AT II-reseptorblokade og renal denervering: Ulike intervensjoner med sammenlignbare nyreeffekter?

Ta kontakt med:tina.xiang@wecistanche.com

Abstrakt

Bakgrunn: Angiotensin Il(Ang Il) ognyre sympatisknervesystemet har sterk innflytelse på renal natrium- og vannutskillelse. Vi testet hypotesen om at allerede lave doser av en Ang I-hemmer (kandesartan) vil resultere i lignende effekter på tubulær natrium- og vannreabsorpsjon ved kongestiv hjertesvikt (CHF) som sett etter renal denervering (DNX).

Metoder: Måling av arterielt blodtrykk, hjertefrekvens (HR),nyre sympatisknerveaktivitet (RSNA), glomerulær filtrasjonshastighet (GFR), renal plasma flow (RPF), urinvolum og urinnatrium. For å vurdere nevral kontroll av volumhomeostase, 21 dager etter induksjon av CHF via hjerteinfarkt gjennomgikk rotter volumutvidelse (0,9 prosent NaCL;10 prosent kroppsvekt) for å redusere RSNA. CHF-rotter og kontroller med eller uten DNX eller forbehandlet med Ang l type-1-reseptorantagonisten candesartan (0,5 ug i..) ble studert. Resultater: CHF-rotter skilles ut kun 68 pluss 10,2 prosent av volumbelastningen (10 prosent kroppsvekt) på 90 min. CHF rotter

forbehandlet med kandesartan eller etter at DNX skilt ut fra 92 til 103 prosent som kontroller. Reduksjoner i RSNA indusert av volumekspansjon ble svekket hos CHF-rotter, men upåvirket av candesartan som peker på en intrarenal medikamenteffekt. GFR og RPF var ikke signifikant forskjellige i kontrollene eller CHF. Konklusjon: Den fremtredende funksjonen til økt RSNA-holdende salt og vann kunne ikke lengre observeres etter nyre Ang ll-reseptorblokkering hos CHF-rotter.

Nøkkelord:Nyre sympatisk innervasjon · Angiotensin II · Kongestiv hjertesvikt · Renal nerveablasjon · Nyrefunksjon

klikk for mer informasjon om cistanche-produkter for nyre

Introduksjon

Det har vært kjent siden 1800-talletnyre sympatiskinnervering påvirker salt- og vannutskillelsen avnyreøkt sympatisk nerveaktivitet fører til natrium- og væskeretensjon [1]. I årevis har et stort antall eksperimentelle studier vist at ved hypertensjon øker den renale sympatiske nerveaktiviteten (RSNA) [2, 3].

Noe mindre oppmerksomhet ble viet til at selv ved normotensive volumretentionsforstyrrelser, hvorav den klinisk viktigste er kongestiv hjertesvikt (CHF), er det en økning i sympatisk nerveaktivitet til nyren |4, 5]. Selv om effekten av nyrenerveablasjon ved arteriell hypertensjon har blitt studert i lang tid [6-8], er det først i løpet av de siste 10 årene at effekten av nyrenes denervering (DNX) hos pasienter med hjertesvikt har blitt studert [9-12].

Renal nerve ablasjonhar blitt forsøkt hos pasienter som lider av CHF med positive[13-16] og negative resultater [17,18]. Gjennomganger og metaanalyser av nyrenerveablasjon ved hjertesvikt antyder en potensiell fordel med intervensjonen for pasienter med hjertesykdom, men det er mangel på større prospektive studier [9-12].

På den annen side kan intrarenale effekter av sympatisk innervasjon (nemlig på glomeruli, tubulin og juxtaglomerulære apparater) også påvirkes betydelig av medisiner, spesielt ved administrering av sympatolytika, sympatolytika og hemmere av renin-angiotensinsystemet [3 ]. Spesielt med hensyn til intrarenale effekter av angiotensin II(Ang II), var vi i stand til å vise i tidligere studier at lave doser av en hemmer av Ang II-reseptorer førte til økt normalisert natrium- og vannutskillelse ikke lenger påvirket av akutte og kroniske økninger av RSNA [19,20].

