Kasuskontrollstudie av Clostridium Innocuum-infeksjon, Taiwan Ⅱ
Jun 04, 2024
Resultater
Deltakere og demografisk informasjon
Ved MALDI-TOF massespektrometrisystemet ga 180 prøver veksten av C. innocuum. Vi ekskluderte 22 av disse fra videre analyse på grunn av manglende tilgang til klinisk informasjon og 6 på grunn av samtidig isolering av C. inoculum og C. dif-fil fra samme prøve (CI-gruppe). Vi matchet kontrollgruppen med C. inoculum-prøver etter studiekriteriene. Fra 1134 tilfeller av C. difficile i løpet av studieperioden, registrerte vi 304 tilfeller som kontroller (CD-gruppe). Alle kontrolltilfellene ble matchet nøyaktig på diagnostisk år og alder (+2 år); 25 kontroller ble ikke matchet på sex. Gjennomsnittlig pasientalder for de 456 tilfellene var 66,7 år, og 58,3 % av pasientene var menn (tabell 1). Begge gruppene var like med hensyn til alder, kjønn og Charlson Comorbidity Index-score (5.7 + 3.2 for CI og 6.2 + 3.3 for CD). Undergruppeanalyse av hver aldersgruppe (<50, 50–60, 60–70, 70–80, and >80 år) avslørte heller ingen statistisk forskjell. Totalt ble 8 pediatriske pasienter rekruttert, 3 i CI-gruppen og 5 i CD-gruppen. Når det gjelder underliggende systemiske sykdommer, viste CD-gruppen flere pasienter med kronisk nyresykdom (18,4 % vs. 30,9 %; p=0.005) (tabell 1). Merk at flere pasienter fikk infeksjonen i samfunnet i CI-gruppen (33,6 % vs. 16,8 %; oddsratio [OR] 2,5, 95 % KI 1,6–3,9; p<0.001) (Table 1).
Sykdomskarakteristikker og alvorlighetsgrad
Vi observerte bemerkelsesverdige forskjeller i sykdomsegenskaper mellom de 2 gruppene. De i CI-gruppen hadde 6,5 ganger høyere risiko for å utvikle EICI, inkludert bakteriemi, intraabdominal infeksjon, galleveisinfeksjon, hud- og bløtvevsinfeksjon, pyospermi og bakteriell vaginitt (36,8 % for CI vs. 8,2 % for CD) OR 6,5, 95 % KI 3,9 –11.0;<0.001) (Table 1). On the contrary, most disease manifestations in the CD group were confined to the intestine and colon, mainly C. difficile–associated diarrhea. Most patients had antibiotic exposure 30 days before the CI or CD infection event. CD group showed a higher 30-day antibiotic exposure rate (95.1%) than the CI group (79.6%; p<0.001) (Table 2) and longer duration (mean 15.6 days, SD 8.3) than the CI group (mean 13.7 days, SD 8.6; p<0.001). Patients in the CD group received more penicillins, cephalosporins, carbapenems, and fluoroquinolones (Table 2).
Når det gjelder alvorlighetsgraden av sykdommen, trengte de fleste pasientene i begge gruppene sykehusinnleggelse (93,4 % i CI-gruppen og 97,7 % i CD-gruppen; p=0.03) (tabell 1). Selv om de fleste pasientene i CD-gruppen hadde tarminfeksjoner, forekom gastrointestinale traktatrelaterte komplikasjoner av ileus, tarmperforering, klinisk sepsis og sjokk hyppigere i CI-gruppen (26,3 %) enn CD-gruppen (11,2 %; ELLER 2,8, 95 % CI 1,7–4,7;<0.001). CI group also showed a higher rate of intensive care unit (ICU) admission (23.6% vs. 9.5%; OR 2.9, 95% CI 1.7–5.0; p<0.001) (Table 1). All the data indicated that the disease severity at the acute stage was more severe and invasive in the C. innocuum–infected patients. Furthermore, we saw no recurrence of infection in the CI group but a recurrence of infection in 4.9% of the CD group (p = 0.005).
