Blokkering av Matrix Metalloproteinase-mediert Syndecan-4 Shedding gjenoppretter funksjonen endotel Glycocalyx og glomerulær filtreringsbarriere ved tidlig diabetisk nyresykdom

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Cannabidiol forbedrer verbale episodiskehukommelsehos friske unge deltakere: En randomisert klinisk studie Janine Hotz a,d,*, Bernhard Fehlmann a,d, Andreas Papassotiropoulos b,c,d, Dominique JF. de Quervain a,c,d, Nathalie S. Schicktanz a,d,** a avdeling for kognitiv nevrovitenskap, Fakultet for psykologi, Universitetet i Basel, CH, Sveits b Divisjon for molekylær nevrovitenskap, Fakultet for psykologi og biovitenskap, opplæringsanlegg, Institutt Biozentrum, Universitetet i Basel, CH, Sveits c Universitetets psykiatriske klinikker, Universitetet i Basel, CH, Sveits d Transfaculty Research Platform, Universitetet i Basel, CH, Sveits

Cistanche kan hjelpe med å forbedre hukommelsen

ABSTRAKT

Cannabis inneholder en rekke forskjellige forbindelser. En av dem, cannabidiol – et ikke-psykoaktivt stoff – kan motvirke de negative effektene av Δ-9-Tetrahydrocannabinol på hippocampus-avhengigehukommelsesvekkelse. Denne studien hadde som mål å undersøke effekten av vaping av cannabidiol på verbal episodhukommelsehos friske unge forsøkspersoner. Vi brukte en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert crossover-studie i 39 friske unge forsøkspersoner. Deltakerne fikk én enkelt dose cannabidiol e-væske (0,25 ml, 5 prosent cannabidiol, 12,5 mg cannabidiol) og én gang placebo for vaping etter å ha lært 15 ikke-relaterte substantiv. Det primære utfallsmålet var den korte forsinkelsen verbalthukommelseytelse (antall korrekt fritt tilbakekalte substantiv) 20 min etter innlæring. 34 deltakere (gjennomsnittsalder: 22,26 [3,04]) fullførte alle besøk og gikk inn i analyser (17 fikk cannabidiol og 17 fikk placebo først). Cannabidiol forbedret verbal episodiskhukommelseytelse (placebo: 7.03 [2.34]; cannabidiol 7.71 [2.48]; justert gruppeforskjell 0.68, 95 prosent KI 0.01 til 1.35; R2 =.028, p=.048). Viktigere, vi oppdaget ikke medisineffekter på sekundære resultatmål oppmerksomhet eller arbeidhukommelseytelse, noe som tyder på at CBD ikke har noen negativ innvirkning på disse grunnleggende kognitive funksjonene. Resultatene er i tråd med ideen om at vaping av cannabidiol interagerer med det sentrale endocannabinoidsystemet og er i stand til å modulere minneprosesser, et fenomen med mulig terapeutisk potensial. Ytterligere studier er nødvendig for å undersøke optimale dose-respons- og tid-respons-forhold.

1. Introduksjon

Cannabis er et av de mest brukte illegale stoffene i verden (United Nations Office on Drugs and Crime, 2019). Metaanalyser som undersøkte effekten av cannabisbruk viste konsekvent negative effekter av cannabis påhukommelseytelse (foruten flere andre effekter på atferd, se (Grant et al., 2003; Ranganathan & D'Souza, 2006; Schoeler og Bhattacharyya, 2013; Schoeler et al., 2016; Solowij og Battisti, 2008)). Spesielt små (Grant et al., 2003; Schoeler et al., 2016) til middels store negative effekter på verbalehukommelseytelse (Schreiner og Dunn, 2012), og mellomstore effekter på prospektivehukommelse(Schoeler et al., 2016) ble rapportert. Hovedforbindelsen av cannabis, Δ-9-Tetrahydrocannabinol (THC), er mest kjent for å være psykoaktiv og antagelig ansvarlig for de negative effektene av cannabis på kognisjon (Schoeler et al., 2016). Cannabidiol (CBD), en annen forbindelse av cannabis, virker motsatt av THC i mange henseender. CBD er ikke-psykoaktiv og har antipsykotiske, anxiolytiske, antianfalls- og antiinflammatoriske egenskaper (Rong et al., 2017). Dessuten har CBD eksperimentelt vist seg å hemme paranoide symptomer fremkalt av THC (Bhattacharyya et al., 2010; men se også: Morgan et al., 2018). Mens THC er en CB1R- og CB2R-partiell agonist (Pertwee, 2008), ser CBD ut til å fungere som en ikke-konkurrerende antagonist på CB1Rs så vel som en invers agonist på CB2Rs og hemmer gjenopptaket og enzymatisk nedbrytning av det endogene cannanoylenebinoid-anakidominoid-anakidolaminet; AEA) (for en oversikt se: Rong et al., 2017). Tallrike ikke-CB1R-mål er også foreslått for CBD, inkludert serotonin 1A-reseptoren (5-HT1A), sigma (σ) og mu (μ) opioidreseptorer, vanilloidreseptor 1 (TRPV1), dopamin D2-reseptorer, og fettsyreamidhydrolase (FAAH) (for en oversikt se: Jacobson et al., 2019). På grunn av de antatte negative effektene av THC på kognisjon, har flere studier undersøkt om CBD kan være i stand til å motvirke disse uheldige effektene. CBD motvirket hippocampusavhengighukommelsesvekkelse ved administrering før intravenøs THC (Englund et al., 2013). THC og CBD viste også motsatte effekter i forhold til placebo på hjerneaktiveringer under kognitive oppgaver, men ikke på et atferdsmessig nivå (Bhattacharyya et al., 2010). Dessuten viste naturalistiske studierhukommelsesvekkelse som skal dempes hos personer som røyker cannabis med høye mengder cannabidiol, i motsetning til lave mengder ((Morgan et al., 2012; Morgan et al., 2010); men se også (Morgan et al., 2018)). En åpen klinisk studie fant lovende effekter av langvarig CBD-behandling på psykologiske symptomer og kognisjon hos vanlige cannabisbrukere, mens de fortsatte å bruke cannabis som vanlig (Solowij et al., 2018). Dyrestudier fant også gunstige effekter av CBD-administrasjon på kognitive utfall. Kronisk administrering av CBD svekket sosiale og kognitive underskudd i schizofreni-rottemodeller (Osborne et al., 2017a), og CBD forbedret kognisjon i flere prekliniske modeller for kognitiv svikt (Osborne et al., 2017b). Imidlertid forbedret CBD verken prosagjenkalling under tobakksavholdenhet (Hindocha et al., 2015), eller prosagjenkalling hos cannabisbrukere (Morgan et al., 2018), eller verbal gjenkalling hos friske personer (Bhattacharyya et al., 2009) , eller pasienter med psykose (Bhattacharyya et al., 2018; O'Neill et al., 2021). I sikkerhetsstudier ble det ikke funnet noen kognitiv endring etter ett års CBD-behandling (Martin et al., 2019) eller tre måneders behandling hos behandlingsresistente epilepsipasienter (Metternich et al., 2021), og heller ikke etter en enkelt administrering av CBD i en svært sensitiv populasjon av polynarkotikabrukere sammenlignet med kontroll (Schoedel et al., 2018). Gitt de tvetydige bevisene for pro-kognitive effekter av CBD, tok vi sikte på å undersøke effekten av CBD på episodisk minneytelse hos friske unge mennesker i den nåværende dobbeltblinde, placebokontrollerte, randomiserte studien. Resultatene kan ha implikasjoner for behandling av episodiskehukommelseunderskudd, som ikke bare er kjennetegn ved Alzheimers sykdom, men som også er utbredt i mange psykiatriske lidelser som schizofreni (Barch, 2005), bipolare lidelser (Balanza-Martinez et al., 2008) eller posttraumatiske stresslidelser (DJ de Quervain og Margraf, 2008). Dessuten viser emner under stress og stressrelatert utmattelse episodiskhukommelseunderskudd (D. de Quervain et al., 2017). Viktigere er at vi fortsatt mangler effektive medisiner for å motvirke episodiskehukommelsemangler ved nevropsykiatriske tilstander.