I disse forsøkene ble salt- og vannutskillelse, samt glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) og renal plasmastrøm (RPF), målt for å nøyaktig evaluere effekten av sympatiske nervefibre på nyrene via funksjonelle parametere. Derfor testet vi hypotesen om at lave doser av en Ang II-hemmer (kandesartan) vil resultere i lignende effekter på tubulær natrium- og vannreabsorpsjon i CHF som sett etter DNX.

Materialer og metoder

Forberedelse av dyr og eksperimentelle prosedyrer

Sprague-Dawley hannrotter, 250-300 g kroppsvekt (Charles Riv-er Wiga, Sulzfeld, Tyskland) ble holdt i et rom ved 24±2 grader med 60-80 prosent fuktighet og matet med et normalt kosthold som inneholdt 0,2 prosent natrium med fri tilgang til vann fra springen. Prosedyrene var i samsvar med National Institutes of Health Guide for the Care and Use of labor-tory Animals og godkjent av de respektive offentlige etater (Mittelfranken, Ansbach og Unterfranken, Würzburg, Tyskland).

Eksperimentell CHF

Som tidligere beskrevet [21] ble ligering av den intraventrikulære koronararterien brukt for å produsere kronisk CHF. Rotter ble bedøvet med metoheksitalnatrium (50 mg/kg ip): etter at mekanisk ventilasjon med romluft var startet, fikk man tilgang til hjertet via en midtlinjetorakotomi, den intraventrikulære koronararterien ble ligert og thorax lukket. Alle påfølgende studier ble startet tidligst 3 uker etter koronararterieligering. SHAM-behandlede rotter ble alltid forberedt parallelt.

Renal denervering

To uker etter koronararterieligatur ble grupper av rotter med enten CHF eller kontroller bilateralt denervert eller gjennomgikk falske operasjoner. Etter bilaterale flankesnitt ble DNX startet ved kirurgisk stripping av nyrearteriene og venene i adventitia, og kuttet allenyrenervebunter under et disseksjonsmikroskop (25×), og behandling av karene med en løsning av 10 prosent fenol i 95 prosent etanol [19].

Eksperimentell oppsett

Tre uker etter koronararterieligatur ble polyetylenkatetre i bedøvede rotter satt inn i de arterielle eller venøse femorale karene og ytterligere polyetylenrør inn i blæren for urinoppsamling [19]. Registreringer av høyresidig RSNA ble utført som tidligere beskrevet hos rotter uten DNX[22-24]. Gjennom en lateral tilnærming ble nyrenes nervefibre dissekert fri for bindevev og plassert på en bipolar elektrode. Nervesignalene ble fullbølget korrigert og integrert over 1-s intervaller med kommersielt tilgjengelig datainnsamlings- og analyseprogramvare (SciWorks 7.2, Da-taWave Technologies, Loveland, CO, Loveland, CO, USA).

Vurdering av doser av ANGIIATI-reseptorantagonisten Candesartan

I en egen gruppe med normale Sprague-Dawley-rotter ble 3 doser av Ang II-reseptorantagonisten candesartan (0.5,1.5 og 3ug iv) injisert for å hemme effekten av Ang II [25]. For å teste for blokkering av systemiske Ang II AT-reseptorer, administrerte vi 20 ng ANG II intravenøst ​​10 minutter før og 10 minutter etter injeksjonen av candesartan. Den laveste dosen av kandesartan blokkerte de hemodynamiske responsene og ble brukt i de påfølgende studiene.

Nyrerespons på 10 min perioder med en kompressorinfusjon av Ang II(13ng/min) på urinvolum(UV) og urinutskillelse av natrium(UwaV) ble studert. Fysiologisk saltvann ble infundert intravenøst ​​med en hastighet på 60 uL/min inntil en steady state ble oppnådd (saltvannstilførsel=urinutgang). Deretter, etter 3 kontrollperioder, ble en kompressordose av Ang II tilsatt infusjonen i 10 minutter, etterfulgt av ytterligere 2 10min restitusjonsperioder uten Ang I. En gruppe rotter ble forbehandlet med saltvann, en annen fikk 0,5 ugi .v. av AT1-reseptorantagonisten candesartan (bolusinjeksjon på 30 μL volum). UV og UNAV i disse gruppene ble evaluert.

