Kreftrelatert tretthet: mekanismer, risikofaktorer og behandlinger

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Julienne E. Bower, Ph.D.

Abstrakt

Utmattelseer en av de vanligste og mest plagsomme bivirkningene av kreft og dens behandling ogkan vedvare i årevis etter fullført behandling hos ellers friske overlevende.Kreftrelatert tretthetforårsaker forstyrrelser i alle aspekter av livskvalitet og kan være en risikofaktor for redusert overlevelse. Prevalensen og forløpet av fatigue hos kreftpasienter har vært godt karakterisert, og det er en økende forståelse av underliggende biologiske mekanismer. Betennelse har dukket opp som en viktig biologisk vei for kreftrelatert tretthet, med studier som dokumenterer sammenhenger mellom markører for betennelse og tretthet før, under og spesielt etter behandling. Det er betydelig variasjon i opplevelsen av kreftrelatert tretthet som ikke er forklart av sykdom eller behandlingsrelaterte egenskaper, noe som tyder på at vertsfaktorer kan spille en viktig rolle i utviklingen og vedvaren av dette symptomet. Faktisk har longitudinelle studier begynt å identifisere genetiske, biologiske, psykososiale og atferdsmessige risikofaktorer forkreftrelatert tretthet. Gitt den multifaktorielle karakteren til kreftrelatert tretthet, har en rekke intervensjonstilnærminger blitt undersøkt i randomiserte kontrollerte studier, inkludert fysisk aktivitet, psykososial, kropps-sinn og farmakologisk behandling. Selv om det foreløpig ikke finnes noen gullstandard for behandling av fatigue, har flere av disse tilnærmingene vist gunstige effekter og kan anbefales til pasienter. Denne rapporten gir en vitenskapelig gjennomgang av mekanismer, risikofaktorer og intervensjoner forkreftrelatert tretthet, med fokus på nylige longitudinelle studier og randomiserte studier som har rettet seg mot utmattede pasienter.

Nøkkelord:Kreftrelatert tretthet

INTRODUKSJON

Til tross for utbredelsen og den negative effekten av kreftrelatert tretthet, er dette symptomet underrapportertav pasienter og underbehandlet av klinikere18. En av barrierene for vurdering og håndtering av fatigue kan være mangel på informasjon om mekanismer som ligger til grunn for dette symptomet, risikofaktorer og effektive behandlinger. Denne gjennomgangen vil oppsummere nylig arbeid med de biologiske mekanismene som ligger til grunn for kreftrelatert tretthet, med fokus på betennelse som en nøkkelvei. I tillegg vil risikofaktorer for tretthet undersøkes, ettersom økende bevis tyder på at kun enkelte pasienter er i faresonen for alvorlig og vedvarende tretthet. Identifiseringen av potensielle risikofaktorer har blitt forenklet av nyere longitudinelle studier som vurderer risikofaktorer før behandling for tretthet under og etter behandling. Til slutt vil intervensjoner for kreftrelatert tretthet bli gjennomgått, inkludert fysisk aktivitet, psykososiale, sinn-kropp og farmakologiske tilnærminger. Fokuset her er på randomiserte kontrollerte studier som har spesifikt målrettet fatigue, og spesielt de som har registrert utmattede pasienter.

MEKANISMER FOR KREFTRELATERT TRITTHET

Tretthet hos kreftpasienter er multifaktoriell og kan påvirkes av en rekke demografiske, medisinske, psykososiale, atferdsmessige og biologiske faktorer. Når det gjelder demografiske faktorer, har sivilstatus og inntekt vært knyttet til kreftrelatert tretthet i noen rapporter, med ugifte pasienter som har lavere husholdningsinntekt som rapporterer høyere nivåer av tretthet6, 19. Dette tyder på at kontekstuelle faktorer (f.eks. fravær av en partner som kan gi instrumentell og emosjonell støtte) kan påvirke opplevelsen av dette symptomet. Andre potensielle medvirkende faktorer inkluderer medisinske komorbiditeter, medisiner, ernæringsproblemer, fysisk dekondisjonering, humørforstyrrelser og fysiske symptomer, blant annet20. Imidlertid oppstår ofte tretthet hos pasienter som ellers er friske og har få om noen av disse medvirkende faktorene, noe som tyder på at andre prosesser også kan være på jobb. Bemerkelsesverdig er behandlingsrelaterte faktorer (f.eks. type behandling, doseintensitet) ikke konsekvent assosiert med tretthet, spesielt i perioden etter behandling.

En rekke biologiske mekanismer for CRF har blitt foreslått og undersøkt i løpet av de siste to tiårene21, 22. Disse inkluderer anemi, cytokindysregulering, dysregulering av hypothalamus-hypofyse-binyrene (HPA) akse, fem hydroksytryptofaner (5-HT) nevrotransmitter dysregulering , og endringer i adenosintrifosfat og muskelmetabolisme, blant andre. Til dags dato er mekanismen som har fått mest empirisk oppmerksomhet og støtte, cytokindysregulering, med fokus på pro-inflammatoriske cytokiner.

Betennelse og kreftrelatert tretthet

Muligheten for at inflammatoriske prosesser kan være involvert i etiologien til kreftrelatert tretthet henter fra grunnleggende forskning på nevral-immun signalering. Dette arbeidet har vist at perifere inflammatoriske cytokiner kan signalisere sentralnervesystemet til å generere symptomer på tretthet og andre atferdsendringer via endringer i nevrale prosesser23, 24 (boks 2). I kreftsammenheng har etterforskere foreslått at svulster og behandlingene som brukes for å utrydde dem kan aktivere det pro-inflammatoriske cytokinnettverket, noe som fører til symptomer på tretthet via cytokinsignalering i sentralnervesystemet25–27. I forbehandlingsperioden kan selve svulsten være en kilde til pro-inflammatoriske cytokiner28, 29 mens under behandling kan cytokiner produseres som respons på vevsskade fra stråling eller kjemoterapi28, 30. Den inflammatoriske responsen kan vedvare godt etter fullført behandling som verten prøver å håndtere vedvarende patogenese og endringer i homeostase. Merk at andre faktorer enn kreft og dens behandling kan påvirke inflammatorisk aktivitet, inkludert psykologisk, atferdsmessig og biologisk risiko

faktorer. Her tar vi for oss studier på mennesker som har undersøkt sammenhenger mellom betennelse og tretthet hos pasienter før, under og etter kreftbehandling. Disse studiene har undersøkt en rekke inflammatoriske markører, inkludert sirkulerende konsentrasjoner av de pro-inflammatoriske cytokinene IL-1, TNF- og IL-6 og markører for deres aktivitet, inkludert IL-1 reseptorantagonist (IL-1RA), den løselige TNF-reseptoren (sTNFR), den løselige IL-6-reseptoren (sIL-6R) og C-reaktivt protein (CRP). Endringer i andre biologiske systemer som har vært knyttet til kreftrelatert tretthet vil også bli tatt opp.

Betennelse og tretthet før kreftbehandling

En håndfull studier har undersøkt sammenhenger mellom betennelse og tretthet før behandling. Hos pasienter med nylig diagnostisert akutt myelogen leukemi eller myelodysplastisk syndrom, var nivåer av flere inflammatoriske markører korrelert med symptomer på tretthet31. Lignende resultater har dukket opp i studier utført med eggstokkreftpasienter vurdert før operasjonen, som fant en positiv sammenheng mellom plasmakonsentrasjoner av IL-6 og tretthet32, 33. På den annen side, en fersk studie av brystkreftpasienter vurdert tidligere til operasjon fant ikke forhøyede nivåer av CRP hos de som ble kategorisert som "trette"34. Det er mulig at små, lokaliserte brystsvulster kanskje ikke gir økninger i systemiske cytokinkonsentrasjoner som er tilstrekkelige til å indusere tretthetssymptomer. En annen nylig studie utført med brystkreftpasienter vurdert før kjemoterapi fant at tretthet var assosiert med økninger i CRP35; Imidlertid ble flertallet av pasientene i denne studien vurdert etter kirurgi, som er kjent for å fremkalle en inflammatorisk respons.

Betennelse og tretthet under kreftbehandling

Strålebehandling og kjemoterapi er to av de vanligste typene kreftbehandling, og begge er assosiert med økt tretthet36 og med økninger i visse inflammatoriske markører37, 38. Derfor har etterforskere antatt at aktivering av pro-inflammatoriske cytokiner kan bidra til tretthet under behandling. Tidlige rapporter utført med pasienter under behandling var motstridende, muligens på grunn av begrensninger i studiemetoder (inkludert bruk av ikke-standardiserte tiltak for å oppdage cytokinnivåer) og fokus på tverrsnittsassosiasjoner mellom cytokinnivåer og tretthet39–42. Nyere rapporter som bruker blandede modellanalyser for å modellere endringer over tid har imidlertid gitt mer positive resultater. I en studie av pasienter som gjennomgikk strålebehandling for tidlig stadium av bryst- eller prostatakreft, fant vi at økninger i serumnivåer av inflammatoriske markører CRP- og IL-1-reseptorantagonister var assosiert med økning i tretthet43. På samme måte, blant brystkreftpasienter som gjennomgikk kjemoterapi, var endringer i IL-6 assosiert med endringer i tretthet i løpet av behandlingen44. Wang og medarbeidere undersøkte intensivt sykdomssymptomer og inflammatoriske markører hos pasienter som gjennomgikk kombinert stråle- og kjemoterapibehandling for lokalt avansert kolorektal, esophageal og ikke-småcellet lungekreft45, 46. Disse etterforskerne dokumenterte akutte økninger i markører for betennelse som var korrelert med økninger tretthet og andre fremtredende sykdomssymptomer. Lignende effekter ble sett i en studie av individer som gjennomgikk allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (som inkluderer høydose kjemoterapi) for akutt myelogen leukemi og myelodysplastisk syndrom47.

Betennelse og tretthet etter behandling hos kreftoverlevere

Selv om tretthet vanligvis avtar året etter kreftbehandling, rapporterer omtrent 20–30 prosent av kreftoverlevere vedvarende tretthet som kan vare i 5–10 år etter behandling og utover8. Vår gruppe har dokumentert konsistente endringer i det pro-inflammatoriske cytokinnettverket blant brystkreftoverlevere med vedvarende tretthet etter behandling, inkludert økninger i sirkulerende markører for inflammasjon48, 49 og forhøyet intracellulær cytokinproduksjon av monocytter etter LPS-stimulering49, 50. Vi har nylig vist en assosiasjon mellom tretthet og økninger i plasmanivåer av den løselige TNF-reseptor type II (sTNF RII), en nedstrømsmarkør for TNF-aktivitet, hos overlevende brystkreft innen én måned etter behandling; denne sammenhengen var spesielt sterk blant kvinner behandlet med kjemoterapi51.

Disse funnene har blitt replikert i større utvalg av overlevende brystkreft. For eksempel, Alexander et al. fant signifikante økninger i CRP hos overlevende brystkreft som oppfylte strenge kriterier for kreftrelatert tretthet (n=60) i forhold til ikke-trette kontroller (n=104)52. Gjennomsnittlige nivåer av CRP var 3,91 mg/dL blant de trette overlevende (mot 2,74 i den ikke-trette gruppen), noe som indikerer lavgradig betennelse. I et utvalg av 633 overlevende brystkreft var høyere CRP assosiert med økte sjanser for å bli klassifisert som utmattet, kontrollerende for alder, rase, menopausal status, bruk av antidepressiva/anxiolytika, medisinske komorbiditeter og BMI53. I et utvalg av 299 overlevende brystkreft, Orre et al. fant en positiv sammenheng mellom CRP og tretthet som forble signifikant etter kontroll for alder, BMI, depressive symptomer, søvnforstyrrelser, medisinbruk og selvvurdert helse54. Denne gruppen har også dokumentert en positiv sammenheng mellom inflammatorisk

markører og tretthet hos langtidsoverlevere av testikkelkreft55. I en av de få longitudinelle studiene for å undersøke sammenhenger mellom betennelse og tretthet etter fullført behandling, skrev Schrepf et al. fant at reduksjoner i IL-6 var korrelert med nedgang i tretthet hos pasienter med eggstokkreft i året etter avsluttet behandling56.