cistanche fordel: forbedre hukommelsen

2. Metoder

2.1. Studiedesign og deltakere

Vi utførte en dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert, crossover-studie som sammenlignet effekten av vaping cannabidiol (CBD) e-væske (0,25 ml, 5 prosent CBD, 12,5 mg CBD) med vaping av placebo e -væske. Vi rekrutterte friske deltakere fra Basel, Zürich og Bern-områdene i Sveits gjennom Internett-annonser. 34 deltakere deltok i de endelige analysene. Eksperimentet fant sted ved Universitetet i Basel. For å oppfylle inklusjonskriteriene måtte deltakerne være mellom 18 og 30 år gamle, ha en kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18 og 30 kg/m2, være morsmål eller flytende tysktalende og normotensive (blodtrykk mellom 90/60) mmHg og 140/90 mmHg). Eksklusjonskriterier var en eller flere av følgende tilstander vurdert med et selvrapporterende helsespørreskjema: akutte eller kroniske psykiatriske eller somatiske lidelser, langvarig systemisk medisinering eller topikale steroider for å behandle en underliggende sykdom i løpet av de siste 3 månedene, kjent overfølsomhet eller allergi. til propylenglykol, stoffforbruk (røyking > 5 sigaretter per dag, inntak av CBD/THC innen 7 dager etter denne studien, alkoholinntak 12 timer før studiebesøkene starter, mistenkt alkohol- eller narkotikamisbruk), deltakelse i en studie med CBD/THC innen 30 dager etter denne studien, deltakelse i en av divisjonens tidligere studier med den samme verbale testen de siste 2 årene, har noen personlige forbindelser til etterforskeren, manglende evne til å følge prosedyrene for studien, og intensjon om å bli gravid, graviditet eller amming. Etterforskningen ble utført etter den siste versjonen av Helsinki-erklæringen. Den lokale etiske komiteen godkjente studien (registreringsnummer: EKNZ, 2018-01125), og studien ble registrert hos ClinicalTrials.gov (NCT03627117) og kofam.ch (SNCTP000002921). Alle deltakerne ga skriftlig informert samtykke og mottok en kompensasjon på CHF 70 for sin deltakelse.

2.2. Randomisering og maskering

Etter studieinkludering ble deltakerne tilfeldig fordelt til å motta enten CBD eller placebo (parfymert e-væske) først. Hver kvalifisert deltaker ble allokert til en av de to randomiseringslistene (en liste for menn, en liste for kvinner) ved å bruke blokkrandomisering (hver blokk på 4 inneholder to placebo- og to CBD-tilstander). CBD e-væske og parfymert e-væske ble fylt i identisk utseende fordampningstanker og merket med et randomiseringsnummer. Videre ble fordampningstankene pakket inn med farget tape for å dekke e-væskefarge. Begge vapene (CBD, placebo) hadde en sitrusfruktsmak. Generering av datamaskinrandomiseringslister og merking av fordampningstankene ble utført av den primære statistikeren, som ikke samlet inn data. Deltakere og medlemmer av datainnsamlerstudien ble blindet for behandlingsgruppen. Deltakerne dampet under tilsyn av datainnsamleren på en stille balkong for å unngå å forurense luften i undersøkelsesrommet med CBD-damp.