Volumutvidelse etter lavdose ANGII-reseptorblokkade (0,5 ug Candesartan)

Så snart de kirurgiske forberedelsene var ferdige, ble urin samlet over 15 min eller 30 min perioder. Fysiologisk saltvann ble administrert med en hastighet på 60 uL/min under hele varigheten av eksperimentene. Inulin- og PAH-clearance ble bestemt som tidligere beskrevet [19].

Etter å ha oppnådd "steady-state", ble Ang I AT1-reseptorantagonisten candesartan (0.5ug iv) eller bærer (0,9 prosent NaCl) injisert som en bolus（ 30μL volum iv）. Etter 215 minutters kontrollperioder fikk alle rottene en volumutfordring med saltvann i 30 minutter (10 prosent kroppsvekt). Deretter var det 3 ytterligere perioder på 30 minutter for restitusjon. Blodprøver på 150 L ble samlet inn i midten av hver periode for evaluering av GFR og RPF. På slutten av eksperimentene ble et kateter satt inn via høyre halspulsåre inn i venstre ventrikkel og ble brukt til å måle venstre ventrikkel ende-diastolisk trykk [21] for å gi en mer direkte vurdering av myokardial kontraktilitet sammenlignet med ekkokardiografiske metoder [26 ]. Til slutt ble 3 mg av det ganglioniske blokkeringsmidlet trimetafam-camsylate (Hoffmann-La Roche, Basel, Sveits) administrert for å hemme postsynaptisk RSNA. Bakgrunnsaktiviteten som fortsatt var tilstede ble trukket fra aktiviteten registrert gjennom eksperimentene. Et flytskjema over hovedeksperimentene i prosjektet er presentert i figur 1.

Urinprøve

Urinvolum ble målt gravimetrisk. Urin- og plasmanatriumkonsentrasjoner ble vurdert ved flammefotometri. Verdier for urinvolum ble uttrykt per gram kroppsvekt. Inulin- og PAH-konsentrasjoner i urin og plasma ble bestemt ved hjelp av anthron- og etylendiaminmetodene for å vurdere inulin- og PAH-clearances [19].

Statistikk

Integrert RSNA ble registrert som μV×s. Grunnlinjeverdier for RSNA (UV × s), måling av arterielt blodtrykk (mm Hg) og hjertefrekvens (bpm) ble analysert ved å bruke enveis ANO-VA med Dunnetts post hoc-test. Statistisk signifikans ble definert som p<0.05. data="" are="" given="" as="" group="" means±se="" in="" the="" results="" section="" or="" tables="" and="" displayed="" in="" the="" figures="" as="" box="" and="" whiskers="" plots.="" sigmastat="" 3.5(systat="" software)="" was="" used="" for="" statistical="">

Resultater

20 ng Ang II ble injisert intravenøst ​​10 minutter før og 10 minutter etter administrering av candesartan. Resultatene er vist i figur 2. De høyere dosene blokkerte pressorresponsen på eksogen Ang II signifikant med henholdsvis - 69 ± 7 prosent (1,5 ug) og 82 ±5 prosent (3 ug). Den laveste dosen (0,5 ug) påvirket ikke pressoren signifikant

Den gjennomsnittlige kroppsvekten til hjertesviktdyr og kontroller er gitt i detalj i tabell 1. Det skal bemerkes at kroppsvekten til hjertesviktrotter og kontroller ikke var signifikant forskjellig. Derfor antyder betydelig volumretensjon hos disse rottene at en alvorlig ødematøs tilstand ennå ikke hadde oppstått på hans tidspunkt.