Flere nyere studier har undersøkt det molekylære grunnlaget for kreftrelatert tretthet ved å utføre genomomfattende ekspresjonsanalyser på leukocytter fra brystkreftoverlevere med vedvarende tretthet sammenlignet med ikke-trette overlevende. En studie utført av vår gruppe fokuserte på transkripsjon av betennelsesrelaterte gener, spesielt de som reagerer på den proinflammatoriske NF-KB-transkripsjonskontrollveien57. Resultatene viste at brystkreftoverlevere med vedvarende tretthet viste økt ekspresjon av gener som koder for proinflammatoriske cytokiner og andre mediatorer av immunologisk aktivering. Videre indikerte promoterbaserte bioinformatiske analyser økt aktivitet av proinflammatoriske NF-KB/Rel-transkripsjonsfaktorer i leukocytter fra trette brystkreftoverlevere, noe som kan strukturere de observerte forskjellene i uttrykket av betennelsesrelaterte gener. Derimot har en eksplorativ studie av Landmark-Hoyvik et al. fant at trøtte overlevende av brystkreft viste endret uttrykk for gener involvert i plasma- eller B-celleveier58. Genekspresjonsprofilering har også blitt brukt for å identifisere gentranskripter assosiert med tretthet hos prostatakreftpasienter, med noen foreløpige bevis for økt ekspresjon av betennelsesrelaterte gener hos trette pasienter59, 60.

Cellulær immunitet, latent viral reaktivering og tretthet

Kreftbehandlinger kan forårsake uttalte og langvarige endringer i det cellulære immunsystemet61, 62, som kan ligge til grunn for endringer i den inflammatoriske aktiviteten og tilhørende symptomer på tretthet. Vår gruppe har dokumentert endringer i T-cellepopulasjoner og myeloide dendrittiske celler hos brystkreftoverlevere med vedvarende utmattelse som er korrelert med inflammatoriske prosesser49, 63. Andre grupper har vist mer globale endringer i det cellulære immunsystemet i forhold til utmattelse, inkludert forhøyede leukocytter tall blant trøtte brystkreftoverlevere52, 58, selv om disse effektene ikke har blitt konsekvent replikert64. En av få longitudinelle studier på dette området fant at forhøyede leukocytttellinger i perioden etter behandling predikerte vedvarende tretthet over en 2–3 års oppfølging hos overlevende brystkreft65.

En annen potensiell forklaring på forhøyede inflammatoriske prosesser og tretthet hos kreftpasienter er reaktivering av latente herpesvirus66, 67. En fersk studie utført med brystkreftpasienter før behandling fant at forhøyede cytomegalovirus (CMV) antistofftitere var assosiert med større sannsynlighet for å bli utmattet. , samt høyere nivåer av CRP68. Kreftbehandlinger som kjemoterapi fremmer viral reaktivering og tilhørende økninger i inflammatoriske markører69 som kan ha langsiktige implikasjoner for immunregulering og restitusjon samt tretthet og andre atferdssymptomer.

Nevroendokrine endringer og kreftrelatert tretthet

Hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) akse dysregulering og tretthet

Endringer i HPA-aksen har blitt foreslått som en mekanisme som ligger til grunn for kreftrelatert tretthet, enten direkte eller gjennom effekter på inflammatoriske prosesser. HPA-aksen er en viktig regulator for cytokinproduksjon og har kraftige antiinflammatoriske effekter70. Disse effektene kan oppstå via endringer i glukokortikoidproduksjonen (inkludert dysregulerte døgnprofiler) og/eller redusert følsomhet av glukokortikoidreseptoren (GR) for hormonligering71. Foreløpige bevis tyder på endringer i begge veier blant pasienter med kreftrelatert tretthet. Når det gjelder kortisolproduksjon, viser brystkreftoverlevere med vedvarende tretthet endringer i daglig kortisolhelling, med forhøyede nivåer av kveldskortisol i forhold til ikke-trette kontroller72. Utmattede brystkreftoverlevere viser også avstumpede kortisolresponser på psykologisk stress73 som er korrelert med økninger i stimulert cytokinproduksjon og kan ligge til grunn for økt inflammatorisk aktivitet50. Studier har imidlertid ikke vist endringer i total daglig kortisolproduksjon eller 24-times urinfri kortisol hos overlevende brystkreft med tretthet etter behandling52, 72. Hos pasienter med eggstokkreft er høyere nivåer av kveldskortisol og redusert kortisolvariabilitet. assosiert med fatigue før behandlingsstart74, og normalisering av kortisolprofiler i det påfølgende året er assosiert med reduksjoner i fatigue56. Når det gjelder glukokortikoidreseptorfølsomhet, viste transkripsjonsprofilering av leukocytter fra trøtte brystkreftoverlevere en markant nedregulering av gener med responselementer for glukokortikoidreseptoren, noe som tyder på en tilstand av funksjonell GR-resistens57. Redusert GR-sensitivitet kan bidra til tonisk oppregulering av NF-KB observert hos trette overlevende, i samsvar med studier som kobler GR-desensibilisering til økt NF-KB-aktivitet i ikke-kreftpopulasjoner75, 76.

Autonome nervesystem dysregulering og tretthet

Foreløpige rapporter tyder på at endringer i det autonome nervesystemet også kan være relevante for kreftrelatert tretthet. I en studie av overlevende brystkreft var tretthet assosiert med forhøyede nivåer av noradrenalin (som indikerer økt sympatisk aktivitet) og lavere hjertefrekvensvariabilitet (som indikerer redusert parasympatisk aktivitet), både i hvile og som svar på en psykologisk utfordring77. Vi har nylig replikert assosiasjonen mellom kreftrelatert tretthet og lavere hvilende HRV i et utvalg av overlevende av brystkreft før overgangsalderen, som har særlig risiko for økt tretthet78. I likhet med HPA-aksen regulerer det autonome nervesystemet immun- og inflammatoriske prosesser79, som kan formidle effekter på kreftrelatert tretthet. Generelt er aktivitet i sympatisk nervesystem assosiert med økt inflammatorisk aktivitet, mens aktivitet i parasympatisk nervesystem er assosiert med redusert inflammatorisk aktivitet. Imidlertid medierte ikke betennelse assosiasjonen mellom lav HRV og tretthet i vårt utvalg av overlevende av premenopausal brystkreft78, noe som tyder på at andre veier også kan være relevante.

Oppsummering av biologiske mekanismer

Samlet sett støtter resultater fra studier utført med kreftpasienter og overlevende hypotesen om at inflammatoriske prosesser bidrar til tretthet under og spesielt etter behandling. Sammenhengen mellom betennelse og tretthet er først og fremst dokumentert hos overlevende brystkreft, selv om lignende effekter er observert hos overlevende av eggstok- og testikkelkreft. Viktigere, de fleste studiene på dette området har kontrollert for potensielle bioatferdsforvirringer, inkludert alder og BMI, noe som indikerer at sammenhenger mellom betennelse og tretthet ikke er drevet av disse faktorene. Funnene er ikke helt ensartede, og det er ikke funnet assosiasjoner i alle pasientgrupper80, for alle aspekter av fatigue55, 81, eller for alle inflammatoriske markører51, 54. Inkonsekvens på tvers av studier kan skyldes forskjeller i definisjon og vurdering av kreftrelatert tretthet, sykdoms- og behandlingsrelaterte egenskaper og type (og kvalitet) av immunologiske vurderinger. Ulike komponenter i det pro-inflammatoriske cytokinnettverket kan være assosiert med ulike aspekter av tretthet, i ulike pasientgrupper, på ulike stadier av kreftbanen. Derfor er det viktig å vurdere nøkkelkomponenter i cytokinnettverket, så vel som nøkkeldimensjoner av tretthet, ved å bruke gyldige og pålitelige måleteknikker. Et av de mest konsistente funnene i denne litteraturen er koblingen mellom CRP og tretthet etter behandling, kanskje fordi CRP rutinemessig analyseres i mange kliniske laboratorier (og dermed kan måles mer pålitelig enn andre markører for betennelse) og fordi akutt. effektene av behandlingen har forsvunnet på dette tidspunktet.

Studier har også dokumentert assosiasjoner mellom kreftrelatert tretthet og endringer i immunsystemet og det nevroendokrine systemet, inkludert endringer i leukocyttundergrupper, reaktivering av latente herpesvirus, dysregulert kortisolrytme, redusert glukokortikoidreseptorfølsomhet og endringer i det autonome nervesystemet. Disse systemene er nært knyttet til betennelse og kan påvirke tretthet ved å starte eller opprettholde forhøyet inflammatorisk aktivitet. I tillegg kan endringer i disse systemene ha direkte effekter på fatigue. På dette tidspunktet er det uklart om disse endringene spiller en årsaksrolle i utviklingen og vedvarende kreftrelatert tretthet, da aktivitet i disse systemene typisk har blitt målt samtidig med tretthet. I tillegg, fordi de fleste studier har fokusert på overlevende etter behandling, er det uklart om endringene assosiert med tretthet ble drevet av kreftbehandling (f.eks. kjemoterapieffekter på det cellulære immunsystemet) eller kan ha vært tilstede før kreftdiagnose og behandling . For eksempel fant en nylig prospektiv studie utført med militært personell utplassert til en krigssone at nivåer av GR-sensitivitet før utplassering spådde utviklingen av tretthet etter utplassering82. Tilsvarende er det mulig at endringer før kreft i GR-sensitivitet og andre biologiske systemer kan tjene som en risikofaktor for kreftrelatert tretthet, sammenlignbar med risikofaktorene diskutert nedenfor. Prospektive, longitudinelle studier er nødvendige for å bestemme rollen til nevroendokrine og immunforandringer i utbruddet og vedvarende utmattelse og mekanismene som dette skjer gjennom.

RISIKOFAKTORER FOR KREFTRELATERT TRETTHET

Som nevnt tidligere, øker trettheten vanligvis under kreftbehandling og forbedres året etter at behandlingen er fullført. Imidlertid er det betydelig variasjon i opplevelsen av tretthet før, under og etter behandling19, 83, noe som tyder på at enkelte individer kan ha en spesiell risiko for dette funksjonshemmende symptomet. Merk at det også er variasjon i den inflammatoriske responsen på behandling, som er korrelert med variasjon i utmattelse (f.eks. 43). I løpet av de siste årene har longitudinelle studier begynt å undersøke risikofaktorer for kreftrelatert tretthet, og spesielt tretthet som vedvarer i måneder eller år etter kreftbehandling. Studier på dette området har først og fremst fokusert på demografiske, medisinske, atferdsmessige og psykososiale prediktorer, men genetiske risikofaktorer er av økende interesse. Identifisering av disse faktorene er viktig for å fremme vår forståelse av dette symptomet og for å forbedre identifiseringen og behandlingen av sårbare pasienter. I denne delen gjennomgår vi denne voksende litteraturen og foreslår veier gjennom hvilke disse faktorene kan påvirke tretthet.

Genetiske risikofaktorer

Gitt det økende beviset på at betennelse spiller en nøkkelrolle i utbruddet og vedvarende kreftrelatert tretthet, har etterforskere begynt å undersøke genetiske faktorer som påvirker pro-inflammatorisk cytokinaktivitet som potensielle risikofaktorer for tretthet i kreftmiljøet. De fleste av disse studiene har brukt en kandidatgentilnærming, med fokus på enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP) i betennelsesrelaterte gener inkludert IL1B, IL6 og TNF. Det er foreløpig bevis på at variasjoner i disse genene er assosiert med kreftrelatert tretthet under og etter behandling. I longitudinelle studier med pasienter som gjennomgikk strålebehandling, var polymorfismer i TNFA og IL6 assosiert med forhøyet fatigue før, under og i fire måneder etter avsluttet behandling84, 85. Polymorfismer i TNFA og IL6 var også assosiert med økning i fatigue i en liten longitudinell studie av prostatakreftpasienter som gjennomgår behandling med androgen deprivasjon86.

Tverrsnittsstudier utført med kreftpopulasjoner har gitt lignende resultater. I to store studier utført med lungekreftpasienter var polymorfismer i IL8 assosiert med økt tretthet før behandlingsstart87, mens polymorfismer i IL1B og IL1RN var assosiert med tretthet etter behandling88. I studier utført med overlevende av brystkreft har polymorfismer i TNFA, IL6, IL1B blitt assosiert med økt tretthet89, 90, selv om disse funnene ikke har blitt konsekvent replikert91. Bemerkelsesverdig er polymorfismer i betennelsesrelaterte gener blitt knyttet til tretthet i andre pasientpopulasjoner92, 93 og hos kreftpleiere85, noe som tyder på at betennelsesfremmende gener kan tjene som en generell risikofaktor for tretthetssymptomatologi. Samlet sett støtter forskning på dette området hypotesen om at inflammatoriske prosesser er viktige for kreftrelatert tretthet og antyder at visse cytokingenetiske varianter kan øke risikoen for dette symptomet. Imidlertid har det meste av dette arbeidet blitt utført i relativt små prøver og krever replikering. I tillegg kan genomomfattende skanning bidra til å identifisere andre genetiske risikofaktorer for tretthet, relatert til betennelse eller andre systemer21.