2.3. Prosedyrer

Studien fant sted på to studiedager ved University of Basel, Basel, Sveits fra september til desember 2018. Etter at en potensiell deltaker kontaktet studieteamet, ble mer detaljert informasjon om studien sendt på e-post sammen med hovedinkluderingen og eksklusjonskriterier. Deretter fant en telefonscreening sted for å forhåndsevaluere inkluderings- og eksklusjonskriterier og planlegge kvalifiserte deltakere for studien. I telefonscreeningen ba vi ikke bare om bruk av medisiner (foreskrevet og egenkjøpt) de siste tre månedene, men også om bruk av eventuell medisin (foreskrevet og egenkjøpt) på tidspunktet for screeningen. Ingen av deltakerne indikerte å ha brukt medisiner på tidspunktet for screeningen eller i løpet av de siste 3 månedene. Under den første delen av besøk 1 ble informasjon om formålet og prosedyren for studien, stoffet som ble undersøkt, og potensielle risikoer gitt igjen til deltakeren (muntlig og skriftlig). Deretter ble det innhentet skriftlig informert samtykke fra alle deltakere uten tidsbegrensning. Deretter ble inklusjons- og eksklusjonskriterier kontrollert ved å vurdere sykehistorie, vitale tegn (blodtrykk og hjertefrekvens), og BMI, samt ved å bruke et sosiodemografisk og mental helse spørreskjema, og et selvvurderingsskjema som vurderer depressive symptomer (MADRS). -S) (Svanborg og Asberg, 2001). Programvaren SoSci Survey ble brukt til vurdering av spørreskjemaer (Leiner, 2014). Siden alle kvinnelige deltakere kunne forsikre seg om at de ikke var gravide, ble det ikke utført graviditetstester. Før vurderingen av utfallsmålene ble det utført en urin-THC-test med en sensitivitet på 50 ng/ml for å utelukke THC-forbruk tre til fem dager før studiestart. Videre ble deltakerne spurt om søvnvarighet, inntak av psykoaktive stoffer og alkoholforbruk dagen før besøket. Etterordslæring og umiddelbar tilbakekalling, forsøkspersoner vapet i omtrent 15 minutter under tilsyn. Deretter ble deltakerne instruert og trent på en n-ryggoppgave. Treningen ble gjentatt én gang hvis riktig svarprosent for et gitt emne var under 90 prosent i henholdsvis 0-ryggen og under 70 prosent i 2-ryggtreningsoppgaven. Deretter fulgte hovedoppgaven n-rygg, vurdering av oppmerksomhet og arbeidhukommelse. Deretter måtte forsøkspersonene angi på visuelle analoge skalaer (VAS) deres nåværende tilstand av avslapning, tretthet, motivasjon og humør, samt om de hadde hodepine og hvor godt de tolererte dampingen. Tjue minutter etter innlæring ble det utført en ordgjenkallingstest for å vurdere episodiskhukommelseopptreden. Etter en utvaskingsperiode på minst 14 dager (omtrent 10 halveringstider for CBD (Ujvary og Hanus, 2016)), men ikke lenger enn 39 dager (gjennomsnittlig utvaskingsperiode 17,85 dag, SD=6. 11), ble deltakerne invitert til besøk 2. Der fikk de behandlingen (CBD eller placebo) komplementær til den fra første besøk. Ved besøk 2 ble det også registrert bivirkninger og samtidig medisinering, hvor prosedyren ellers var identisk med besøk 1.

2.4. Utfall

Det primære utfallsmålet var forsinket fri tilbakekalling i en verbal læringsoppgave. I denne oppgaven så deltakerne på og ble instruert om å lære tre serier med fem semantisk urelaterte tyske substantiv presentert med en hastighet på ett ord hver 2. sekund (15 ord totalt). Hver serie på fem substantiv ble etterfulgt av en umiddelbar tilbakekallingsoppgave for å kontrollere om deltakerne tok hensyn til presentasjonen av ord. Umiddelbar tilbakekalling fant sted før studiemedisinering og vil derfor ikke bli behandlet som et primært resultatmål. 20 minutter etter ordlæringsoppgaven ble deltakerne bedt om å skrive ned alle de huskede ordene fra det aktuelle besøket i en forventet gratis tilbakekallingsoppgave. Ordene er hentet fra samlingene til Hager og Hasselhorn (1994). Våre to sekundære resultatmål var oppmerksomhet (0-tilbake) og arbeidhukommelse(2-tilbake) ytelser og ble testet for å kontrollere for mulige effekter av CBD på kognitive funksjoner som ikke er relatert til episodiskehukommelse. De ble vurdert av to billedlige n-ryggoppgaver med ulik kognitiv belastning (lav belastning: 0-rygg; høy belastning: 2-rygg) ved bruk av nøytrale bilder. Under 0-ryggtilstanden måtte forsøkspersonene svare så raskt som mulig på forekomsten av et målbilde. 0-ryggtilstanden induserer kun en lav kognitiv belastning og skal hovedsakelig kreve generelle oppmerksomhetsprosesser (Owen et al., 2005). I 2-ryggtilstanden måtte forsøkspersonene bedømme om det nåværende bildet var identisk med det som ble presentert i to posisjoner tidligere. 2-ryggtilstanden induserer en høy kognitiv belastning og tjente til å vurdere arbeidethukommelseytelse på grunn av kravet om online overvåking, oppdatering og manipulering av husket informasjon (Owen et al., 2005). Totalt bestod oppgaven av 6 blokker (tre blokker per betingelse), presentert i en kvasi-randomisert rekkefølge. I hver blokk ble fire forskjellige bilder nesten tilfeldig presentert åtte ganger, noe som resulterte i totalt 32 presenterte bilder per blokk. Hver blokk inneholdt åtte målstimuli og tjuefire ikke-målstimuli, noe som resulterte i en målrate på 25 prosent. Forsøkspersonene måtte reagere på disse målene så raskt som mulig. Alle bildene som ble brukt til n-back-oppgaven ble valgt fra Geneva Affective Picture System (GAPED; Dan-Glauser og Scherer, 2011), International Affective Picture System (IAPS; Lang et al., 2008), eller internt standardiserte bildesett. Alle bildene bestod av nøytrale, enkelt livløse gjenstander (f.eks. stoler, klokker eller bord). Kontrollresultatene ble vurdert ved hjelp av VAS-klassifiseringer, fra 0 (laveste nivå til 10 (høyeste nivå). VAS vurderte avslapning, tretthet, motivasjon, humør, hodepine og toleranse for vaping. Alle oppgavene ble presentert ved å bruke Presentation®-programvaren (versjon). 20.1; Neurobehavioral Systems, Inc., Berkeley, CA, www.neurobs.com).