Hjertevekt/kroppsvekt-forholdet var signifikant høyere hos CHF-rotter enn hos kontroller ({{0}}.49±0.07 prosent i CHF vs.0.35±0.08 i kontroller). Venstre ventrikkel-enddiastolisk trykk ble signifikant økt hos hjertesviktrotter (18,9±8,1 mm Hg) sammenlignet med kontrolldyr (2,9 ±1,2 mm Hg). Begge parametrene tyder på åpenlyst CHFin våre forsøksdyr.

respons på eksogen Ang II. Den laveste dosen av AT{0}}reseptorhemmeren viste seg imidlertid fortsatt å være effektiv på nyre-AT1-reseptorer, siden vann- og natriumretensjonen som ble indusert av en kompressordose av Ang II (13 ng/min. ), kan bli svekket etter forbehandling med 0,5 ug candesartan (fig. 3）.

fra 92 til 103 prosent som var betydelig høyere enn utskillelsesraten til de ubehandlede hjertesviktdyrene. Som vist i tabell 2 økte urinstrømningshastigheten (UV) og urin-Na-utskillelsen (UNA V) og nådde maksimale nivåer under volumekspansjonsperioden og returnerte til kontrollverdier i løpet av de tredje 30 periodene med restitusjon. Dette mønsteret var likt for alle 6 grupper av dyr uten signifikante forskjeller mellom dem. Dyr med koronararterieligatur viste imidlertid en betydelig mindre økning i UV og UNAV sammenlignet med de spektive kontroller og dyrene som ble forbehandlet med AT1-hemmeren eller DNX.

Gjennomsnittlige endringer av RSNA hos rotter med koronararterieligatur og kontrolldyr under volumutvidelse og utvinning vises i henholdsvis figur 5. Basale absolutte RSNA-nivåer var 500±39μV for hjertesviktgruppene og for kontroller 370 ± 34μV. Hos rotter med koronar-arterieligatur oppstod den maksimale reduksjonen i RSNA etter 20 minutter og hos kontrolldyr 15 minutter etter begynnelsen av volumutvidelsen . Det var ingen signifikant forskjell i maksimal depresjon av RSNA. I løpet av de første 30 minuttene etter opphør av volumekspansjon, returnerte RSNA til kontrollverdier hos rotter med koronararterieligatur og forble der i gjenopprettingsperioden. Hos kontrolldyr forble imidlertid RSNA deprimert. RSNA var signifikant forskjellig mellom rotter med koronararterieligatur og kontrolldyr i hele restitusjonsperioden på 1,5 timer. Dette mønsteret ble ikke påvirket av forbehandlingen med Ang I AT1-hemmeren kandesartan.

I ingen av forsøksgruppene ble blodtrykk, hjertefrekvens, GFR eller RPF påvirket av de eksperimentelle prosedyrene. Data for GFR og RPF vises i figur 6a,b. Samlede data om blodtrykk og hjertefrekvens er gitt i tabell 3.

Diskusjon

Våre data tyder på at de tubulære effektene av økt sympatisk nerveaktivitet (natrium- og vannreabsorpsjon) kan hemmes med lave doser av Ang II-reseptorhemmere. Dette funnet kan være av klinisk betydning siden effekter på salt- og vannretensjon er viktige ved natriumretentionsforstyrrelser som CHF.

Det er flere mekanismer som RSNA og Ang II påvirker renal natrium- og vannhåndtering som fører til lignende effekter på natrium- og vannutskillelse i situasjoner med økt RSNA: for eksempel stimulerer sympatisk nerveaktivitet det juxtaglomerulære apparatet i tillegg til dets tubulære effekter, slik at en nerveavhengig reninsekresjon vil forekomme [27]. Intrarenale effekter av Ang II på salt- og vannutskillelse, spesielt på det luminale stedet av tubulus28] kan påvirke natriumreabsorpsjon uavhengig av RSNA som er kjent for å forstyrre natriumreabsorpsjon på disse stedene [3].

På den annen side kan resultatene våre sees på som å støtte oppfatningen i litteraturen om at de tubulære effektene av økt sympatisk nerveaktivitet (natrium- og vannreabsorpsjon) sannsynligvis er svært avhengig av intrarenal Ang II [29-31].

Uavhengig av mekanismene som er involvert, er nøkkelspørsmålet om nyre sympatisk denervering - en prosedyre som ødelegger fysiologiske kontrollsystemer - kan gi viktige kliniske fordeler hos pasienter med CHF (med og uten hypertensiv) i tillegg til medikamentell behandling med for eksempel Ang I-hemmende terapeutiske midler.

Renal nerveablasjon ødelegger fysisk en del av det kardiovaskulære nervesystemet. Men disse nervene vokser igjen og lite er kjent om de påfølgende effektene på nyrefunksjonen [32], noe som kompliserer problemet.