Psykologiske og bioatferdsmessige risikofaktorer

Tretthet før behandling

På tvers av studier er den sterkeste og mest konsistente prediktoren for tretthet etter behandling før-behandling. Pasienter som rapporterer høyere nivåer av tretthet før stråling og/eller kjemoterapi rapporterer også økt tretthet umiddelbart etter avsluttet behandling94, i løpet av det påfølgende året35, 95, 96 og opptil 2,5 år senere97. I studier som sammenlignet flere prediktorer, viste tretthet før behandling seg som en av de sterkeste, om ikke den sterkeste prediktoren for tretthet i perioden etter behandling35, 95. Sammen antyder disse funnene at uansett biologisk, psykologisk eller atferdsmessig dysregulering bidrar til kreftrelatert tretthet kan være tilstede før behandlingsstart.

Depresjon

Depresjon er av spesiell interesse som en risikofaktor for kreftrelatert tretthet, da tretthet og depresjon er sterkt korrelert i kreftpopulasjoner98. Sammenhengen mellom disse to konstruksjonene er kompleks; tretthet er et symptom på depresjon, men kan også utløse deprimert humør på grunn av forstyrrelser i sosiale, yrkesmessige og fritidsaktiviteter. I stedet for å prøve å skille ut kausalitet, kan det være mer informativt å undersøke om humørforstyrrelser forutsier utbruddet og vedvarende utmattelse og dermed kan brukes til å identifisere sårbare pasienter. Faktisk er det bevis fra flere longitudinelle studier på at depresjon og angst før behandling forutsier kreftrelatert tretthet før, under og etter behandling65, 83, 94, 95, 97, 99. Merk at flertallet av disse studiene ikke kontrollerte for tretthet før behandling, og dermed det uavhengige bidraget til depresjon utover pre-eksisterende tretthet er ikke helt klart. En historie med alvorlig depressiv lidelse (og behandling for psykiske problemer før kreftdiagnosen) forutså også tretthet etter behandling i flere rapporter65, 100, med effekter observert opptil 42 måneder etter avsluttet behandling101. Pasienter med en historie med psykiske lidelser og de med forhøyet plager i det akutte stadiet av kreftdiagnose og behandlingsstart ser ut til å ha en risiko for vedvarende utmattelse etter behandling.

Søvnforstyrrelser

I likhet med deprimert humør er søvnforstyrrelser nært korrelert med tretthet i kreftpopulasjoner, og etterforskere har antatt at søvnproblemer kan bidra til tretthetssymptomer på dagtid102. Studier utført med bryst- og prostatakreftpasienter som gjennomgår strålebehandling har vist at søvnforstyrrelser før behandling er assosiert med høyere nivåer av tretthet før, under og i opptil 6 måneder etter fullført behandling83, 99. Hos pasienter med gynekologisk kreft som begynner kjemoterapi, høyere nivåer av søvnforstyrrelser (vurdert objektivt ved hjelp av aktigrafi) spådde tidligere påfølgende topper i tretthet103. Det er verdt å merke seg at tretthet spådde påfølgende økninger i deprimert humør i denne studien, noe som tyder på en kaskadeeffekt blant disse symptomene i de tidlige stadiene av kreftbehandling. Sammen antyder disse rapportene at søvnforstyrrelser kan være en risikofaktor for kreftrelatert tretthet, selv om ytterligere forskning er nødvendig i perioden etter behandling. Studier av kreftoverlevere har vist at tretthet kan vedvare selv når pasienter rapporterer å få tilstrekkelig søvn, noe som indikerer at andre faktorer bidrar til opprettholdelse av tretthet over tid.

Fysisk aktivitet, fysisk dekondisjonering og kroppsmasseindeks

Fysisk inaktivitet er korrelert med kreftrelatert tretthet; pasienter som er mer utmattet rapporterer vanligvis lavere nivåer av fysisk aktivitet104, 105. Mangel på fysisk aktivitet kan føre til fysisk dekondisjonering, noe som gjør hverdagslige oppgaver mer utfordrende og potensielt bidrar til utvikling og vedvarende utmattelse. Kreftoverlevere med tretthet etter behandling viser faktisk redusert kardiorespiratorisk kondisjon106. Imidlertid har få studier undersøkt den tidsmessige sammenhengen mellom aktivitet, dekondisjonering og tretthet, noe som gjør det vanskelig å fastslå årsakssammenheng. Det er bevis fra longitudinelle studier på at lavere nivåer av fysisk aktivitet etter avsluttet behandling forutsier vedvarende tretthet hos overlevende av brystkreft19, 107, selv om økt tretthet under behandling kan ha gått foran (og utløst) lavere fysisk aktivitet i disse rapportene. I begge tilfeller kan lave nivåer av fysisk aktivitet og tilhørende reduksjoner i kardiorespiratorisk kondisjon spille en viktig rolle i utviklingen og/eller vedvarende kreftrelatert tretthet. Forhøyet kroppsmasseindeks (BMI) har også vært knyttet til tretthet, og en longitudinell studie av kvinner med tidlig brystkreft fant at BMI var en av de viktigste prediktorene for tretthet ved 619 og 42 måneder etter behandling101. Kroppsmasseindeks spådde også vedvarende tretthet i en longitudinell studie av overlevende brystkreft etter behandling, utover andre risikofaktorer65.

Mestring og vurdering

Psykologiske reaksjoner på kreftdiagnose og behandling kan også påvirke utmattelsessymptomer. Spesielt tendensen til å "katastrofere" eller engasjere seg i negative selvuttalelser og tanker angående tretthet (f.eks. begynner jeg å tenke på alle

mulige dårlige ting som kan gå galt i forbindelse med tretthet; Jeg sier til meg selv at jeg ikke tror jeg orker trettheten lenger) var assosiert med høyere nivåer av tretthet under108 og i opptil 42 måneder etter behandling100, 101 i forskning med brystkreftpasienter. Katastrofisering var faktisk en av de sterkeste prediktorene for vedvarende økninger i tretthet i disse rapportene. Tilsvarende er det mer sannsynlig at pasienter som forventer å oppleve tretthet rapporterer økt tretthet etter kreftkirurgi109. Dermed ser pasientenes negative forventninger og mestringsstrategier tidlig i kreftbanen ut til å gi dem økt risiko for tretthet etter behandling.

Andre psykososiale risikofaktorer

Nye bevis har identifisert andre psykologiske risikofaktorer for kreftrelatert tretthet. Eksponering for stress i barndommen, inkludert opplevelser av overgrep og omsorgssvikt, er assosiert med økt tretthet i tverrsnittsstudier av brystkreftoverlevere110, 111. Disse funnene samsvarer med forskning utført i ikke-kreftpopulasjoner som viser at stress i tidlig liv er assosiert med økt risiko for tretthet112–114. Ensomhet er også assosiert med økt tretthet hos kreftoverlevere (og eldre voksne) og forutsier økning i tretthet over tid115.

Oppsummering og mekanismer

Et økende antall longitudinelle studier har identifisert risikofaktorer for tretthet under og etter kreftbehandling. Disse inkluderer genetiske risikofaktorer (SNP-er i betennelsesrelaterte gener), psykososiale faktorer (tretthet før behandling, depresjon og søvnforstyrrelser, dysfunksjonelle mestrings- og vurderingsprosesser, ensomhet, stress tidlig i livet) og biologiske atferdsfaktorer (fysisk inaktivitet, forhøyet kropp). masseindeks). Mange av disse faktorene er assosiert med inflammatoriske prosesser, inkludert depresjon, søvnforstyrrelser, fysisk inaktivitet, kroppsmasseindeks, stress i tidlig liv og ensomhet. Personer med disse risikofaktorene kan allerede ha forhøyet inflammatorisk aktivitet ved diagnosetidspunktet, noe som øker risikoen for tretthet før behandling. I tillegg kan disse faktorene øke den inflammatoriske responsen på diagnose og behandling. Faktisk, i eksperimentelle studier utført med ikke-kreftprøver, viser personer med en historie med depresjon og tidlig livsstress en overdreven inflammatorisk respons på psykososial utfordring116, 117. Mekanismene som disse og andre risikofaktorer påvirker tretthet gjennom er et viktig tema for fremtiden undersøkelser. Det kan også være nyttig å skille mellom faktorer som øker risikoen for tretthet under behandling (utløsende faktorer) og de som fører til at den vedvarer i perioden etter behandling (vedvarende faktorer)96. Til dags dato har studier primært fokusert på perioden under og rett etter behandling, eller i årene etter avsluttet behandling. Longitudinelle studier som følger pasienter fra forbehandling og inn i overlevelsesperioden vil belyse hvilke faktorer som er viktigst for akutt og mer vedvarende utmattelse. Dette vil bidra til å identifisere passende mål for intervensjon på forskjellige stadier av kreftbanen.

BEHANDLINGER FOR KREFTRELATERT TRETTHET

Et mangfold av behandlingstilnærminger har blitt brukt for å håndtere kreftrelatert tretthet under og etter kreftbehandling. Faktisk indikerte en nylig gjennomgang av litteraturen at mer enn 170 intervensjonsstudier som inkluderte tretthet som et primært eller sekundært resultat er utført hos pasienter med kreft20. Disse inkluderer fysisk aktivitet, psykososiale intervensjoner, sinn-kropp og farmakologiske intervensjoner. Kanskje fordi etiologien til kreftrelatert tretthet er multifaktoriell og fortsatt dårlig forstått, er det foreløpig ingen "gullstandard" for behandling av dette symptomet. Likevel har en rekke av disse tilnærmingene vist seg å være gunstige for å redusere kreftrelatert tretthet, som beskrevet nedenfor.

Trening

Det er et stort og økende antall randomiserte kontrollerte studier av trening som behandling for kreftrelatert tretthet. En fersk metaanalyse av denne litteraturen identifiserte 56 randomiserte kontrollerte studier som undersøkte effekten av trening på kreftrelatert tretthet118. Resultater fra denne metaanalysen indikerte at trening var mer effektivt enn kontroll for å redusere tretthet, med en gjennomsnittlig effektstørrelse på -0.27. Disse funnene ligner på andre nyere metaanalyser av treningsintervensjoner for kreftrelatert tretthet som har gitt effektstørrelser i området -{{10}}.30 til -0.38119–123, noe som tyder på en moderat effekt . Gunstige effekter av trening på tretthet har blitt observert i forsøk utført med pasienter under og etter behandling, noe som indikerer at trening kan være nyttig i ulike stadier av sykdomsbanen. Under behandling kan trening buffer behandlingsrelatert økning i tretthet, mens trening kan redusere tretthet hos pasienter etter fullført behandling121. Hvilke treningsformer er spesielt gunstige for tretthet? Resultater fra metaanalysene indikerer at aerobic treningsregimer er assosiert med betydelige reduksjoner i kreftrelatert tretthet118, 121. Mer blandede effekter sees for motstandstrening118, 122, 124. En rekke ulike aerobic treningsregimer har vist gunstige effekter på fatigue , alt fra hjemmebaserte programmer125 til veiledede, laboratoriebaserte programmer126. Retningslinjer fra American College of Sports Medicine (ACSM) anbefaler at kreftpasienter og overlevende deltar i minst 150 minutter med moderat intensitet aerobic aktivitet hver uke, i samsvar med anbefalinger for den generelle befolkningen127. Treningsforsøk utført med kreftpasienter begynner ofte med mer beskjedne nivåer av fysisk aktivitet som øker i dose og intensitet over tid125. ACSM-retningslinjer anbefaler videre at trening bør skreddersys til den individuelle kreftoverlevende for å ta hensyn til treningstoleranse og spesifikk diagnose, og at pasienter overvåkes nøye for å trygt utvikle treningsintensiteten og unngå skade. En viktig begrensning i litteraturen om trening for kreftrelatert utmattelse er mangelen på studier som spesifikt har rettet seg mot utmattede pasienter. Disse studiene har vanligvis ikke registrert pasienter som støtter fatigue, men har i stedet tatt alle pasienter som oppfyller andre kvalifikasjonskriterier. Det er derfor uklart om disse intervensjonene vil være gjennomførbare eller effektive for pasienter med mer alvorlig tretthet. Tretthet kan faktisk være en betydelig barriere for deltakelse i treningsintervensjoner, spesielt blant kreftoverlevere128. For disse pasientene kan andre strategier være mer hensiktsmessige.

Psykososiale intervensjoner

Det finnes en stor litteratur om psykososiale intervensjoner for kreftpasienter og overlevende129, og mange av disse studiene har inkludert mål på utmattelse. Metaanalyser av psykososiale intervensjonsforsøk som inkluderte fatigue som et primært eller sekundært resultat har vist reduksjoner i fatigue i forhold til kontroll, med effektstørrelser fra –0.10 til –0.30, noe som tyder på en liten til moderat effekt130–132. De mer beskjedne effektstørrelsene som ble sett i disse forsøkene i forhold til fysisk aktivitetsintervensjoner kan skyldes at de fleste var fokusert på å redusere stress og forbedre den generelle livskvaliteten og ikke inkluderte tretthet som et primært fokus eller resultat. Her gjennomgår vi randomiserte kontrollerte studier av psykososiale intervensjoner som hadde et mer eksplisitt fokus på kreftrelatert tretthet, inkludert de som inkluderte trette pasienter.