FORDELEN MED CISTANCHE: FORBEDRE MINNE

2.5. Innblanding

Den eksperimentelle intervensjonen besto av {{0}}.25 ml CBD e-Liquid inneholdende 5 prosent CBD (lavtemperaturekstrahert Cannabidiol fra Cannabis sativa L., 99 prosent renhet), glyserin (vegetabilsk), propylenglykol , og vann (merke: PharmaHemp, Slovenia) med sitrusfruktsmak. Kontrollintervensjonen besto av 0,25 ml e-Liquid (La Baronne Jaune) som inneholdt: Dufttilsetningsstoffer til matvarer, 80 prosent glyserin (vegetabilsk), 20 prosent propylenglykol. Kontrollintervensjonen hadde en sitron- og madeleinesmak. Vaping ble utført ved å bruke en fordamper (Canna Vape Kit). Vaping ble valgt som administrasjonsmetode på grunn av de raskere absorpsjonshastighetene sammenlignet med oral administrasjon (Millar, Stone, Yates og O'Sullivan, 2018). Vi valgte en CBD e-væske med 5 prosent konsentrasjon, da dette var den høyeste konsentrasjonen som kunne kjøpes regionalt. 0,25 ml ble valgt, da dette er en mengde som kan fordampes av de fleste røykere på 15 min. Vaping i mer enn 15 minutter ble ikke ansett som praktisk mulig. Dette resulterte i en dose på 12,5 mg.

2.6. statistiske analyser

En effektanalyse estimerte en prøvestørrelse på 34 (avhengige t-tester, DZ 0.5, effekt 0.8, programvare: G*Power 3.1). Alle statistiske analyser ble utført i R (versjon 3.6.2) ved bruk av lineære blandede modeller i kombinasjon med ANOVA (SS-II). Emne-ID-er ble inkludert som tilfeldige effekter. Avhengige variabler var våre primære og sekundære utfallsmål. Den uavhengige variabelen var innen-subjektfaktortilstanden (CBD eller placebo). Kjønn og alder ble lagt inn som kovariater. Vi presenterer resultater som middelverdier (SD) for intervensjons- og kontrolltilstanden, assosierte tosidige p-verdier, samt justerte gruppeforskjeller med 95 prosent CI («middel»-pakke). Effektstørrelser for gjentatte mål er indikert med generalisert semi-partiell R2 (R2 ), en generalisering av den mye brukte marginale R2--statistikken (Nakagawa og Schielzeth, 2013) som er sammenlignbar med effektstørrelsesmål av design mellom fag. R2 > 0.01, R2 > 0,09 og R2 > 0,25 regnes som henholdsvis små, mellomliggende og store effekter. En eksakt Fisher-test ble utført for å undersøke sammenhengen mellom behandlingsordregruppen (mottok CBD ved besøk1 eller mottok CBD ved besøk2) og pasientens tro på hvilken dag han hadde mottatt CBD. Signifikansgrensen ble satt til p < 0,05="" for="" det="" primære="" utfallet.="" for="" de="" sekundære="" resultatene="" (oppmerksomhet,="">hukommelseytelse), satte vi den signifikante terskelen til p < 0,025="" (bonferroni-korreksjon="" for="" 2="" uavhengige="" tester).="" ingen="" dataovervåkingskomité="" hadde="" tilsyn="" med="" studien.="" en="" monitor="" for="" kliniske="" forsøk="" overvåket="" datainnsamling="" og="" -registrering="" i="" henhold="" til="" en="" skriftlig="" overvåkingsplan,="" som="" ble="" godkjent="" av="" den="" uavhengige="" etiske="" komiteen="" før="" gjennomføringen="" av="">

3. Resultater

Mellom september 2018 og desember 2018 ble 39 individer screenet for prøvedeltakelse (se fig. 1). Ingen ble ekskludert etter screening. Følgelig ble 39 individer registrert og gjennomgikk randomisering for behandlingsrekkefølge (se tabell 1 for baseline-karakteristikker). 20 forsøkspersoner ble tildelt CBD (intervensjonstilstand), 19 til å motta placebo ved besøk 1. Fire forsøkspersoner droppet ut og deltok ikke på besøk 2 (årsakene var: alkoholinntak < 12="" timer="" før="" besøk="" 2="" (n="1" ),="" nektet="" å="" fortsette="" deltakelsen="" (n="3))." 35="" forsøkspersoner="" gjennomgikk="" prosedyren="" for="" besøk="" 2.="" en="" pasient="" gjennomgikk="" ikke="" hele="" prosedyren="" for="" besøk="" 2="" på="" grunn="" av="" manglende="" evne="" til="" å="" fordampe="" hele="" dosen="" i="" løpet="" av="" den="" gitte="" tiden.="" derfor="" var="" fullstendige="" data="" fra="" 34="" personer="" tilgjengelig="" og="" analysert="" (17="" fikk="" cbd="" og="" 17="" fikk="" placebo="" ved="" besøk="">