Videre er det hint om at den sympatiske innerveringen avnyrekan bidra til å opprettholde perfusjon av nyrene ved blodtap [24, 33,34]. Dette kan være et poeng å vurdere for eldre kardiovaskulære pasienter ettersom flere og flere eldre pasienter blir operert [35].

NHE3(Na pluss /H pluss-veksleren 3) er den viktigste Nat-transportøren i de proksimale tubuli i nyrene [36] og er knyttet til Ang II og relaterte hypertensive lidelser. In vitro økte nanomolare konsentrasjoner av Ang Il NHE3-ekspresjonen i dyrkede proksimale tubulusceller [37,38]. In vivo økte lave suppressordoser av Ang I signifikant ekspresjonen av NHE3, så vel som proksimal Nat-reabsorpsjon [39]. Nylig ble det rapportert om en direkte sammenheng mellom Ang II og NHE3 i de proksimale tu-blues av nyrene med nedsatt trykk-natriurese-respons [40].

Videre sies stimuleringen av natriumreabsorpsjon i samlekanalene å være sterkt påvirket av Ang II type 1-reseptoraktivering av epiteliale Na-kanaler og ytterligere distale transportører[41-43]. Derfor påvirker Ang I natriumreabsorpsjon i det minste i de samme rørformede segmentene som RSNA.

Selv med akutte lavdose-infusjoner av Ang II, observerte vi lett økt natrium- og vannretensjon i våre eksperimenter. Siden bare utskillelsen av en kort saltvannsinfusjon ble undersøkt som en "klassisk" funksjonell test av den oppnådde nyresympatiske inhiberingen, kunne forskjellige eksperimentelle grupper under ganske like forhold sammenlignes. Spesielt hos dyr med hjerteinfarkt var renal blodstrøm og GFR ikke forskjellige i de forskjellige gruppene av CHF og kontrollrotter. Videre observerte vi at akutt administrering av en Ang I-hemmer ikke påvirket RSNA i noen av gruppene som ble undersøkt. Denne observasjonen antyder at kandesartan ikke påvirket den sentrale generasjonen av sympatisk nerveaktivitet. Imidlertid kan candesartan ha svekket interaksjonen mellom Ang I og sympatiske nervefibre nær det tubulære systemet. RSNA registreres før nervefibrene kommer inn i nyrene og reiser til det rørformede systemet. Imidlertid kan kronisk administrering av legemidler som hemmer effekten av Ang II resultere i en mer uttalt reduksjon av sentral sympatisk utstrømning. Dette er vist ved direkte nerveopptak [2]. Virkningsstedet for denne kroniske systemiske senkingen av det sympatiske nervesystemet kan være området postrema som inneholder en høy konsentrasjon av Ang II-reseptorer[44], hvor blod-hjerne-barrieren mangler tillater stoffer fra den systemiske sirkulasjonen å påvirke sentralen. nevroner [45].

Endogen Ang II kunne modulere nervemediert antinatriurese og antidiurese ved enten pre- eller postsynaptiske handlinger på tubulært nivå: presynaptisk tilrettelegging av transmitterfrigjøring fra sympatiske varikositeter ved Ang II har blitt demonstrert [46]. Ang II kan også vise en postsynaptisk synergisme med frigjort noradrenalin [47]: i denne rapporten ble det presentert resultater som tyder på at de nevralt medierte tubulære responsene krever lave nivåer av sirkulerende Ang I siden når produksjonen av peptidet hemmes, vil nyrenes nerve- indusert antinatriurese og antidiurese er opphevet, men vil bli sett igjen under infusjonen av Ang II. Det ble videre hevdet at Ang I utøver sin virkning ved nyrenes nerveforbindelser til epitelcellene i nyretubuli. I andre rapporter lettet intrarenal Ang II alfa-adrenoceptor-mediert natriumreabsorpsjon som respons på stress via post- og presynaptiske Ang II-reseptorer [48]. Derfor kan Ang Il ha antatt betydning for de tubulære effektene av sympatisk nyrenerveaktivitet på salt- og vannutskillelse med akutte økninger i RSNA [19] så vel som med kroniske aktivitetsøkninger i levercirrhose [20] og CHF.