Flere intervensjoner har målrettet fatigue blant pasienter som gjennomgår kreftbehandling. I en studie fikk brystkreftpasienter som begynte med kjemoterapi en 3-sesjonsindividualisert utmattelsesopplæring og støtteprogram levert på klinikken og på telefon133. Intervensjonen bufret den akutte økningen i tretthet observert hos kontrollgruppedeltakere som gjennomgikk behandling, selv om denne effekten ikke vedvarte. En annen studie utført med et blandet utvalg av kreftpasienter som gjennomgikk kjemoterapi, fant at en 3--sesjon individualisert intervensjon med fokus på tretthetsrelaterte tanker og atferd førte til større reduksjoner i tretthet én måned etter fullført behandling enn vanlig behandling134. En kognitiv atferdsmessig tilnærming kombinert med hypnose viste også gunstige effekter på tretthet blant brystkreftpasienter som gjennomgikk strålebehandling; spesifikt bufret intervensjonen økningen i tretthet observert i kontrollene135.

Psykoedukative intervensjoner utført i perioden etter behandling har også vist gunstige effekter på tretthet. The Moving Beyond Cancer Trial, en multisenter, randomisert kontrollert studie for brystkreftpasienter som nylig hadde fullført behandling, fant at en kort psykoedukasjonsvideo som inkluderte informasjon om fatigue (samt modellering av fysisk aktivitet) førte til betydelige forbedringer i fatigue ift. kontroll136. Tilsvarende førte en kort gruppebasert psykoedukativ intervensjon for brystkreftoverlevere som også inkluderte fysisk aktivitet til betydelige forbedringer i tretthet137. Til dags dato har bare to psykososiale intervensjonsstudier brukt fatigue som inngangskriterium for deltakelse i forsøk. Begge ble utført med kreftoverlevende som rapporterte moderat til alvorlig tretthet. Gielissen og kolleger randomiserte 112 trette kreftoverlevere til individuell kognitiv atferdsterapi eller ventelistekontroll138. Terapien fokuserte på å opprettholde faktorer for vedvarende tretthet, inkludert dysfunksjonelle erkjennelser om tretthet, dårlig mestring, frykt for tilbakefall, dysregulering av søvn- og aktivitetsmønstre og lav sosial støtte. De fant en signifikant reduksjon i fatigue i intervensjonsgruppen i forhold til kontroller som ble opprettholdt over en langsiktig (1–4 år) oppfølging139. Yun et al. randomiserte 273 trette kreftoverlevere til et 12-uke, nettbasert, individuelt skreddersydd program basert på tretthetsretningslinjer for National Comprehensive Cancer Network (NCCN)140. Dette programmet ga informasjon om kreftrelatert tretthet så vel som energisparing, fysisk aktivitet, søvnhygiene, nødbehandling, ernæring og smertekontroll. Resultatene viste en signifikant reduksjon i tretthet i intervensjonsgruppen i forhold til kontrollene.

Samlet sett tyder disse studiene på at å informere pasienter om kreftrelatert tretthet og gi dem kognitive og atferdsmessige strategier for å håndtere tretthetssymptomer (inkludert fysisk aktivitet) kan ha gunstige effekter på tretthet, både under og etter behandling. Foreløpige bevis indikerer også at mer intensive intervensjoner rettet mot tretthet etter behandling, både personlig og nettbasert, kan være effektive for trette kreftoverlevere.

Sinn-kropp intervensjoner

Det er betydelig interesse for sinn-kropp-tilnærminger blant kreftpasienter, og et økende antall randomiserte studier har evaluert effekten av sinn-kropp-intervensjoner for å forbedre helse og velvære i denne befolkningen141–143. Vi fokuserer her på studier som brukte fatigue som et inngangskriterium for studiedeltakelse, inkludert utprøving av akupunktur, mindfulness-meditasjon, yoga og biofeltterapi. Tre akupunkturforsøk har målrettet kreftoverlevere med moderat til alvorlig tretthet etter cellegift. Den største av disse studiene randomiserte 302 pasienter til 6 uker med akupunktur eller vanlig pleie og så betydelig forbedring i tretthet i akupunkturgruppen144. Disse funnene stemmer overens med en tidligere pilotstudie utført av denne gruppen som så gunstige effekter av akupunktur i forhold til ekte eller falsk akupressur på tretthet etter kjemoterapi145. I en studie som sammenlignet akupunktur med falsk akupunktur for kreftoverlevere med tretthet etter kjemoterapi, ble det imidlertid ikke observert gruppeforskjeller146.

Med utgangspunkt i en voksende litteratur om de gunstige effektene av mindfulness-meditasjon, tildelte Van der Lee og kolleger tilfeldig 100 kreftoverlevere med alvorlig tretthet til et 9-ukers program med mindfulness-basert kognitiv terapi eller ventelistekontroll147. Intervensjonen ble designet for å hjelpe pasienter med å bli oppmerksomme på og hemme potensielt maladaptive automatiske reaksjoner, inkludert følelser, tanker og atferd, og fokuserte spesielt på kreftrelatert tretthet. Pasienter randomisert til intervensjonsgruppen viste signifikant reduksjon i tretthet etter behandling som ble opprettholdt over en 6-måneds oppfølging. Vår gruppe gjennomførte en Iyengar-basert yogaintervensjon for overlevende brystkreft med vedvarende tretthet148. 12-ukens intervensjon var spesifikt rettet mot tretthet og inkluderte stillinger som antas å være effektive for å forbedre dette symptomet, inkludert gjenopprettende positurer, passive inversjoner og passive bakoverbøyninger. Dette spesialiserte yogaprogrammet førte til betydelige forbedringer i tretthet i forhold til helseutdanningskontrolltilstanden og hadde også gunstige effekter på inflammatorisk aktivitet149. Til slutt, i en studie som evaluerte effekten av biofeltterapi for kreftrelatert tretthet, randomiserte Jain og kollegaer brystkreftoverlevere med fatigue til et 4-ukers program med biofelthelbredelse, falsk helbredelse eller ventelistekontroll150. Både biofelt-healing og mock-healing førte til betydelige reduksjoner i tretthet i forhold til kontroll. Litteraturen om kropp-sinn-intervensjoner for kreftrelatert tretthet er fortsatt ganske liten, men foreløpige funn tyder på at visse tilnærminger kan være fordelaktige for overlevende med vedvarende tretthet, inkludert oppmerksomhet, yoga og akupunktur. Det er verdt å merke seg at flere studier som sammenlignet «ekte» med «sham»-tilnærminger ikke fant forskjellseffekter på tretthet (begge var nyttige)146, 150, noe som understreker viktigheten av å inkludere aktive kontrollforhold i disse forsøkene. Den samme kritikken kan brukes på psykososiale intervensjoner og fysisk aktivitetsintervensjoner, som vanligvis ikke inkluderer aktive kontrollgrupper. Det er også viktig å merke seg at intervensjonene som viser positive effekter var spesielt utformet for å målrette tretthet, og ikke-spesifikke tilnærminger kan være mindre effektive151.

Farmakologiske intervensjoner

En rekke farmakologiske behandlinger har blitt evaluert for behandling av kreftrelatert tretthet. En metaanalyse av denne litteraturen publisert i 2008 inkluderte 27 randomiserte kontrollerte studier, inkludert hematopoietiske vekstfaktorer (14 studier), progestasjonelle steroider (4 studier), metylfenidat (et psykostimulerende middel; 2 studier). ), og paroksetin (et antidepressivum; 2 studier), blant andre152. De hematopoetiske vekstfaktorstudiene ble alle utført med anemiske pasienter, hvorav de fleste gjennomgikk kjemoterapi. Generelt førte behandling med hematopoietiske midler til forbedringer i tretthet forårsaket av kjemoterapiindusert anemi (effektstørrelse for erytropoietin {{10}} -0,30; effektstørrelse for darbepoetin=-0,13). Metylfenidat førte også til større reduksjoner i tretthet enn placebo (effektstørrelse=-0,30), men progestasjonelle steroider og paroksetin gjorde det ikke. Et annet antidepressivt middel, sertralin, hadde ingen gunstig effekt på utmattelse hos pasienter med avansert kreft som verken var utmattet eller deprimert153. En nylig utprøving av deksametason for pasienter med avansert stadium av kreft som rapporterte moderate til alvorlige symptomer på kreftrelatert tretthet, viste signifikante forbedringer i tretthet og livskvalitet154.

En oppdatert metaanalyse inkluderte 5 randomiserte kontrollerte psykostimulerende studier, hvorav de fleste ble utført blant pasienter med avansert sykdom og brukte metylfenidat155. Samlet sett antydet resultatene at psykostimulanter var mer effektive enn placebo for å forbedre tretthet (effektstørrelse=−0.28), selv om bare én av de fem studiene ga en statistisk signifikant behandlingseffekt156. To nyere studier utført med større utvalg av pasienter viste ingen fordeler for metylfenidat vs. placebo for å forbedre fatigue157, 158, selv om metylfenidat i undergruppeanalyser så ut til å være effektivt for pasienter med alvorlig fatigue og de med avansert sykdom158. Det er også interesse for et ikke-amfetaminbasert sentralstimulerende middel, våkenhetsmiddelet modafinil, som en potensiell behandling for kreftrelatert tretthet. En stor multisenterstudie med pasienter som gjennomgikk kjemoterapi fant gunstige effekter av modafinil blant pasienter som rapporterte alvorlig tretthet ved baseline, men ikke blant de med mild eller moderat tretthet159.

Basert på forskning som tyder på et inflammatorisk grunnlag for kreftrelatert tretthet, har en håndfull små fase II-studier brukt anti-cytokinmidler for å behandle tretthet hos pasienter med avansert kreft. I en studie utført av Monk og kolleger rapporterte pasienter som gjennomgikk doseintensiv kjemoterapi som fikk etanercept (en TNF-lokkeduereseptor) betydelig mindre tretthet enn de som fikk kjemoterapi alene160. En liten ikke-randomisert studie viste også en viss fordel for infliksimab (et anti-TNF-antistoff) på tretthet i palliativ behandling161. Gunstige effekter av anti-TNF-midler på tretthet er også observert blant pasienter med inflammatoriske tilstander, inkludert psoriasis162 og depresjon163. Selv om det er pågående forsøk med andre antiinflammatoriske midler for kreftrelatert tretthet, er effektiviteten til andre midler (f.eks. minocyklin) ikke fastslått. Til tross for interesse for kosttilskudd for å behandle fatigue, har svært få kontrollerte studier undersøkt effekten av disse midlene hos kreftpasienter. En stor, multisite studie undersøkte effekten av L-karnitin for pasienter med fatigue, hvorav de fleste var under behandling164. Det var ingen bevis for at 4 uker med L-karnitin var mer effektivt enn placebo for å forbedre tretthet; i stedet ble trettheten bedre i både behandlings- og kontrollgruppen. I motsetning til dette fant en stor multisite-forsøk med amerikansk ginseng for pasienter med kreftrelatert tretthet gunstige effekter, spesielt blant pasienter som gjennomgår aktiv kreftbehandling165.

Samlet sett antyder denne litteraturen at hematopoietiske midler kan være effektive for å forbedre tretthet som oppstår sekundært til kjemoterapi-indusert anemi. Men fordi de fleste trette pasienter ikke er anemiske, er det usannsynlig at disse midlene er nyttige for de fleste pasienter med kreftrelatert tretthet, spesielt i perioden etter behandling. Blant de andre midlene som er testet til dags dato, ser metylfenidat ut til å være det mest lovende, selv om resultatene er ganske blandede og to nyere studier fant ikke gunstige effekter på tretthet. Fordi disse studiene først og fremst har fokusert på pasienter med avansert kreft, er det begrenset dokumentasjon for bruk av psykostimulerende midler i behandlingen av tretthet hos pasienter som er sykdomsfrie etter aktiv behandling. Merk at selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) antidepressiva ikke ser ut til å ha gunstige effekter på kreftrelatert tretthet, noe som støtter skillet mellom tretthet og depresjon hos kreftpasienter og antyder at tretthet ikke bare er en bivirkning av depresjon. Amerikansk ginseng og deksametason kan være lovende for behandling av kreftrelatert tretthet, men mer forskning på disse midlene er nødvendig.