Vi observerte ingen statistisk signifikante forskjeller i kliniske presentasjoner, men pasienter med C. inoculum-infeksjon hadde færre diarésymptomer og mindre feber. I laboratorietestresultatene opplevde pasienter anemi mer vanlig i CD-gruppen enn i CI-gruppen; hemoglobintallet var 9,8 (2.0) g/dL i CD og 10.7 (2.4) g/dL i CI (p<0.001) (Table 3). We observed no difference in other systemic inflammatory markers. A limited number of patients received colonoscopy examination, and we found no pseudomembranous colitis in the CI group
Figur. Kaplan-Meier-kurve for 30-dag (A), 90-dag (B) og total (C) overlevelsesrater for pasienter med Clostridioides difficile og Clostridium innocuum, Taiwan. I C. inoculum-gruppen var 30-dagers overlevelsesrate 85,5 %, 90-dagers overlevelsesrate var 84,2 %, og den totale overlevelsesraten var 77,0%. 90-dagers overlevelsesraten var litt høyere enn C. difficile-gruppen (p-verdi for log-rank test=0.05), mens 30-dagen og den totale overlevelsesraten ikke gjorde det viser en signifikant forskjell mellom de 2 gruppene.
Utfall og risikofaktorer for dødelighet
{{0}}dagers dødelighet i CI-gruppen var 14,5 %; 90-dagsraten var 15,8 %, og den totale raten var 23,0 %. Selv om dødelighetsraten for 90-dager var litt høyere i CD-gruppen med en signifikant forskjell (p-verdi for log-rank test=0.05) i Kaplan-Meier overlevelsesanalyse, gjorde den totale dødeligheten det viser ikke en statistisk signifikant forskjell mellom de 2 gruppene (figur). Ved hjelp av logistisk regresjon identifiserte vi kronisk nyresykdom (OR 8,6, 95 % KI 2,6–28,4; p<0.001), solid tumor (OR 3.5, 95% CI 1.0–12.0; p = 0.051), ICU admission (OR 7.3, 95% CI 2.4–21.9; p<0.001), and shock status (odds ratio 8.0, 95% CI 2.4–27.2; p<0.001) as 4 independent risk factors for both 30-day and overall mortality rates in the patients with C. innocuous infection. We identified 7 bacteremias caused by C. innocuum in this study. Two of those patients experienced septic shock, and 1 needed ICU hospitalization. The 30-day mortality rate for the 7 patients was 42.9% (3/7) and the 90-day was 57.1% (4/7).
Mikrobiologiske resultater og antimikrobiell mottakelighet Blant 152 C. inoculum-isolatene, fant vi 96 (63,2 %) isolater fra avføringsprøver; resten var fra blod (7), ascites (13), puss/abscess (16), sår/dypvev (16), gallesaft (2), livmorhals (1) og sæd (1). Vi oppdaget 18 polymere mikrobielle infeksjoner i CI-gruppen, hvorav de fleste var fra ascites og puss/abscessprøver. Flere C. inoculum-isolater (36,8 %) enn C. difficile-isolater (8,2 %) var fra ekstraintestinale prøver (p.<0.001) (Table 3), which is compatible with our clinical observation. We performed antimicrobial susceptibility testing on limited isolates. In the C. inoculum isolates, we observed the highest susceptibility rate for metronidazole (20/20, 100%) and ampicillin/sulbactam (21/21, 100%), followed by penicillin (35/44, 79.5%) and clindamycin 30/44 (68.2%).
Diskusjon
Slekten Clostridium er stor og heterogen; det inkluderer<200 species. Accurate species identification has been difficult. In recent years, several new species have been recognized and others reclassified using newer molecular diagnostic methods, such as 16S rRNA gene sequencing (24). Among the medically important Clostridium spp., C. perfringens is the predominant species isolated from cases of bacteremia. The severity of EICI varies; for bacteremia, the mortality rate was found to be 48%–52% by different studies (25–27). The risk factors for disease acquisition and death were related to an underlying immunocompromised condition such as hemodialysis, malignancy, immunosuppressant use, and Crohn's disease (25). The main portal of entry is the hepatobiliary and gastrointestinal tract. We believe this is also the case in C. innocuum because stool was a common source for the C. innocuum isolates and gastrointestinal tract–related complications were not uncommon in C. innocuum–infected patients.