I dyremodeller induserte DNX en viss forbedring i hjertesviktgruppene som viste markant økt sympatisk nerveaktivitet 49]. Rapporter om renal nerveablasjon hos pasienter som lider av CHF har ikke alltid vist konsistente fordeler [17, 18]. I en prospektiv enarms gjennomførbarhetsstudie ved bruk av nyrenerveablasjon hos pasienter med systolisk hjertesvikt og nyredysfunksjon, kunne signifikante reduksjoner i NT-proBNP, men ingen ytterligere forbedringer i hjerte- eller nyrefunksjon påvises [14]. På den annen side rapporterte en studie med 60 pasienter som led av CHF med redusert ejeksjonsfraksjon en forbedring av hjertefunksjonen som vurdert av NYHA-klassifiseringen etter nyrenerveablasjon ledsaget av økt 6 minutters gangavstand og gunstige endringer i NT proBNP [1. 3]. Videre i en enkeltsenter, prospektiv, randomisert og kontrollert studie, forbedret renal nerveablasjon hos 60 pasienter med kronisk systolisk hjertesvikt hjertefunksjonen samt treningstoleranse [16]. Til slutt, i liten gjennomførbarhet, ble en studie av nyrenerveablasjon funnet å være til fordel for pasienter i tidlig hjertesvikt [15].

I ingen av disse undersøkelsene kontrollerte studiedesignet de samtidige medisinene pasientene brukte. Derfor kan ikke effekten av Ang II-hemming på den tubulære natrium- og vannreabsorpsjonen eller de hemmende effektene av beta-adrenoceptorhemmere på det juxtaglomerulære apparatet som frigjør renin ved økt sympatisk nerveaktivitet [50] diskuteres hensiktsmessig i sammenheng med CHF .

Afferente nervefibre finnes i og går fra nyrene til sentralnervesystemet [51]. Hvilende afferent nyrenerveaktivitet ble rapportert å være økt hos rotter med CHF. Dette funnet ble tolket som å antyde at endret nyreafferent nervetrafikk ved CHF kan være ansvarlig for den observerte økte sentrale sympatiske utstrømningen [51]. Mekanismen kan innebære endret nitrogenoksidproduksjon i den hypotalamiske paraventrikulære kjernen siden spesifikk nyreafferent denervering har vist seg å forhindre reduksjon av nevronalt nitrogenoksid i den paraventrikulære kjernen hos hjertesviktrotter som bidrar til nedregulering av sympatisk aktivitet [51].

I dyremodeller av hypertensjon er det funnet at ren afferent denervering av nyrene via dorsal rhizotomi reduserer blodtrykket [52]. Disse resultatene antyder at en viktig rolle for afferent nyrenerveaktivitet sannsynligvis vil påvirke sentral sympatisk utstrømning. Siden det ved siden av den efferente sympatiske innerveringen av nyren åpenbart også er en afferent nerveforsyning fra nyren, som så langt dårlig forstått påvirker genereringen av sympatisk aktivitet, er det åpenbart ikke bare én grunn til å gi indikasjoner for nyrenerveablasjon i uansett sykdom veldig nøye.

Referanser

1 Bernard C. Leçons sur les Propriétés et les Al térations Pathologiques des Liquides de L'Organisme. Paris: Bailliére et Fils; 1859. bd.

2, 170. 2 DiBona GF. Sympatisk nervesystem og nyre ved hypertensjon. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2002;11(2):197–200.

3 DiBona GF, Esler M. Translasjonsmedisin: den antihypertensive effekten av renal denervering. Am J Physiol. 2010 feb;298(2): R245–53.

4 DiBona GF, Sawin LL. Nyrenes rolle i natriumretensjon av cirrhose og kongestiv hjertesvikt. Am J Physiol. 1991;260:R298– 305.

5 DiBona GF, Jones SY, Sawin LL. Refleks påvirker egenskapene til nyrenes nerveaktivitet ved nefrose og hjertesvikt. J Am Soc Nephrol. 1997;8(8):1232-9.