Mekanismer for intervensjonseffekter

Litteraturen som er gjennomgått ovenfor antyder at en rekke ulike intervensjonstilnærminger kan være nyttige for kreftrelatert tretthet, inkludert fysisk aktivitet, psykoedukasjon, kognitiv atferd og sinn-kropp tilnærminger. Disse intervensjonene har forskjellige mål og kan virke gjennom forskjellige mekanismer, inkludert kognitive, atferdsmessige og biologiske mekanismer. For eksempel er kognitive tilnærminger til behandling av kreftrelatert tretthet spesifikt rettet mot maladaptive tanker om tretthet, inkludert katastrofalisering138. Gitt at katastrofalisering forutsier mer alvorlige og vedvarende utmattelsessymptomer hos kreftpasienter19, kan det å redusere bruken av denne mestringsmekanismen være en av de "aktive ingrediensene" som fremmer reduksjoner i utmattelse. Enda flere fysiske tilnærminger kan virke ved å endre tanker og oppfatninger om tretthet; for eksempel følte pasienter seg mer trygge på deres evne til å håndtere tretthet etter å ha lært visse yogastillinger148, noe som kan føre til reduksjoner i tretthetssymptomer.

Biologiske mekanismer for intervensjonseffekter er også mulige, inkludert endringer i inflammatoriske prosesser. Personer som er mer fysisk aktive viser lavere inflammatorisk aktivitet166; derfor kan intervensjoner som øker fysisk aktivitet (og potensielt redusere BMI) påvirke tretthet ved å redusere betennelse. Vær oppmerksom på at disse intervensjonene også kan forbedre tretthet ved å forbedre kardiorespiratorisk kondisjon. Sinn-kropp og psykososiale tilnærminger kan også virke ved å redusere inflammatorisk aktivitet. Vi har vist at et målrettet yogaprogram for trøtte brystkreftoverlevere ikke bare var effektivt for å redusere tretthet, men også førte til reduksjoner i NF-kB-signalering, en nøkkelregulator for inflammatorisk aktivitet149. Lignende effekter på inflammatorisk signalering ble observert i en nylig utprøving av mindfulness-meditasjon for eldre voksne167. Kognitiv-atferdsstresshåndtering for brystkreftpasienter fører også til reduksjoner i pro-inflammatorisk signalering168, selv om effekten av kognitiv atferdsterapi for kreftrelatert tretthet på betennelse ikke har blitt undersøkt.

KONKLUSJONER

Tretthet er en av de vanlige og plagsomme bivirkningene av kreftbehandling og kan vedvare i måneder eller år etter at behandlingen er fullført. Kreftrelatert tretthet kan påvirkes av flere faktorer, inkludert demografiske, medisinske, kognitive/emosjonelle, atferdsmessige og biologiske faktorer. Spesielt tyder økende bevis på et inflammatorisk grunnlag for kreftrelatert tretthet, og studier har dokumentert en sammenheng mellom forhøyede inflammatoriske prosesser og tretthet hos pasienter før, under og etter behandling. Bevisene som forbinder betennelse og tretthet hos kreftoverlevere er spesielt sterke, med konsistente funn som kommer fra store, godt kontrollerte studier av brystkreftoverlevere. Andre biologiske prosesser som kan påvirke utmattelse inkluderer endringer i nevroendokrine og immunsystem, som er nært knyttet til inflammatorisk aktivitet. Det er betydelig variasjon i opplevelsen av tretthet før, under og etter behandling, noe som indikerer at noen pasienter kan være spesielt sårbare for dette symptomet. Longitudinelle studier har begynt å belyse risikofaktorer for kreftrelatert tretthet, inkludert depresjon, søvnforstyrrelser, fysisk inaktivitet og dysfunksjonelle forventninger og oppfatninger om tretthet. I tillegg tyder foreløpige bevis på at variasjoner i betennelsesrelaterte gener kan øke risikoen for tretthet, noe som tyder på et genetisk bidrag. Merk at variasjonen i tretthet ikke er nært knyttet til kreftbehandling; Pasienter som får lignende typer behandling kan oppleve svært forskjellige nivåer av tretthet, spesielt i perioden etter behandling. En rekke ulike intervensjonstilnærminger har blitt brukt for å behandle kreftrelatert tretthet. Fysisk aktivitet er blant de mest lovende tilnærmingene, og randomiserte kontrollerte studier har dokumentert de gunstige effektene av trening under og etter behandling. Men fordi disse studiene ikke har spesifikt fokusert på utmattede pasienter (dvs. tilstedeværelse av utmattelse ble ikke brukt som et inklusjonskriterium), er gjennomførbarheten og effekten av fysisk aktivitet for pasienter med moderat til alvorlig utmattelse uklar. Andre psykososiale og kroppslige intervensjoner har rettet seg mot utmattede pasienter og vist gunstige effekter. Disse inkluderer kognitive atferdsmessige tilnærminger, mindfulness, yoga og akupunktur. Til tross for interesse for psykostimulerende midler som metylfenidat, er bevisene for disse midlene ganske blandet, og nyere retningslinjer anbefaler ikke bruk hos overlevende etter behandling169.

Etter to tiår med forskning på kreftrelatert tretthet har vi en god forståelse av egenskapene, prevalensen og forløpet til dette symptomet og begynner å belyse mekanismer, risikofaktorer og effektive behandlinger. Vi har også en økende forståelse av kompleksiteten til dette symptomet, som viser betydelig interindividuell variasjon i alvorlighetsgrad og uttrykk. For å fremme vår forståelse av kreftrelatert tretthet, og spesielt variasjonen i dens erfaring og uttrykk, må neste generasjons forskning ta opp noen nøkkelspørsmål: Hvem er i faresonen for tretthet, og hvorfor? Hva er mekanismene som ligger til grunn for tretthet under og etter behandling? For å svare på disse spørsmålene kreves det longitudinelle studier som sporer pasienten før, under og etter behandling og inkluderer en omfattende vurdering av bioatferdsrisikofaktorer. Sammen med passende statistiske teknikker (f.eks. flernivåmodellering, modellering av latent vekstblanding), vil denne langsgående tilnærmingen lette identifiseringen av distinkte baner for tretthet og tilhørende risikofaktorer. Disse studiene bør også inkludere en grundig vurdering av underliggende mekanismer, som kan brukes til å styre intervensjonsinnsatsen; dette er spesielt viktig hvis risikofaktorene i seg selv ikke er mottakelige for intervensjon (f.eks. genetiske risikofaktorer). Videre kan bestemmelse av faktorer som påvirker utmattelsesstart vs. persistens være nyttig for å bestemme hvilken type intervensjoner som kan være mest nyttige under kontra etter behandling. Studier bør også undersøke samtidig forekomst av tretthet og relaterte symptomer for å belyse de komplekse interaksjonene mellom dem, inkludert depresjon og søvnforstyrrelser. Til slutt, i hvilken grad kreftrelatert fatigue skiller seg fra normal aldersrelatert fatigue (og fatigue i andre sammenhenger) fortjener fokusert oppmerksomhet. Kreft og dets behandling kan akselerere aldersrelaterte endringer i betennelse, aerob kapasitet og andre fysiologiske prosesser, som kan bidra til tretthet; dermed kan den utmattede kreftpasienten se biologisk "eldre" ut og potensielt ha større risiko for for tidlig aldring. Det kan også være ulike medvirkende faktorer for fatigue hos eldre vs yngre pasienter, med implikasjoner for behandling.

Identifiseringen av underliggende mekanismer bør lede utviklingen av målrettede, individualiserte intervensjoner for kreftrelatert tretthet, lik dagens individualiserte tilnærminger til kreftterapi. For eksempel kan pasienter hvis tretthet ser ut til å være primært drevet av dysfunksjonelle mestringsstrategier (f.eks. katastrofalisering) være mer lydhøre for kognitiv-atferdsterapitilnærminger. Derimot kan de hvis tretthet primært er drevet av inflammatorisk aktivitet være mer responsive på antiinflammatoriske terapier (enten atferdsmessige eller farmakologiske). Viktigheten av å målrette behandlingen mot den underliggende mekanismen ble illustrert i en nylig studie som evaluerte effekten av TNF-antagonisten infliksimab for pasienter med behandlingsresistent depresjon163. Resultatene viste at infliksimab kun var effektivt for pasienter med forhøyede inflammatoriske markører ved baseline. På samme måte kan antiinflammatoriske tilnærminger være mest effektive for trette pasienter som viser tegn på forhøyet inflammatorisk aktivitet. Det er verdt å merke seg at selv pasienter med mer biologisk drevet tretthet (hvis det er en slik gruppe) kan ha utviklet dysfunksjonelle kognisjoner og atferd om deres tretthet som er mottagelig for kognitiv atferdsintervensjon. Å forstå kompleksiteten av kreftrelatert tretthet, og bruke denne forståelsen til å identifisere sårbare individer og utvikle målrettede, individualiserte intervensjoner, er avgjørende for å redusere byrden av dette symptomet og forbedre livskvalitet og velvære hos kreftpasienter og overlevende.

Dette er vårt produkt for anti-fatigue! Klikk på bildet for mer informasjon!

Referanser

1. Lawrence DP, Kupelnick B, Miller K, Devine D, Lau J. Bevisrapport om forekomst, vurdering og behandling av fatigue hos kreftpasienter. J Natl Cancer Inst Monogr. 2004:40–50. [PubMed: 15263040]

2. Hickok JT, et al. Frekvens, alvorlighetsgrad, klinisk forløp og korrelater av tretthet hos 372 pasienter i løpet av 5 ukers strålebehandling for kreft. Kreft. 2005; 104:1772–1778. [PubMed: 16116608]

3. Jacobsen PB, et al. Tretthet hos kvinner som får adjuvant kjemoterapi for brystkreft: egenskaper, forløp og korrelater. J Smertesymptombehandling. 1999; 18:233–242. [PubMed: m10534963]

4. Phillips K, et al. Livskvalitetsutfall hos pasienter med kronisk myeloid leukemi behandlet med tyrosinkinasehemmere: en kontrollert sammenligning. 2013; 21:1097–1103.

5. Servaes P, Verhagen C, Bleijenberg G. Fatigue hos kreftpasienter under og etter behandling: prevalens, korrelater og intervensjoner. Eur J Kreft. 2002; 38:27–43. [PubMed: 11750837]

6. Bower JE, et al. Tretthet hos overlevende brystkreft: forekomst, korrelasjoner og innvirkning på livskvalitet. J Clin Oncol. 2000; 18:743–753. [PubMed: 10673515]

7. Cella D, Davis K, Breitbart W, Curt G. Kreftrelatert tretthet: utbredelse av foreslåtte diagnostiske kriterier i et utvalg av kreftoverlevere i USA. J Clin Oncol. 2001; 19:3385–3391. [PubMed: 11454886]

8. Bower JE, et al. Tretthet hos langsiktige overlevende av brystkarsinom: en langsgående undersøkelse. Kreft. 2006; 106:751-758. [PubMed: 16400678]

9. Servaes P, Gielissen MF, Verhagen S, Bleijenberg G. Forløpet av alvorlig tretthet hos sykdomsfrie brystkreftpasienter: en longitudinell studie. Psykoonkologi. 2006; 16:787–795. [PubMed: 17086555]

10. Andrykowski MA, Curran SL, Lightner R. Utmattelse utenfor behandling hos overlevende brystkreft: en kontrollert sammenligning. J Behav Med. 1998; 21:1–18. [PubMed: 9547419]

11. Broeckel JA, Jacobsen PB, Horton J, Balducci L, Lyman GH. Karakteristika og korrelater av tretthet etter adjuvant kjemoterapi for brystkreft. J Clin Oncol. 1998; 16:1689–1696. [PubMed: 9586880]

12. Curt GA, et al. Effekten av kreftrelatert tretthet på livet til pasienter: nye funn fra Fatigue Coalition. Onkolog. 2000; 5:353–360. [PubMed: 11040270]

13. Groenvold M, et al. Psykologiske plager og tretthet spådde tilbakefall og overlevelse hos primære brystkreftpasienter. Brystkreft Res Treat. 2007; 105:209–219. [PubMed: 17203386]

14. Quinten C, et al. Pasientens selvrapportering av symptomer og klinikervurderinger som prediktorer for total kreftoverlevelse. J Natl Cancer Inst. 2011; 103:1851–1858. [PubMed: 22157640]

15. Poulson MJ. Ikke bare sliten. J Clin Oncol. 2001; 19:4180–4181. [PubMed: 11689589]

16. Cella D, Lai JS, Chang CH, Peterman A, Slavin M. Fatigue hos kreftpasienter sammenlignet med fatigue i den generelle befolkningen i USA. Kreft. 2002; 94:528–538. [PubMed: 11900238]

17. Forlenza MJ, Hall P, Lichtenstein P, Evengard B, Sullivan PF. Epidemiologi av kreftrelatert tretthet i det svenske tvillingregisteret. Kreft. 2005; 104:2022–2031. [PubMed: 16206253]