3.1. Effekter av studiemedisin på det primære utfallsmålet

For episodiskhukommelse, kvantifisert ved ordfri tilbakekalling som vårt primære resultat, var det en signifikant hovedeffekt av studiemedisinering (F(1,33)=11.12, p=.048, R2=.028), noe som indikerer bedre ytelse under CBD med en liten effektstørrelse (se tabell 2, fig. 2). Denne forsterkende medikamenteffekten var uavhengig av kjønn (interaksjon mellom kjønn og medisin: p =.85) eller alder (interaksjon mellom alder og medisin: p=.19). For å kontrollere andre mulige konfoundere, inkluderte vi også MADRS,

BMI, hyppighet av cannabisforbruk på ett år, og vurderingene etter vaping (avslapning, tretthet, motivasjon, humør, vapingtoleranse) som kovariater. Hver kovariat ble dermed lagt inn separat i modellen og testet for sin interaksjon med medisiner. Den økende medikamenteffekten var uavhengig av noen av disse kovariatene (interaksjon mellom kovariater og medisiner: p > .33), bortsett fra BMI (F(1,32) =4.49, p=.042 ). Interaksjonen mellom BMI og legemiddel ved ordgjenkalling indikerte at CBD-administrasjon påvirket ordgjenkalling som en funksjon av BMI, dvs. en høyere BMI var assosiert med et høyere antall tilbakekalte ord under CBD sammenlignet med placebo (se fig. 3). Umiddelbar tilbakekalling før vaping var ikke forskjellig mellom forholdene

3.2. Effekter av studiemedisin på sekundære og kontrollresultatmål

For de sekundære utfallsmålene vurdere oppmerksomhet og arbeidhukommelse, ingen signifikant effekt av medisin på 0-rygg (nøyaktighet: F(1,33)=1.3, p=.26; dprime: F(1,33) {{9 }}.42, p=.07) eller 2-tilbake ytelse ble oppdaget (nøyaktighet: F(1,33)=0.05, p=.83 ; dprime: F(1,33) =0.02, p=.89, se tabell 2). Deltakerne skilte seg ikke i avslapning, humør, hodepine, motivasjon eller tretthet etter damping av CBD eller placebo (alle p > 0,18). Imidlertid var det en nominell effekt av CBD på vapingtoleranse (F(1,33)=4.5, p=.041), noe som indikerer høyere vapingtoleranse i placebotilstanden (se tabell 2) . Ingen alvorlig uønsket hendelse inntraff. Én mild bivirkning ble rapportert hos én deltaker (2,6 prosent) under påvirkning av CBD (hodepine), og én mild bivirkning ble rapportert hos én deltaker (2,8 prosent) under påvirkning av placebo (magesmerter). Videre var det ingen sammenheng mellom behandlingsrekkefølgen og forsøkspersonenes tro på når de skulle ha mottatt CBD (χ2 (2) =0.55, s=.81).

4. Diskusjon

Her undersøkte vi de akutte effektene av vaping av CBD (12,5 mg) på episodiskhukommelseytelse hos friske unge forsøkspersoner. Den nåværende studien avslørte en gjennomsnittlig økning av tilbakekalte ord 20 minutter etter damping av CBD sammenlignet med placebotilstand med 10 prosent. Viktigere, vi oppdaget ikke medisineffekter på oppmerksomhet eller arbeidsminneytelse, noe som tyder på at CBD ikke har noen negativ innvirkning på disse grunnleggende kognitive funksjonene. Dette er i tråd med to andre studier, som ikke rapporterte effekten av CBD på arbeidethukommelseytelse ved å bruke 15 mg CBD hos cannabisbrukere (Morgan et al., 2018) eller 800 mg CBD under tobakksavholdenhet (Hindocha et al., 2015). Effekten av CBD på episodisk hukommelse var uavhengig av alder, kjønn, depressive symptomer, hyppighet av cannabisforbruk i løpet av et år, og vurderingene etter vaping (avslapping, tretthet, motivasjon, humør, toleranse). Effekten var imidlertid ikke uavhengig av BMI. Interaksjonen mellom BMI og legemidler tyder på at dosen for personer med lavere BMI kan ha vært for høy til å økehukommelse. På grunn av forskjeller i biotilgjengelighet mellom ulike typer CBD-administrasjon (Millar et al., 2018), kan vi ikke sammenligne dosen vår med doser av studier som brukte forskjellige administreringsmetoder for å estimere et optimalt dose-responsforhold. Videre kan forholdet mellom CBD-dose og effekt på episodisk hukommelse også følge en invertert U-formkurve i stedet for et lineært forhold, sammenlignbar med invertert U-form doseresponseffekter av CBD på angst (Crippa et al., 2018). En studie med oral administrering av 600 mg CBD fant effekter på hjerneaktivering (Bhattacharyya et al., 2010), men ikke på minneytelse, eller ved administrering av doser større enn eller lik 750 mg (Schoedel et al., 2018). Andre studier kombinerte administrering av CBD med THC. 600 mg oral CBD motvirket hippocampusavhengig hukommelsessvikt

Fig. 2. Effekt av CBD på episodisk minneytelse (kort forsinkelse). Små prikker representerer individuelle verdier; den store prikken representerer gruppen betyr. A: Boksplottet viser antall tilbakekalte ord under forsinket fri tilbakekalling i hver tilstand. B: Boksplottet viser forskjellsskåren (delta) ved å subtrahere antall fritt tilbakekalte ord under CBD med antall fritt tilbakekalte ord under placebo.