En fersk studie av Ha et al. (28) fant også at C. inoculum er en av de vanligste bakteriene som kan translokere fra tarmen til mesenterisk vev hos pasienter med Crohns sykdom og ytterligere indusere adipogenese og lokal fibrose, sammen kjent som krypende fett. Vi fant at blant anaerobe clostridiale arter har C. inoculum lenge vært oversett som et menneskelig patogen. Vår studie er til dags dato den mest omfattende observasjonsstudien som viser de kliniske manifestasjonene og utfallet av C. inoculum-infeksjon; ikke bare er den mer invasiv enn de fleste Clostridium-arter, men den kan forårsake flere komplikasjoner i mage-tarmkanalen etter tarminfeksjon. Kasusrapporter av EICI relatert til C. inoculum-infeksjon er publisert i USA, Spania, Japan og Taiwan (10,29–32) (tabell 4). Bakteremi og intraabdominal infeksjon var de vanligste manifestasjonene, noe som er forenlig med våre observasjoner. Alle infeksjonene oppsto hos pasienter med underliggende tilstander; langvarig antimikrobiell behandling var nødvendig for å behandle disse pasientene, hvis dødelighet (20 %) var lik den som ble observert i vår studie (23 %). Sammenlignet med C. difficile, som er kjent for å være et nosokomielt patogen, oppsto nesten en tredjedel av C. inoculum-infeksjonene i samfunnet. Denne observasjonen indikerer at C. inoculum kan være mer virulent og konkurransedyktig enn C. difficile.
Among the EICI, bacteremia is the most severe form of infection. In a recent study by Morel et al. (33), non–C. difficile Clostridium bacteremia requiring ICU hospitalization showed an aggressive clinical course and was usually life-threatening. The 28-day mortality rate was 55% and the 90-day mortality rate was 71% (33). This report is compatible with our findings of 30-day (42.9%) and 90-day (57.1%) mortality rates in CI bacteremic patients. Identifying C. inoculum infection is important because the microorganism expresses intrinsic resistance to vancomycin, because of the synthesis of peptidoglycan precursors with low affinity for vanvancomycin (MIC 4–16 mg/L) (8,26). Moreover, highly vancomycin-resistant strains (MIC >16 mg/L) kunne utvikles dersom bakteriene tidligere ble eksponert for vankomycin (34). Fordi oral vankomycin har blitt anbefalt som førstelinjebehandling for C. difficile-infeksjon, blir det viktig å skille C. inoculum fra andre clostridiale arter for å unngå behandlingssvikt forårsaket av upassende antimikrobiell bruk. Metronidazol og klindamycin ser ut til å være passende valg for behandling av C. inoculum-infeksjon, i henhold til resultatene våre fra antimikrobielle følsomhetstester.
Hovedbegrensningen til vår studie er det retrospektive studiedesignet og de uunngåelige manglende dataene. Mangelen på et standardisert journalformat hindret oss i å presist definere hver enkelt pasientdiagnose, spesielt antibiotikarelatert diaré og akutt kolitt, som har lignende kliniske beskrivelser i journalene. Noen objektive data var ikke tilgjengelige, noe som potensielt kan kompromittere nøyaktigheten til de estimerte frekvensene av presentasjoner og diagnoser blant pasientene. Andelen manglende data virket imidlertid liten og burde ikke påvirke resultatene av studien signifikant. For det andre ble ikke alle C. inoculum-isolatene fra de registrerte pasientene testet for antimikrobiell følsomhet, og den testen inkluderte ikke varebil. For det tredje fremmer ikke studien vår forståelse av virulensmekanismen til C. i vakuum. C. inoculum kan ha en unik virulensmekanisme for å forårsake gastrointestinale så vel som ekstraintestinale infeksjoner, slik som den lipopolysakkaridlignende strukturen vi beskrev i vår forrige studie (9). C. difficile inneholder også sur face lipo-karbohydrat, som har en lignende biologisk aktivitet som lipopolysakkaridet i gramnegative bakterier (35); denne hypotesen trenger ytterligere eksperimentell verifisering. Avslutningsvis bør C. inoculum betraktes som en viktig Clostridium-art som forårsaker EICI og gastrointestinal infeksjon som har en risiko for alvorlige komplikasjoner og høy dødelighet hos immunkompromitterte pasienter; leger bør anerkjenne det som et patogen å behandle klinisk. Flere studier er nødvendig for å forstå virulensmekanismen til C. innocuum. Nøyaktig identifikasjon av C. inoculum vil veilede passende og rettidig antimikrobiell behandling for pasienter på grunn av dens iboende vankomycinresistens.