18. Vogelzang NJ, et al. Pasientens, omsorgspersonen og onkologens oppfatninger av kreftrelatert tretthet: resultater av en tredelt vurderingsundersøkelse. Utmattelseskoalisjonen. Semin Hematol. 1997; 34:4–12. [PubMed: 9253778]

19. Donovan KA, Small BJ, Andrykowski MA, Munster P, Jacobsen PB. Nytte av en kognitiv atferdsmodell for å forutsi tretthet etter brystkreftbehandling. Helse Psykol. 2007; 26:464–472. [PubMed: 17605566]

20. Mitchell SA. Kreftrelatert tretthet: vitenskapens tilstand. PM R. 2010; 2:364–383. [PubMed: 20656618]

21. Barsevick A, Frost M, Zwinderman A, Hall P, Halyard M. Jeg er så sliten: biologiske og genetiske mekanismer for kreftrelatert tretthet. Qual Life Res. 2010; 19:1419–1427. [PubMed: 20953908]

22. Morrow GR, Andrews PL, Hickok JT, Roscoe JA, Matteson S. Fatigue assosiert med kreft og dens behandling. Støtteomsorg Kreft. 2002; 10:389–398. [PubMed: 12136222]

23. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. Fra betennelse til sykdom og depresjon: når immunsystemet underkuer hjernen. Nat Rev Neurosci. 2008; 9:46–56. [PubMed: 18073775]

24. Haroon E, Raison CL, Miller AH. Psykoneuroimmunologi møter nevropsykofarmakologi: translasjonsimplikasjoner av virkningen av betennelse på atferd. Nevropsykofarmakologi. 2012; 37:137–162. [PubMed: 21918508]

25. Miller AH, Ancoli-Israel S, Bower JE, Capuron L, Irwin MR. Nevroendokrine-immune mekanismer for atferdsmessige komorbiditeter hos pasienter med kreft. J Clin Oncol. 2008; 26:971-982. [PubMed: 18281672]

26. Seruga B, Zhang H, Bernstein LJ, Tannock IF. Cytokiner og deres forhold til symptomene og utfallet av kreft. Nat Rev Kreft. 2008; 8:887–899. [PubMed: 18846100]

27. Cleeland CS, et al. Skyldes symptomene på kreft og kreftbehandling en delt biologisk mekanisme? En cytokin-immunologisk modell av kreftsymptomer. Kreft. 2003; 97:2919–2925. [PubMed: 12767108]

28. Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. Målretting av inflammatoriske veier for forebygging og terapi av kreft: kortsiktig venn, langsiktig fiende. Clin Cancer Res. 2009; 15:425–430. [PubMed: 19147746]

29. Coussens LM, Werb Z. Betennelse og kreft. Natur. 2002; 420:860–867. [PubMed: 12490959]

30. Stone HB, Coleman CN, Anscher MS, McBride WH. Effekter av stråling på normalt vev: konsekvenser og mekanismer. The Lancet Oncology. 2003; 4:529–536. [PubMed: 12965273]

31. Meyers CA, Albitar M, Estey E. Kognitiv svekkelse, tretthet og cytokinnivåer hos pasienter med akutt myelogen leukemi eller myelodysplastisk syndrom. Kreft. 2005; 104:788-793. [PubMed: 15973668]

32. Clevenger L, et al. Søvnforstyrrelser, cytokiner og tretthet hos kvinner med eggstokkreft. Brain Behav Immun. 2012

33. Lutgendorf SK, et al. Interleukin-6, kortisol og depressive symptomer hos pasienter med eggstokkreft. J Clin Oncol. 2008; 26:4820–4827. [PubMed: 18779606]

34. Fagundes CP, et al. Fatigue og herpesvirus latens hos kvinner som nylig er diagnostisert med brystkreft. Brain Behav Immun. 2012; 26:394–400. [PubMed: 21988771]

35. Pertl MM, et al. C-reaktivt protein forutsier tretthet uavhengig av depresjon hos brystkreftpasienter før kjemoterapi. Brain Behav Immun. 2013; 34:108–119. [PubMed: 23928287]

36. Donovan KA, et al. Fatigue-forløp hos kvinner som får kjemoterapi og/eller strålebehandling for tidlig stadium av brystkreft. J Smertesymptombehandling. 2004; 28:373–380. [PubMed: 15471655]

37. Arpin D, et al. Tidlige variasjoner av sirkulerende interleukin-6 og interleukin-10 nivåer under thoraxstrålebehandling er prediktive for strålingspneumonitt. J Clin Oncol. 2005; 23:8748-8756. [PubMed: 16314635]

38. Mills PJ, et al. Effektene av standard antracyklinbasert kjemoterapi på løselig ICAM-1 og vaskulære endoteliale vekstfaktornivåer i brystkreft. Clin Cancer Res. 2004; 10:4998–5003. [PubMed: 15297400]

39. Greenberg DB, Gray JL, Mannix CM, Eisenthal S, Carey M. Behandlingsrelatert tretthet og serum interleukin-1 nivåer hos pasienter under ekstern strålebestråling for prostatakreft. J Smertesymptombehandling. 1993; 8:196–200. [PubMed: 7963760]

40. Wratten C, et al. Fatigue under bryststrålebehandling og dens forhold til biologiske faktorer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 59:160–167. [PubMed: 15093912]

41. Geinitz H, et al. Tretthet, serumcytokinnivåer og blodcelletall under strålebehandling av pasienter med brystkreft. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 51:691-698. [PubMed: 11597810]

42. Ahlberg K, Ekman T, Gaston-Johansson F. Nivåer av tretthet sammenlignet med nivåer av cytokiner og hemoglobin under bekkenstrålebehandling: en pilotstudie. Biol Res Nurs. 2004; 5:203–210. [PubMed: 14737921]

43. Bower JE, et al. Inflammatoriske biomarkører og tretthet under strålebehandling for bryst- og prostatakreft. Clin Cancer Res. 2009; 15:5534–5540. [PubMed: 19706826]

44. Liu L, et al. Tretthet og søvnkvalitet er assosiert med endringer i inflammatoriske markører hos brystkreftpasienter som gjennomgår kjemoterapi. Hjerne, atferd og immunitet. 2012; 26:706–713.

45. Wang XS, et al. Inflammatoriske cytokiner er assosiert med utvikling av symptombyrde hos pasienter med NSCLC som gjennomgår samtidig cellegiftbehandling. Brain Behav Immun. 2010; 24:968–974. [PubMed: 20353817]

46. ​​Wang XS, et al. Serum sTNF-R1, IL-6 og utvikling av fatigue hos pasienter med gastrointestinal kreft som gjennomgår cellegiftbehandling. Brain Behav Immun. 2012

47. Wang XS, et al. Seruminterleukin-6 forutsier utviklingen av flere symptomer ved nadiret av allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon. Kreft. 2008; 113:2102–2109. [PubMed: 18792065]

48. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Tretthet og proinflammatorisk cytokinaktivitet hos overlevende brystkreft. Psychosom Med. 2002; 64:604–611. [PubMed: 12140350]

49. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Cole SW, Irwin MR. Inflammatoriske biomarkører for vedvarende tretthet hos overlevende brystkreft. Clin Cancer Res. 2006; 12:2759-2766. [PubMed: 16675568]

50. Bower JE, et al. Inflammatoriske responser på psykologisk stress hos trøtte brystkreftoverlevere: forhold til glukokortikoider. Brain Behav Immun. 2007; 21:251–258. [PubMed: 17008048]

51. Bower JE, et al. Betennelse og atferdssymptomer etter brystkreftbehandling: deler tretthet, depresjon og søvnforstyrrelser en felles underliggende mekanisme? J Clin Oncol. 2011; 29:3517–3522. [PubMed: 21825266]

52. Alexander S, Minton O, Andrews P, Stone P. En sammenligning av egenskapene til sykdomsfrie brystkreftoverlevere med eller uten kreftrelatert utmattelsessyndrom. European Journal of Cancer. 2009; 45:384–392. [PubMed: 18977131]

53. Alfano CM, et al. Tretthet, betennelse og -ë-3 og -ë-6 fettsyreinntak blant brystkreftoverlevere. Journal of Clinical Oncology. 2012

54. Orre IJ, et al. Høyere nivåer av tretthet er assosiert med høyere CRP-nivåer hos sykdomsfrie brystkreftoverlevere. Journal of Psychosomatic Research. 2011; 71:136–141. [PubMed: 21843747]

55. Orre IJ, et al. Nivåer av sirkulerende interleukin-1 reseptorantagonist og C-reaktivt protein hos langtidsoverlevere av testikkelkreft med kronisk kreftrelatert tretthet. Hjerne, atferd og immunitet. 2009; 23:868–874.

56. Schrepf A, et al. Kortisol og inflammatoriske prosesser hos eggstokkreftpasienter etter primærbehandling: forhold til depresjon, tretthet og funksjonshemming. Brain Behav Immun. 2013; 30(Suppl):S126–S134. [PubMed: 22884960]

57. Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Arevalo JM, Cole SW. Tretthet og genuttrykk i humane leukocytter: økt NF-kappaB og redusert glukokortikoidsignalering hos overlevende brystkreft med vedvarende tretthet. Brain Behav Immun. 2011; 25:147–150. [PubMed: 20854893]

58. Landmark-Hoyvik H, et al. Endringer i genuttrykk i blodceller assosiert med kronisk tretthet hos overlevende brystkreft. Pharmacogenomics J. 2009; 9:333–340. [PubMed: 19546881]

59. Light KC, et al. Ulike leukocytt-genekspresjonsprofiler assosiert med tretthet hos pasienter med prostatakreft versus kronisk utmattelsessyndrom. Psykoneuroendokrinologi. 2013; 38:2983– 2995. [PubMed: 24054763]

60. Saligan LN, et al. Oppregulering av alfa-synuklein under lokalisert strålebehandling signaliserer assosiasjonen av kreftrelatert tretthet med aktivering av inflammatoriske og nevrobeskyttende veier. Brain Behav Immun. 2013; 27:63–70. [PubMed: 23022913]

61. Rotstein S, Blomgren H, Petrini B, Wasserman J, Baral E. Langtidseffekter på immunsystemet etter lokal strålebehandling for brystkreft. I. Cellulær sammensetning av lymfocyttpopulasjonen i perifert blod. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985; 11:921–925. [PubMed: 3157666]

62. Solomayer EF, et al. Påvirkning av adjuvant hormonbehandling og kjemoterapi på immunsystemet analysert i benmargen til pasienter med brystkreft. Clin Cancer Res. 2003; 9:174– 180. [PubMed: 12538466]

63. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL, Cole SW. T-celle homeostase hos overlevende brystkreft med vedvarende tretthet. J Natl Cancer Inst. 2003; 95:1165–1168. [PubMed: 12902446]

64. Minton O, Stone PC. En sammenligning av kognitiv funksjon, søvn og aktivitetsnivå hos sykdomsfrie brystkreftpasienter med eller uten kreftrelatert utmattelsessyndrom. BMJ støtter Palliat Care. 2013; 2:231–238.