Fig. 3. Behandlingseffekt på episodiskhukommelseunder forsinket fri tilbakekalling som en funksjon av kroppsmasseindeks (BMI). Positive verdier på y-aksen representerer flere tilbakekalte ord under CBD sammenlignet med placebo.

ved administrering før intravenøs THC (Englund et al., 2013), men ikke 5 mg IV CBD umiddelbart før IV THC (1,25 mg) (Bhattacharyya et al., 2010), eller samtidig administrering av 16 mg CBD pluss 8 mg av THC administrert ved inhalasjon (Morgan et al., 2018). Imidlertid viste 200 mg oral CBD over 10 uker kognitive forbedringer i forhold til baseline hos vanlige cannabisbrukere, mens de fortsatte å bruke cannabis som vanlig (Solowij et al., 2018). Andre studier fant ikke kognitive endringer i forhold til baseline etter tre måneder (Metternich et al., 2021) eller ett år (Martin et al., 2019) med CBD-administrasjon hos behandlingsresistente epilepsipasienter. Vi vil gjerne understreke at vi vurderte de akutte effektene av CBD på episodiskhukommelse20 minutter etter koding, og forhindrer dermed konklusjoner om CBD-effekter på minnekonsolidering. Derfor, i tillegg til det ukjente dose-respons-forholdet og at resultatene ikke kan generaliseres til andre typer CBD-administrasjon, er det nødvendig med ytterligere studier for å undersøke de isolerte effektene av CBD på de distinktehukommelsefaser av konsolidering og gjenfinning. Våre konklusjoner er basert på en enkelt bruk av CBD e-væske. Det er uklart om gjentatt administrering av CBD vil føre til lignende effekter. Dette bør undersøkes i videre studier hos friske forsøkspersoner og nevropsykiatriske pasienter med episodiske hukommelsessvikt. Ytterligere begrensninger bør bemerkes. Vi vurderte ikke noe mål på angst. Gitt at CBD antas å ha sterke angstdempende effekter (Rong et al., 2017), kan dette være en forstyrrelse av resultatene, selv om den eksperimentelle innstillingen og oppgavene ikke inneholdt noen fryktfremkallende elementer. Videre instruerte vi bare forsøkspersoner om ikke å bruke ulovlige stoffer eller CBD i løpet av studiens varighet, men utførte ingen laboratorietester på dem. Dessuten var helsestatus basert på egenerklæring vurdert med et helsespørreskjema og ikke basert på et klinisk eller strukturert intervju for å utelukke psykiske lidelser. CBD er ikke-psykoaktiv og lett anvendelig. Derfor kan CBD vise seg nyttig for å forbedre sykdomsrelaterte hukommelsessvekkelser som er tilstede ved psykiatriske lidelser (for eksempel Balanza-Martinez et al., 2008), nevrodegenerative lidelser (som Alzheimers sykdom (Gold og Budson, 2008)), samt stress og stressrelatert utmattelse relatert til episodiskhukommelseunderskudd (D. de Quervain et al., 2017). For å konkludere, mens ytterligere forskning er nødvendig for å identifisere dose-respons og tid-respons-forhold, viser resultatene våre at CBD kan forbedre episodisk hukommelse, en medikamenteffekt med mulig terapeutisk potensial. Forfatterbidrag Janine Hotz: Konseptualisering, Metodikk, Etterforskning, Prosjektadministrasjon Bernhard Fehlmann: Validering Andreas Papas Sotiropoulos: Veiledning, Finansiering, Ressurser Dominique JF de Quervain: Veiledning, Finansiering, Ressurser Nathalie S Schicktanz: Formell analyse, Datakurering, Skriving - originalutkast forberedelse, visualisering Alle forfattere: Skriving – Gjennomgang og redigering. Interesseerklæring Alle forfattere erklærer ingen interessekonflikter. Finansiering Studien ble finansiert av Transfaculty Research Platform Molecular and Cognitive Neuroscience ved Universitetet i Basel, Sveits. Alle forfattere hadde full tilgang til alle dataene i studien og hadde endelig ansvar for beslutningen om å sende inn for publisering.

Effekter av cistanche-tilskudd: For hukommelsesforbedring

Datadeling

Anonymiserte deltakerdata som ligger til grunn for resultatene rapportert i denne artikkelen, vil være tilgjengelig for etterforskere for studier som har fått godkjenning fra uavhengige forskningskomiteer eller forskningsetiske komiteer. Data er tilgjengelig fra publiseringsdatoen for denne artikkelen og utover. Studieforslag og forespørsler om datatilgang skal sendes til prof. dr. Dominique de Quervain Dominique.dequervain@unibas.ch. Datadelingsavtaler mellom rekvirentene og sponsoretterforskerne må fullføres før du får tilgang til dataene. Godkjent studieprotokoll av den lokale etiske komiteen er tilgjengelig på clinical rials.gov (NCTO3627117).

Referanser

Balanza-Martinez, V., Rubio, C, Selva-Vera, G., Martine-Aran, A., Sanche-Moreno, J, Salazar-Fraile. J, Tabares-Seisdedos, R,2008. Nevrokognitive endofenotyper (endofenokognityper) fra studier av slektninger til personer med bipolar lidelse: en systematisk oversikt.S0149-7634(08)00089-4 Neurosci.Biobehav.Rev.32(8), 1426-1438.htps ://doi.org/10.1016/neubiorev.2008.05.019 [pi.