6 Bhatt DL, Kandzari DE, O'Neill WW, D'Agostino R, Flack JM, Katzen BT, et al. En kontrollert studie av renal denervering for resistent hypertensjon. N Engl J Med. 2014 10. april; 370(15):1393–401.

7 Azizi M, Schmieder RE, Mahfoud F, Weber MA, Daemen J, Davies J, et al. Endovaskulær ultralyd nyredenervering for å behandle hypertensjon (RADIANCE-HTN SOLO): en multisenter, internasjonal, enkeltblind, randomisert, falsk kontrollert studie. Lancet. 9. juni 2018;391(10137):2335–45.

8 Kandzari DE, Bohm M, Mahfoud F, Townsend RR, Weber MA, Pocock S, et al. Effekt av renal denervering på blodtrykket i nærvær av antihypertensiva: 6-måneds effektivitet og sikkerhet resultater fra spiral htn-on med proof-of-concept randomisert studie. Lancet. 9. juni 2018;391(10137):2346–55.

9 Fukuta H, Goto T, Wakami K, Ohta N. Effekter av kateterbasert renal denervering på hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon: en systematisk oversikt og meta-analyse. Hjertesvikt Rev. 2017 Nov;22(6):657–64.

10 Tang WHW, Dunlap ME. Revurderer nyre sympatisk denervering for hjertesvikt. JACC Basic Transl Sci. 2017 Jun;2(3):282–4.

11 Böhm M, Ewen S, Wolf M. Renal denervering stanser remodellering av venstre ventrikkel og dysfunksjon ved hjertesvikt: nye kyster fremover. J Am Coll Cardiol. 2018 nov 27;72(21):2622–4.

12 Fukuta H, Goto T, Wakami K, Kamiya T, Ohta N. Effekter av kateterbasert renal denervering på hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon: en metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. Hjertesvikt rev. 2020 11. mai.

13 Chen W, Ling Z, Xu Y, Liu Z, Su L, Du H, et al. Foreløpige effekter av nyre-denervering med et saltvannskateter på systolisk hjertefunksjon hos pasienter med hjertesvikt: en prospektiv, randomisert, kontrollert pilotstudie. Kateter Cardiovasc Interv. 1. mars 2017;89(4): E153–E61.

14 Hopper I, Grønda E, Hoppe UC, Rundqvist B, Marwick TH, Shetty S, et al. Sympatisk respons og utfall etter renal denervering hos pasienter med kronisk hjertesvikt: 12-måneders utfall fra enkelhet hf mulighetsstudie. J-kort feil. 2017 sep;23(9): 702–7.

15 Geng J, Chen C, Zhou X, Qian W, Shan Q. Påvirkning av nyre sympatisk denervering hos pasienter med tidlig hjertesvikt versus sent stadium hjertesvikt. Int Heart J. 2018 Jan 27;59(1):99–104.

16 Gao JQ, Yang W, Liu ZJ. Perkutan nyrearteriedenervering hos pasienter med kronisk systolisk hjertesvikt: en randomisert kontrollert studie. Cardiol J. 2019;26(5):503–10.

17 Davies JE, Manisty CH, Petraco R, Barron AJ, Unsworth B, Mayet J, et al. Førstemann-sikkerhetsevaluering av nyre-denervering for kronisk systolisk hjertesvikt: primært resultat fra REACH-pilotstudie. Int J Cardiol. 2013 jan 20;162(3):189–92.

18 Patel HC, Rosen SD, Hayward C, Vassiliou V, Smith GC, Wage RR, et al. Renal denervering ved hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (RDT-PEF): en randomisert kontrollert studie. Eur J Hjertesvikt. 2016 Jun;18(6):703–12.

19 Veelken R, Hilgers KF, Stetter A, Siebert HG, Schmieder RE, Mann JF. Nervemediert antidiurese og antinatriurese etter luftstrålestress moduleres av angiotensin II. Hypertensjon. 1996;28(5):825–32.

20 Veelken R, Hilgers KF, Porst M, Krause H, Hartner A, Schmieder RE. Effekter av sympatiske nerver og angiotensin II på renal natrium- og vannhåndtering hos rotter med felles gallegang ligatur. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288(6):F1267–75.