65. Reinertsen K, et al. Prediktorer og forløp av kronisk tretthet hos langsiktige brystkreftoverlevere. Journal of Cancer Survivorship. 2010; 4:405–414. [PubMed: 20862614]

66. Glaser R, et al. Stressassosierte endringer i steady-state uttrykk for latent Epstein-Barr-virus: implikasjoner for kronisk utmattelsessyndrom og kreft. Brain Behav Immun. 2005; 19:91– 103. [PubMed: 15664781]

67. Nazmi A, et al. Påvirkningen av vedvarende patogener på sirkulerende nivåer av inflammatoriske markører: en tverrsnittsanalyse fra den multietniske studien av aterosklerose. BMC Public Health. 2010; 10:706. [PubMed: 21083905]

68. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Barnemishandling og overlevende brystkreft: sosial støtte gjør en forskjell for livskvalitet, tretthet og kreftstress. Eur J Kreft. 2012; 48:728–736. [PubMed: 21752636]

69. Kuo CP, et al. Påvisning av reaktivering av cytomegalovirus hos kreftpasienter som får kjemoterapi. Klinisk mikrobiologi og infeksjon. 2008; 14:221–227. [PubMed: 18070129]

70. McEwen BS, et al. Rollen til adrenokortikoider som modulatorer av immunfunksjon i helse og sykdom: nevrale, endokrine og immuninteraksjoner. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 23:79–133. [PubMed: 9063588]

71. Raison CL, Miller AH. Når ikke nok er for mye: rollen til utilstrekkelig glukokortikoidsignalering i patofysiologien til stressrelaterte lidelser. Am J Psykiatri. 2003; 160:1554– 1565. [PubMed: 12944327]

72. Bower JE, et al. Daglig kortisolrytme og tretthet hos overlevende brystkreft. Psykoneuroendokrinologi. 2005; 30:92–100. [PubMed: 15358446]

73. Bower JE, Ganz PA, Aziz N. Endret kortisolrespons på psykologisk stress hos overlevende brystkreft med vedvarende tretthet. Psychosom Med. 2005; 67:277–280. [PubMed: 15784794]

74. Weinrib AZ, et al. Daglig kortisoldysregulering, funksjonshemming og depresjon hos kvinner med eggstokkreft. Kreft. 2010

75. Cole SW, et al. Sosial regulering av genuttrykk i humane leukocytter. Genom Biol. 2007; 8:R189. [PubMed: 17854483]

76. Miller GE, et al. Et funksjonelt genomisk fingeravtrykk av kronisk stress hos mennesker: sløvet glukokortikoid og økt NF-kappaB-signalering. Biol Psykiatri. 2008; 64:266–272. [PubMed: 18440494]

77. Fagundes CP, et al. Sympatisk og parasympatisk aktivitet i kreftrelatert tretthet: mer bevis for et fysiologisk substrat hos kreftoverlevere. Psykoneuroendokrinologi. 2011; 36:1137–1147. [PubMed: 21388744]

78. Crosswell AD, Lockwood K, Bower JE. Lav pulsvariasjon og kreftrelatert tretthet hos overlevende brystkreft. Psykoneuroendokrinologi. 2014

79. Irwin MR, Cole SW. Gjensidig regulering av det nevrale og medfødte immunsystemet. Nat Rev Immunol. 2011; 11:625–632. [PubMed: 21818124]

80. Dimeo F, et al. Fysisk ytelse, depresjon, immunstatus og tretthet hos pasienter med hematologiske maligniteter etter behandling. Ann Oncol. 2004; 15:1237–1242. [PubMed: 15277264]

81. de Raaf PJ, et al. Betennelses- og utmattelsesdimensjoner hos avanserte kreftpasienter og kreftoverlevere: en utforskende studie. Kreft. 2012; 118:6005–6011. [PubMed: 22736424]

82. van Zuiden M, et al. Glukokortikoidfølsomhet av leukocytter forutsier PTSD, depressive og tretthetssymptomer etter militær utplassering: En prospektiv studie. Psykoneuroendokrinologi. 2012; 37:1822–1836. [PubMed: 22503138]

83. Dhruva A, et al. Baner av tretthet hos pasienter med brystkreft før, under og etter strålebehandling. Kreftsykepleiere. 2010; 33:201–212. [PubMed: 20357659]

84. Aouizerat BE, et al. Foreløpige bevis på en genetisk assosiasjon mellom tumornekrosefaktor-alfa og alvorlighetsgraden av søvnforstyrrelser og morgentretthet. Biol Res Nurs. 2009; 11:27–41. [PubMed: 19419979]

85. Miaskowski C, et al. Foreløpige bevis på en sammenheng mellom en funksjonell interleukin-6 polymorfisme og tretthet og søvnforstyrrelser hos onkologiske pasienter og deres familieomsorgspersoner. J Smertesymptombehandling. 2010

86. Jim HS, et al. Genetiske prediktorer for tretthet hos prostatakreftpasienter behandlet med androgen-deprivasjonsterapi: Foreløpige funn. Brain Behav Immun. 2012

87. Reyes-Gibby CC, et al. Genetiske variasjoner i interleukin-8 og interleukin-10 er assosiert med smerte, deprimert humør og tretthet hos lungekreftpasienter. J Smertesymptombehandling. 2013; 46:161–172. [PubMed: 23149083]

88. Rausch SM, et al. Forholdet mellom cytokin-genet enkeltnukleotidpolymorfismer og symptombyrde og livskvalitet hos lungekreftoverlevere. Kreft. 2010; 116:4103–4113. [PubMed: 20564140]

89. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Cole SW. Cytokin-genpolymorfismer og tretthet hos overlevende brystkreft: Tidlige funn. Brain Behav Immun. 2008

90. Bower JE, et al. Cytokin genetiske variasjoner og tretthet blant pasienter med brystkreft. J Clin Oncol. 2013; 31:1656–1661. [PubMed: 23530106]

91. Reinertsen KV, et al. Utmattede brystkreftoverlevere og genpolymorfismer i den inflammatoriske veien. Hjerne, atferd og immunitet. 2011; 25:1376–1383.

92. Carlo-Stella N, et al. En første studie av cytokin genomiske polymorfismer i CFS: Positiv assosiasjon av TNF -857 og IFNgamma 874 sjeldne alleler. Clin Exp Rheumatol. 2006; 24:179–182. [PubMed: 16762155]

93. Piraino B, Vollmer-Conna U, Lloyd AR. Genetiske assosiasjoner av tretthet og andre symptomdomener av akutt sykdomsrespons på infeksjon. Hjerne, atferd og immunitet. 2012

94. Stone P, Richards M, A'Hern R, Hardy J. Fatigue hos pasienter med kreft i brystet eller prostata som gjennomgår radikal strålebehandling. J Smertesymptombehandling. 2001; 22:1007–1015. [PubMed: 11738163]

95. Goldstein D, et al. Kreftrelatert tretthet hos kvinner med brystkreft: resultater av en 5-årig prospektiv kohortstudie. J Clin Oncol. 2012; 30:1805–1812. [PubMed: 22508807]

96. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Utvikling av fatigue hos kreftoverlevere: en prospektiv oppfølgingsstudie fra diagnose til året etter behandling. J Smertesymptombehandling. 2013; 45:213–222. [PubMed: 22926087]

97. Geinitz H, et al. Fatigue hos pasienter med adjuvant strålebehandling for brystkreft: langtidsoppfølging. J Cancer Res Clin Oncol. 2004; 130:327–333. [PubMed: 15007642]

98. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA. Skille tretthet og depresjon hos pasienter med kreft. Semin Clin Nevropsykiatri. 2003; 8:229–240. [PubMed: 14613050]

99. Miaskowski C, et al. Fatigue-baner hos menn med prostatakreft før, under og etter strålebehandling. Journal of Pain and Symptom Management. 2008; 35:632–643. [PubMed: 18358683]

100. Andrykowski MA, Schmidt JE, Salsman JM, Beacham AO, Jacobsen PB. Bruk av en kasusdefinisjonstilnærming for å identifisere kreftrelatert tretthet hos kvinner som gjennomgår adjuvant behandling for brystkreft. J Clin Oncol. 2005; 23:6613–6622. [PubMed: 16170168]

101. Andrykowski MA, Donovan KA, Laronga C, Jacobsen PB. Prevalens, prediktorer og kjennetegn ved tretthet utenfor behandling hos overlevende brystkreft. Kreft. 2010

102. Ancol-Israel S, Moore PJ, Jones V. Forholdet mellom tretthet og søvn hos kreftpasienter: en gjennomgang. Eur J Cancer Care (Engl). 2001; 10:245–255. [PubMed: 11806675]

103. Jim HS, et al. Forsinkede forhold mellom søvnforstyrrelser, tretthet og deprimert humør under kjemoterapi. Helse Psykol. 2013; 32:768–774. [PubMed: 23437852]

104. Berger AM. Mønstre av tretthet og aktivitet og hvile under adjuvant brystkreftkjemoterapi. Oncol Nurs Forum. 1998; 25:51–62. [PubMed: 9460773]

105. Winters-Stone KM, Bennett JA, Nail L, Schwartz A. Styrke, fysisk aktivitet og alder forutsier tretthet hos eldre overlevende brystkreft. Oncol Nurs Forum. 2008; 35:815–821. [PubMed: 18765328]

106. Neil SE, Klika RJ, Garland SJ, McKenzie DC, Campbell KL. Kardiorespiratorisk og nevromuskulær dekondisjonering hos trette og ikke-trøtte brystkreftoverlevere. 2013; 21:873–881.

107. Alfano CM, et al. Fysisk aktivitet, langsiktige symptomer og fysisk helserelatert livskvalitet blant brystkreftoverlevere: en prospektiv analyse. J Cancer Surviv. 2007; 1:116–128. [PubMed: 18648952]

108. Jacobsen PB, Andrykowski MA, Thors CL. Forholdet mellom katastrofe og tretthet blant kvinner som får behandling for brystkreft. J Rådfør deg med Clin Psychol. 2004; 72:355–361. [PubMed: 15065968]

109. Montgomery GH, Schnur JB, Erblich J, Diefenbach MA, Bovbjerg DH. Psykologiske faktorer før operasjon forutsier smerte, kvalme og tretthet en uke etter brystkreftoperasjon. J Smertesymptombehandling. 2010; 39:1043–1052. [PubMed: 20538186]

110. Bower JE, Crosswell AD, Slavich GM. Motgang i barndommen og kumulativ livsstress: Risikofaktorer for kreftrelatert tretthet. Clin Psychol Sci. 2014; 2

111. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Mishandling av barn og overlevende brystkreft: Sosial støtte gjør en forskjell for livskvalitet, tretthet og kreftstress. Eur J Kreft. 2011

112. Heim C, et al. Barndomstraumer og risiko for kronisk utmattelsessyndrom: tilknytning til nevroendokrin dysfunksjon. Arch Gen Psykiatri. 2009; 66:72–80. [PubMed: 19124690]

113. Heim C, et al. Tidlig uønsket erfaring og risiko for kronisk utmattelsessyndrom: resultater fra en populasjonsbasert studie. Arch Gen Psykiatri. 2006; 63:1258-1266. [PubMed: 17088506]

114. McCauley J, et al. Kliniske karakteristikker av kvinner med en historie med overgrep i barndommen: uhelte sår. JAMA. 1997; 277:1362–1368. [PubMed: 9134941]

115. Jaremka LM, et al. Smerte, depresjon og tretthet: Ensomhet som en langsgående risikofaktor. Helse Psykol. 2013

116. Pace TW, et al. Økt stressindusert inflammatorisk respons hos mannlige pasienter med alvorlig depresjon og økt stress i tidlig liv. Am J Psykiatri. 2006; 163:1630–1633. [PubMed: 16946190]

117. Snekker LL, et al. Sammenheng mellom plasma IL-6-respons på akutt stress og motgang i tidlig liv hos friske voksne. Nevropsykofarmakologi. 2010; 35:2617–2623. [PubMed: 20881945]

118. Cramp F, Byron-Daniel J. Øvelse for håndtering av kreftrelatert tretthet hos voksne. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 11:CD006145. [PubMed: 23152233]

119. Mishra SI, et al. Treningsintervensjoner på helserelatert livskvalitet for kreftoverlevere. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8: CD007566. [PubMed: 22895961]

120. Mishra SI, et al. Treningsintervensjoner på helserelatert livskvalitet for personer med kreft under aktiv behandling. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8: CD008465. [PubMed: 22895974]

121. Puetz TW, Sild MP. Differensielle effekter av trening på kreftrelatert tretthet under og etter behandling: en metaanalyse. Am J Prev Med. 2012; 43:e1–e24. [PubMed: 22813691]

122. Brown JC, et al. Effekten av treningsintervensjoner for å modulere kreftrelatert tretthet blant voksne kreftoverlevere: en metaanalyse. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011; 20:123–133. [PubMed: 21051654]

123. Speck RM, Courneya KS, Masse LC, Duval S, Schmitz KH. En oppdatering av kontrollerte fysisk aktivitetsforsøk hos kreftoverlevere: en systematisk gjennomgang og metaanalyse. J Cancer Surviv. 2010; 4:87–100. [PubMed: 20052559]

124. Strasser B, Steindorf K, Wiskemann J, Ulrich CM. Effekten av motstandstrening hos kreftoverlevere: en metaanalyse. Med Sci Sports Exerc. 2013; 45:2080–2090. [PubMed: 23669878]

125. Pinto BM, Frierson GM, Rabin C, Trunzo JJ, Marcus BH. Hjemmebasert fysisk aktivitetsintervensjon for brystkreftpasienter. J Clin Oncol. 2005; 23:3577-3587. [PubMed: 15908668]

126. Courneya KS, et al. Randomisert kontrollert studie av effekten av aerob trening på fysisk funksjon og livskvalitet hos lymfompasienter. J Clin Oncol. 2009; 27:4605–4612. [PubMed: 19687337]

127. Schmitz KH, et al. American College of Sports Medicine rundebord om treningsretningslinjer for kreftoverlevere. Med Sci Sports Exerc. 2010; 42:1409–1426. [PubMed: 20559064]

128. Courneya KS, et al. Tre uavhengige faktorer spådde overholdelse i en randomisert kontrollert studie av motstandstrening blant overlevende av prostatakreft. J Clin Epidemiol. 2004; 57:571–579. [PubMed: 15246125]