Barch, DM, 2005. Den kognitive nevrovitenskapen om schizofreni. Annu.Rev. Clin. Psychol. 1,321-353.htps://dol.org/10.1146/annurev.cinpsv.1.102803.143959. Bhattacharyya, S., Fusar-Poli, P. Borgwardt, S., Martin-Santos, R., Nosarti, C.

O'Carroll, C., MeGuire, P., 2009. Modulering av mediotemporal og intrastriatal funksjon hos mennesker av Delta9-tetrahydrocannabinol: en nevral basis for effekten av Cannabis sativa på læring og psykose.Arch. Gen. Psychiatr.66(4),442-451. https://doi.org/10.1001/archgenpsychiatry.2009.17.

Bhattacharyya, S., Morrison, PD, Fusar-Poli, P., Martin-Santos, R., Borgwardt, S., Winton-Brown, T., McGuire, PK,2010. Motsatte effekter av delta-9-tetrahydrocannabinol og cannabidiol på menneskelig hjernefunksjon og

psykopatologi. Neuropsychopharmacology 35(3), 764-774.https:/dolorg/10.1038/npp.2009.184.

Bhattacharya, S., Wilson, R, Appiah-Kusi, E, O'Neill, A, Brammer, M., Perez, J, McGuire, P.,2018. Effekt av cannabidiol på medial temporal, midthjerne- og striatal dysfunksjon hos personer med klinisk høy risiko for psykose: en randomisert klinisk studie. JAMA Psychiatry 75 (11),1107-1117.https://dol.org/l0.1001/amapsychiatry.2018.2309.

Crippa, JA, Guimaraes, FS, Campos, AC., Zuardi, AW, 2018. Translasjonsundersøkelse av det terapeutiske potensialet til cannabidiol (CBD): mot en ny tidsalder, 2009 Front. Immunol. 9. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02009.

Dan-Glauser, ES., Scherer, KR., 2011. Geneva affektive bildedatabase (GAPED): en ny 730-bildedatabase med fokus på valens og normativ betydning. Oppførsel. Res. Metoder 43 [(2),468-477.https://dol.org/10.3758/s13428-011-0064-1.

de Quervain.D.Schwabe.L.Roozendaal.B.2017.Stress, glukokortikoider og hukommelsesimplikasjoner for behandling av fryktrelaterte lidelser. Nat. Rev. Neurosi.18 (1),7-19. https://doi.org/10.1038/nrn.2016.155.de Quervain, DJ, Margraf, J., 2008. Glucocorticoids for the treatment of post-traumatic stress disorder and phobias: a novel therapeutic approach.Eur. J.Pharmacol.583 (2-3), 365-371.https:/dol.org/10.1016/.ephar.2007.11.068.

Englund, A, Morrison, PD, Nottage, J., Hague, D., Kane, F., Bonaccorso, S., Kapur, S, 2013. Cannabidiol hemmer THC-utløste paranoide symptomer og hippocampus-avhengigehukommelsesvekkelse J.Psychopharmacol. 27(1),19-27.https//dol. org/10.1177/0269881112460109.

Gold, CA, Budson, AE, 2008.Hukommelsetap i Alzheimers sykdom: implikasjoner for utviklingen av terapeutika. Expert Rev.Neurother.8(12),1879-1891.https://dol org/10.1586/14737175.8.12.1879.

Grant, I. Gonzalez, R., Carey, CL, Natarajan, L, Wolfson, T.2003. Ikke-akutt (resterende nevrokognitive effekter av cannabisbruk: en meta-analytisk studie. J. Int. Neuropsychol. Soc.9( 5),679-689.https://dol.org/10.1017/S1355617703950016.

Hager. W.Hasselhom. M.1994. Handbuch Deutschsprachiger Wortnormen,Hoegrefe,Gottngen.

Hindocha, C, Freeman, TP, Schafer, G, Gardener, C., Das, RK, Morgan, CJ. Curran, HV, 2015. Akutte effekter av delta-9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol og deres kombinasjon på ansiktsfølelsesgjenkjenning: en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie av cannabisbrukere. Eur. Neuropsychopharmacol 25(3), 325-334.https://dol.org/10.1016/j.euroneuro.2014.11.014.

Jacobson, MR, Watts, JJ, Boileau, I., Tong, J, Mizrahi, R.,2019. En systematisk gjennomgang av fytocannabinoideksponering på det endocannabinoide systemet: implikasjoner for psykose. Eur. Neuropsychopharmacol 29 (3),330-348.https://dol.0rg/10.1016/. euroneuro.2018.12.014.

2021.Kognitive og atferdsmessige effekter av cannabidiol hos pasienter med behandlingsresistent epilepsi.Epilepsy Behav.114(Pt A),107558.https://doi.org/10.1016/. yebeh.2020.107558.

Millar, SA, Stone, NL, Yates, AS, O'Sullivan, SE2018. En systematisk gjennomgang av farmakokinetikken til cannabidiol hos mennesker. Front.Pharmacol.9.ARTN 136510.3389/fphar.2018.01365.

Morgan, CJ.A, Freeman, TP, Hindocha, C., Schafer, G. Gardner, C, Curran, HV,

2018.Individuelle og kombinerte effekter av akutt delta-9-tetrahydrocannabinol og cannabidiol på psykotomimetiske symptomer og hukommelsesfunksjon.Transl. Psykiatri 8.ARTN 18110.1038/s41398-018-0191-x.

Morgan, CJ.A, Gardener, C., Schafer, G., Swan, S., Demarchi, C, Freeman, TP

Curran, HV, 2012. Sub-kronisk innvirkning av cannabinoider i gatenabis på kognisjon, psykotisk-lignende symptomer og psykologisk velvære. Psychol.Med.42 (2), 391-400.https://doi.org/10.1017/S0033291711001322.