Referanser
1. Smith LD, King E. Clostridium innocuum, sp. n., en sporedannende anaerob isolert fra menneskelige infeksjoner. J Bakteriol. 1962;83:938–9. https://doi.org/10.1128/ jb.83.4.938-939.1962
2. Alexander CJ, Citron DM, Brazier JS, Goldstein EJ. Identifikasjon og antimikrobiell resistensmønstre for kliniske isolater av Clostridium clostridioforme, Clostridium innocuum og Clostridium ramosum sammenlignet med de for kliniske isolater av Clostridium perfringens. J Clin Microbiol. 1995;33:3209–15. https://doi.org/10.1128/jcm.33.12.3209- 3215.1995
3. Stokes NA, Hylemon PB. Karakterisering av delta 4-3-ketosteroid-5 beta-reduktase og 3 beta-hydroksysteroiddehydrogenase i celleekstrakter av Clostridium innocuum. Biochim Biophys Acta. 1985;836:255-61. https://doi.org/ 10.1016/0005-2760(85)90073-6
4. Carlier JP, Sellier N. Identifikasjon ved gasskromatografi massespektrometri av kortkjedede hydroksysyrer produsert av Fusobacterium-arter og Clostridium innocuum. J Chromatogr A. 1987;420:121–8. https://doi.org/10.1016/ 0378-4347(87)80161-5
5. Johnston NC, Goldfine H, Fischer W. Ny polar lipidsammensetning av Clostridium inoculum som grunnlag for en vurdering av dens taksonomiske status. Mikrobiologi (lesing). 1994;140:105–11. https://doi.org/10.1099/13500872-140-1-105
6. Li Y, Shan M, Zhu Z, Mao X, Yan M, Chen Y, et al. Anvendelse av MALDI-TOF MS for rask identifikasjon av anaerobe bakterier. BMC Infect Dis. 2019;19:941. https://doi.org/10.1186/s12879-019-4584-0
7. Cutrona AF, Watanakunakorn C, Schaub CR, Jagetia A. Clostridium innocuum endokarditt. Clin Infect Dis. 1995;21:1306-7. https://doi.org/10.1093/clinids/21.5.1306
8. Chia JH, Wu TS, Wu TL, Chen CL, Chuang CH, Su LH, et al. Clostridium innocuum er et vankomycin-resistent patogen som kan forårsake antibiotika-assosiert diaré. Clin Microbiol Infect. 2018;24:1195–9. https://doi.org/ 10.1016/j.cmi.2018.02.015 9. Chia JH, Feng Y, Su LH, Wu TL, Chen CL, Liang YH, et al. Clostridium innocuum er et betydelig vankomycin-resistent patogen for ekstraintestinal clostridial infeksjon. Clin Micro biol Infect. 2017;23:560–6. https://doi.org/10.1016/ j.cmi.2017.02.025 10. Castiglioni B, Gautam A, Citron DM, Pasculle W, Goldstein EJC, Strollo D, et al. Clostridium innocuum bakteriemi sekundært til infisert hematom med gassdannelse hos en nyretransplantert mottaker. Transpl Infect Dis. 2003;5:199–202. https://doi.org/10.1111/ j.1399-3062.2003.00037.x
11. David V, Bozdogan B, Mainardi JL, Legrand R, Gutmann L, Leclercq R. Mechanism of intrinsic resistens to vancomycin in Clostridium inoculum NCIB 10674. J Bacteriol. 2004;186: 3415–22. https://doi.org/10.1128/JB.186.11.3415-3422.2004 12. Peng Z, Ling L, Stratton CW, Li C, Polage CR, Wu B, et al. Fremskritt i diagnostisering og behandling av Clostridium difficile-infeksjoner. Emerg Microbes Infect. 2018;7:15. https://doi.org/10.1038/s41426-017-0019-4 13. Jewkes J, Larson HE, Price AB, Sanderson PJ, Davies HA. Etiologi av akutt diaré hos voksne. Tarm. 1981;22:388-92.https://doi.org/10.1136/gut.22.5.388
14. McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, Bakken JS, Carroll KC, Coffin SE, et al. Retningslinjer for klinisk praksis for Clostridium difficile-infeksjon hos voksne og barn: 2017-oppdatering av Infectious Diseases Society of America (IDSA) og Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clin Infect Dis. 2018;66:987–94. https://doi.org/10.1093/cid/ciy149
