO, Burgess S. MendelianRandomization: en R-pakke for å utføre Mendelske randomiseringsanalyser ved å bruke oppsummerte data. Int J Epidemiol. 2017;46:1734–1739.

31. Kelley-Hedgepeth A, Lloyd-Jones DM, Colvin A, et al. Etniske forskjeller i konsentrasjoner av C-reaktivt protein. Clin Chem. 2008; 54:1027–1037.

32. Cheng L, Zhuang H, Yang S, Jiang H, Wang S, Zhang J. Eksponering av årsakseffekten av C-reaktivt protein på risikoen for type 2 diabetes mellitus: en mendelsk randomiseringsstudie. Front Genet. 2018;9:657.

33. C Reactive Protein Coronary Heart Disease Genetics Collaboration (CCGC), Wensley F, Gao P, et al. Assosiasjon mellom C-reaktivt protein og koronar hjertesykdom: mendelsk randomiseringsanalyse basert på individuelle deltakerdata. BMJ. 2011;342:d548. 34. VanderWeele TJ, Tchetgen Tchetgen EJ, Cornelis M, Kraft P. Metodologiske utfordringer i Mendelsk randomisering. Epidemiologi. 2014;25:427–435.

35. Imamura M, Takahashi A, Yamauchi T, et al. Genomomfattende assosiasjonsstudier i den japanske befolkningen identifiserer syv nye loci for type 2 diabetes. Nat Commun. 2016;7:10531.

36. Bochud M, Marquant F, Marques-Vidal PM, et al. Sammenheng mellom C-reaktivt protein og fett hos kvinner. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3969–3977.

37. Wakil SM, Muiya NP, Tahir AI, et al. Et nytt mottakested for hjerteinfarkt, hypertensjon, type 2 diabetes mellitus og dyslipidemi på kromosom 12q24. Dis Markers. 2014;2014: 291419.

38. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Reading Mendelian randomiseringsstudier: en guide, ordliste og sjekkliste for klinikere. BMJ. 2018;362:k601