Morgan, CJA, Schafer, G. Freeman, TPQurran, HV, 2010. Påvirkning av cannabidiol på akutthukommelseog psykotomimetiske effekter av røkt cannabis: naturalistisk studie: naturalistisk studie [korrigert].Br.J.Psychiatry 197(4), 285-290.https//dol org/10.1192/bip.bp.110.077503.

Nakagawa, S., Schielzeth, H, 2013. En generell og enkel metode for å oppnå R2 fra generaliserte lineære blandede effekter-modeller. Methods in Ecology and Evolution 4 (2), 133-142.https://doi.org/10.1111/j.2041-210x.2012.00261.x.

O'Neill, A., Wilson, R., Blest-Hopley, G., Annibale, L, Colizzi, M., Brammer, M, Bhattacharyya. S.2021, Normalisering av mediotemporal og prefrontal aktivitet, og mediotemporal-striatal tilkobling, kan ligge til grunn for antipsykotiske effekter av cannabidiol ved psykose. Psychol.Med.51(4), 596-606.htps://doLorg/10.1017/S0033291719003519.

Osborne, AL, Solowii, N., Babic, I. Huang, XF., Weston-Green, K, 2017a. Forbedret sosial interaksjon, anerkjennelse og arbeidhukommelsemed cannabidiolbehandling i en prenatal infeksjon (poly I:C) rottemodell. Neuropsychopharmacology 42(7), 1447-1457.https://dol.org/10.1038/npp.2017.40.

Osborne, AL., Solowii, N., Weston-Green, K., 2017b. En systematisk gjennomgang av effekten av cannabidiol på kognitiv funksjon: relevans for schizofreni. Neurosci. Biobehav. Rev.72,310-324.https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2016.11.012.

Owen. AM, McMillan, KM, Laird. AR, Bullmore, E., 2005.N-bakarbeidsminne

paradigme: en metaanalyse av normative funksjonelle neuroimaging-studier. Nynne. Brain Mapp.25(1), 46-59.https://dol.org/10.1002/hbm.20131.Pertwee, RG,2008. Den mangfoldige CB1- og CB2-reseptorfarmakologien til tre planter

cannabinoider: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol og delta9-tetrahydrocannabivarin. Br. J. Pharmacol.153 (2),199-215.https:/dol.org/10.1038/sibip.0707442.

Ranganathan, M, D'Souza, DC2006. De akutte effektene av cannabinoider påhukommelsein humans: a review.Psychopharmacology(Berl)188(4),425-444.https://dol.org/10.1007/s00213-006-0508-y.Rong, C.,Lee,Y,Carmona, NE, Cha,DS,Raggett, RM, Rosenblat,JD,McIntyre,R.

S., 2017. Cannabidiol i medisinsk marihuana: forskningsutsikter og potensielle muligheter. Pharmacol. Res.121,213-218. https://dol.org/10.1016/. phrs2017.05.005.Schoedel,KA, Szeto,L,Setnik, B.,Sellers, EM, Levy-Cooperman,N., Mills, C.

Sommerville, K, 2018. Misbrukspotensialvurdering av cannabidiol (CBD) hos rekreasjonsbrukere av blandinger: en randomisert, dobbeltblind, kontrollert studie. Epilepsi Behav.88,162-171.https:/doi.org/10.1016/i.yebeh.2018.07.027.

Schoeler, T., Bhattacharya, S., 2013. Effekten av cannabisbruk på minnefunksjon: en oppdatering. Subst Abuse Rehabil.4,11-27.https://doi.org/10.2147/SAR.S25869. Schoeler, T. Kambeitz, J., Behlke, L, Murray, R, Bhattacharyya, S., 2016. Effektene av cannabis på hukommelsesfunksjon hos brukere med og uten psykotisk lidelse: funn fra en kombinert metaanalyse. Psychol.Med.46(1),177-188.https//dol org/10.1017/S0033291715001646.

Schreiner.AM, Dunn, ME., 2012. Resteffekter av cannabisbruk på nevrokognitiv

ytelse etter langvarig avholdenhet: en metaanalyse. Exp. Clin. Psychopharmacol 20(5), 420-429.https://dol.org/10.1037/a0029117.

Solow, N., Battisti, R., 2008. De kroniske effektene av cannabis påhukommelsehos mennesker: en anmeldelse. Qirr. Drug Abuse Rev.1(1), 81-98.https://dol.org/10.2174/1874473710801010081.

Solowij, N., Broyd, SJ, Beale, C, Prick, JA, Greenwood, LM, van Hell, H, Yucel, M., 2018. Terapeutiske effekter av langvarig cannabidiolbehandling på psykologiske symptomer og kognitiv funksjon hos vanlige cannabisbrukere: en pragmatisk åpen klinisk studie Cannabis Cannabinoid Res 3 (1),21-34.hps:/dolLorg/10089/can.2017.0043.

Svanborg, P., Asberg, M., 2001. En sammenligning mellom Beck depression inventory (IAPS): Affective Ratings of Pictures and Instruction Manual. University of Florida, Gainesville, FL.

(BDI) og selvvurderingsversjonen av Montgomery Asbergs depresjonsskala (MADRS).J.Affect.Disord.64(2-3),203-216. Innhentet fra. https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/11313087.

Lang,PJBradley,MM, Cuthbert,BN,2008.International Affective Picture System United Nations Office on Drugs and Crime,2019.United Nations Publications, New York.

Leiner, DJ, 2014. SoSci Survey [Datamaskinprogramvare]. Tilgjengelig på, versjon 2.5.00-i https://www.soscisurvey.de.