129. Moyer A, Sohl SJ, Knapp-Oliver SK, Schneider S. Kjennetegn og metodisk kvalitet på 25 års forskning som undersøker psykososiale intervensjoner for kreftpasienter. Kreftbehandling anmeldelser. 2009; 35:475–484. [PubMed: 19264411]

130. Jacobsen PB, Donovan KA, Vadaparampil ST, Small BJ. Systematisk gjennomgang og metaanalyse av psykologiske og aktivitetsbaserte intervensjoner for kreftrelatert tretthet. Helse Psykol. 2007; 26:660–667. [PubMed: 18020836]

131. Kangas M, Bovbjerg DH, Montgomery GH. Kreftrelatert tretthet: en systematisk og meta-analytisk gjennomgang av ikke-farmakologiske terapier for kreftpasienter. Psychol Bull. 2008; 134:700–741. [PubMed: 18729569]

132. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Psykososiale intervensjoner for å redusere tretthet under kreftbehandling hos voksne. Cochrane Database Syst Rev. 2009:CD006953. [PubMed: 19160308]

133. Yates P, et al. Randomisert kontrollert studie av en pedagogisk intervensjon for å håndtere tretthet hos kvinner som får adjuvant kjemoterapi for tidlig stadium av brystkreft. J Clin Oncol. 2005; 23:6027–6036. [PubMed: 16135471]

134. Armes J, Chalder T, Addington-Hall J, Richardson A, Hotopf M. En randomisert kontrollert studie for å evaluere effektiviteten av en kort, atferdsorientert intervensjon for kreftrelatert tretthet. Kreft. 2007; 110:1385-1395. [PubMed: 17661342]

135. Montgomery GH, et al. Tretthet under strålebehandling av brystkreft: en første randomisert studie av kognitiv atferdsterapi pluss hypnose. Helse Psykol. 2009; 28:317–322. [PubMed: 19450037]

136. Stanton AL, et al. Resultater fra Moving Beyond Cancer psykoedukative, randomiserte, kontrollerte studie med brystkreftpasienter. J Clin Oncol. 2005; 23:6009–6018. [PubMed: 16135469]

137. Fillion L, et al. En kort intervensjon for tretthetsbehandling hos overlevende brystkreft. Kreftsykepleiere. 2008; 31:145–159. [PubMed: 18490891]

138. Gielissen MF, Verhagen S, Witjes F, Bleijenberg G. Effekter av kognitiv atferdsterapi hos alvorlig slitne sykdomsfrie kreftpasienter sammenlignet med pasienter som venter på kognitiv atferdsterapi: en randomisert kontrollert studie. J Clin Oncol. 2006; 24:4882–4887. [PubMed: 17050873]

139. Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Kognitiv atferdsterapi for trette kreftoverlevere: langsiktig oppfølging. Br J Kreft. 2007; 97:612–618. [PubMed: 17653075]

140. Yun YH, et al. Nettbasert skreddersydd utdanningsprogram for sykdomsfrie kreftoverlevere med kreftrelatert tretthet: en randomisert kontrollert studie. J Clin Oncol. 2012; 30:1296-1303. [PubMed: 22412149]

141. Ledesma D, Kumano H. Mindfulness-basert stressreduksjon og kreft: en metaanalyse. Psykoonkologi. 2009; 18:571–579. [PubMed: 19023879]

142. Zainal NZ, Booth S, Huppert FA. Effekten av mindfulness-basert stressreduksjon på den mentale helsen til brystkreftpasienter: en metaanalyse. Psykoonkologi. 2013; 22:1457–1465. [PubMed: 22961994]

143. Lin KY, Hu YT, Chang KJ, Lin HF, Tsauo JY. Effekter av yoga på psykologisk helse, livskvalitet og fysisk helse til pasienter med kreft: en metaanalyse. Evid-basert komplement Alternat Med. 2011; 2011:659876. [PubMed: 21437197]

144. Molassiotis A, et al. Akupunktur for kreftrelatert tretthet hos pasienter med brystkreft: en pragmatisk randomisert kontrollert studie. J Clin Oncol. 2012; 30:4470–4476. [PubMed: 23109700]

145. Molassiotis A, Sylt P, Diggins H. Behandling av kreftrelatert tretthet etter kjemoterapi med akupunktur og akupressur: en randomisert kontrollert studie. Komplement Ther Med. 2007; 15:228–237. [PubMed: 18054724]

146. Deng G, et al. Akupunktur for behandling av kronisk tretthet etter kjemoterapi: en randomisert, blindet, sham-kontrollert studie. 2013; 21:1735–1741.

147. van der Lee ML, Garssen B. Mindfulness-basert kognitiv terapi reduserer kronisk kreftrelatert tretthet: en behandlingsstudie. Psykoonkologi. 2012; 21:264–272. [PubMed: 22383268]

148. Bower JE, et al. Yoga for vedvarende tretthet hos overlevende brystkreft: en randomisert kontrollert studie. Kreft. 2012; 118:3766-3775. [PubMed: 22180393]

149. Bower JE, et al. Yoga reduserer inflammatorisk signalering hos trøtte brystkreftoverlevere: En randomisert kontrollert studie. Psykoneuroendokrinologi. 2014

150. Jain S, et al. Komplementær medisin for tretthet og kortisolvariabilitet hos overlevende brystkreft: En randomisert kontrollert studie. Kreft. 2011

151. Chandwani KD, et al. Yoga forbedrer livskvaliteten og fordelene hos kvinner som gjennomgår strålebehandling for brystkreft. J Soc Integr Oncol. 2010; 8:43–55. [PubMed: 20388445]

152. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone P. En systematisk oversikt og meta-analyse av farmakologisk behandling av kreftrelatert tretthet. J Natl Cancer Inst. 2008; 100:1155– 1166. [PubMed: 18695134]

153. Stockler MR, et al. Effekt av sertralin på symptomer og overlevelse hos pasienter med avansert kreft, men uten alvorlig depresjon: en placebokontrollert dobbeltblind randomisert studie. Lancet Oncol. 2007; 8:603–612. [PubMed: 17548243]

154. Yennurajalingam S, et al. Reduksjon av kreftrelatert tretthet med deksametason: en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie hos pasienter med avansert kreft. J Clin Oncol. 2013; 31:3076–82. [PubMed: 23897970]

155. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone PC. Psykostimulanter for håndtering av kreftrelatert tretthet: en systematisk gjennomgang og metaanalyse. J Smertesymptombehandling. 2011; 41:761–767. [PubMed: 21251796]

156. Lower EE, et al. Effekten av dexmethylphenidat for behandling av tretthet etter kreftkjemoterapi: en randomisert klinisk studie. J Smertesymptombehandling. 2009; 38:650–662. [PubMed: 19896571]

157. Bruera E, et al. Metylfenidat og/eller en sykepleiertelefonintervensjon for tretthet hos pasienter med avansert kreft: en randomisert, placebokontrollert fase II-studie. J Clin Oncol. 2013; 31:2421–2427. [PubMed: 23690414]

158. Morawska AR, et al. Fase III, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie av langtidsvirkende metylfenidat for kreftrelatert tretthet: North Central Cancer Treatment Group NCCTG N05C7 studie. J Clin Oncol. 2010; 28:3673-3679. [PubMed: 20625123]

159. Jean-Pierre P, et al. En fase 3 randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind, klinisk studie av effekten av modafinil på kreftrelatert tretthet blant 631 pasienter som mottar kjemoterapi: en grunnstudie av University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program Research. Kreft. 2010; 116:3513–3520. [PubMed: 20564068]

160. Monk JP, et al. Vurdering av tumornekrosefaktor-alfa-blokade som en intervensjon for å forbedre tolerabiliteten av doseintensiv kjemoterapi hos kreftpasienter. J Clin Oncol. 2006; 24:1852– 1859. [PubMed: 16622259]

161. Tookman AJ, Jones CL, DeWitte M, Lodge PJ. Fatigue hos pasienter med avansert kreft: en pilotstudie av intervensjon med infliksimab. 2008; 16:1131–1140.

162. Tyring S, et al. Etanercept og kliniske utfall, tretthet og depresjon ved psoriasis: dobbeltblind placebokontrollert randomisert fase III-studie. The Lancet. 2006; 367:29–35.

163. Raison CL, et al. En randomisert kontrollert studie av tumornekrosefaktorantagonisten infliksimab for behandlingsresistent depresjon: rollen til inflammatoriske biomarkører ved baseline. JAMA Psykiatri. 2013; 70:31–41. [PubMed: 22945416]

164. Cruciani RA, et al. L-karnitintilskudd for håndtering av tretthet hos pasienter med kreft: en østlig samarbeidende onkologigruppe fase III, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. J Clin Oncol. 2012; 30:3864–3869. [PubMed: 22987089]

165. Barton DL, et al. Wisconsin Ginseng (Panax quinquefolius) for å forbedre kreftrelatert tretthet: en randomisert, dobbeltblind studie, N07C2. J Natl Cancer Inst. 2013; 105:1230–1238. [PubMed: 23853057]

166. Plaisance EP, Grandjean PW. Fysisk aktivitet og høysensitivt C-reaktivt protein. Sports Med. 2006; 36:443–458. [PubMed: 16646631]

167. Creswell JD, et al. Mindfulness-basert stressreduksjonstrening reduserer ensomhet og pro-inflammatorisk genuttrykk hos eldre voksne: en liten randomisert kontrollert studie. Brain Behav Immun. 2012; 26:1095–1101. [PubMed: 22820409]

168. Antoni MH, et al. Kognitiv atferdsstresshåndtering reverserer angstrelatert leukocytttranskripsjonsdynamikk. Biol Psykiatri. 2012; 71:366–372. [PubMed: 22088795]

169. Bower JE, et al. Screening, vurdering og håndtering av fatigue in Adult Survivors of Cancer: An American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Adaptation. J Clin Oncol. 2014

170. Minton O, Stone P. En systematisk gjennomgang av skalaene som brukes for måling av kreftrelatert utmattelse (CRF). Annals of Oncology. 2009; 20:17–25. [PubMed: 18678767]

171. Mendoza TR, et al. Den raske vurderingen av alvorlighetsgraden av tretthet hos kreftpasienter: bruk av Brief Fatigue Inventory. Kreft. 1999; 85:1186–1196. [PubMed: 10091805]

172. Cella D, Peterman A, Passik S, Jacobsen P, Breitbart W. Fremgang mot retningslinjer for håndtering av tretthet. Onkologi (Huntingt). 1998; 12:369–377. [PubMed: 10028520]

173. Donovan KA, McGinty HL, Jacobsen PB. En systematisk gjennomgang av forskning ved bruk av diagnostiske kriterier for kreftrelatert tretthet. Psykoonkologi. 2013; 22:737–744. [PubMed: 22544488]

174. Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. CYTOKINMÅL I HJERNEN: PÅVIRKNING PÅ NEVROSENDERE OG NEVROKRETS. Depresjon og angst. 2013; 30:297–306. [PubMed: 23468190]

175. Dantzer R, Kelley KW. Tjue år med forskning på cytokinindusert sykdomsatferd. Brain Behav Immun. 2007; 21:153–160. [PubMed: 17088043]

176. Capuron L, Ravaud A, Dantzer R. Tidlige depressive symptomer hos kreftpasienter som får interleukin 2 og/eller interferon alfa-2b-terapi. J Clin Oncol. 2000; 18:2143–2151. [PubMed: 10811680]

177. Kirkwood J. Kreftimmunterapi: interferon-alfa-opplevelsen. Semin Oncol. 2002; 29:18– 26. [PubMed: 12068384]

178. Valentine AD, Meyers CA, Kling MA, Richelson E, Hauser P. Humør og kognitive bivirkninger av interferon-alfa-terapi. Semin Oncol. 1998; 25:39–47. [PubMed: 9482539]

179. Reichenberg A, et al. Cytokin-assosierte emosjonelle og kognitive forstyrrelser hos mennesker. Arch Gen Psykiatri. 2001; 58:445–452. [PubMed: 11343523]

180. Spath-Schwalbe E, et al. Akutte effekter av rekombinant humant interleukin-6 på endokrine og sentralnervøse søvnfunksjoner hos friske menn. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:1573-1579. [PubMed: 9589658]

181. Cho HJ, Kivimaki M, Bower JE, Irwin MR. Assosiasjon av C-reaktivt protein og interleukin-6 med nyoppstått tretthet i Whitehall II prospektive kohortstudie. Psychol Med. 2013; 43:1773–1783. [PubMed: 23151405]

182. Cho HJ, Seeman TE, Bower JE, Kiefe CI, Irwin MR. Prospective Association Between C Reactive Protein and Fatigue in the coronary artery Risk Development in Young Adults Study. Biol Psykiatri. 2009