Karakterisering av CYP3A4-enzymhemmingspotensialet til utvalgte flavonoider del 2

Vær så snill og kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mer informasjon

2.3. Pseudo-irreversibel hemmingsanalyse

I den pseudo-irreversible inhiberingsanalysen ble prøver inkubert med flavonoider og behandlet med en oksidant, hvoretter de ble utsatt for dialyse. Ved pseudo-irreversibel hemming bør enzymaktiviteten gjenopprettes. I inkubasjonene med alle de testede flavonoidene var det en signifikant hemming av enzymaktivitet etter dialyse med og uten behandling med en oksidant (Figur 4). I alle tilfellene var forskjellen i gjenværende enzymaktivitet mellom flavonoidprøven og kaliumheksacyanoferratprøven statistisk ubetydelig (p<>

Som i de tidligere forsøkene ble den høyeste reduksjonen av enzymaktivitet observert når chrysin ble brukt som inhibitor. Restaktiviteten til enzymet etter inkubering og dialyse med krysin var 0,57 prosent, og etter inkubering og dialyse med tidligere behandling med kaliumheksacyanoferrat var den 1,31 prosent (figur 4).

Cistanche kan forbedre immuniteten

Ved direkte (reversibel) inhibering vil denne typen eksperimenter vise enzymaktivitetsgjenoppretting etter dialyse. Ved pseudo-irreversibel inhibering vil enzymaktiviteten gjenvinnes etter behandling med en oksidant og dialyse. Siden disse ikke var tilfelle med noen av de analyserte flavonoidene, kan det konkluderes med at alle flavonoider viser irreversibel hemming av cytokrom P450 3A4.

3. Diskusjon

Det har vist seg at noen flavonoider kan hemme aktiviteten til cytokrom P450-enzymene. Saric-Mustapic et al. [28] og Kondza et al. [29] viste at acacetin, apigenin, chrysin og pinocembrin hemmer CYP3A4-enzymet i analysen med testosteron som markørsubstrat. Siden CYP3A4-enzymet har et stort aktivt sted som kan romme substrater annerledes, anbefales det å utføre aktivitetsanalyser med et annet markørsubstrat som nifedipin og midazolam [30]. Følgelig brukte vi nifedipinoksidasjon som markørreaksjon for CYP3A4-aktivitet og bestemte inaktiveringskinetiske parametere. Verdiene for hemmingseffekt oppnådd ved bruk av nifedipin som markørsubstrat er av samme størrelsesorden sammenlignet med testosteronanalysen for apigenin, acacetin og pinocembrin. Bare chrysin viste en fire ganger høyere verdi i testosteron [29] sammenlignet med nifedipinanalysen, dvs. 0,108 min-1 uM-1 vs. 0,029 min-IμM-1. De observerte likhetene i inaktiveringskinetikken er i samsvar med litteraturdata som bekrefter at nifedipin og testosteron har forskjellige bindingssteder som overlapper [31]. Cytokrom P4503A4 har et av de største aktive stedene og kan romme substratet og inhibitoren samtidig, hvor det ene påvirker bindingen til det andre, noe som kan forklare de observerte forskjellene mellom nifedipin- og testosteronanalyser.

Klikk her for å vite mer

De kliniske implikasjonene av reversible inhibitorer (dvs. mat-legemiddelinteraksjoner) kan unngås hvis inhibitoren seponeres fra behandlingen. Viktigere interaksjoner er de som er irreversible, mens bare å avslutte bruken av inhibitoren ikke vil løse interaksjonsproblemene. I denne studien viste chrysin det høyeste hemmingspotensialet, med den laveste IC50 og K; verdier. Den molekylære docking-studien av flavonoider som binder til cytokrom P450 3A4 har vist en høyere bindingsaffinitet for krysin ved å eksponere B-ringen for jernet i det aktive senteret av enzymet [28]. Studier av struktur-hemmingsforhold har vist dethydroksylgrupper ved A-ringen bidrar til den hemmende effekten sannsynligvis på grunn av ione-ion-interaksjoner, mens B-ringen kan være ikke-substituert (pinocembrin, chrysin) eller monosubstituert (acacetin, apigenin) for at den hemmende effekten skal observeres (Figur 1) [28]. Ikke-substituerte flavonoider (pinocembrin, chrysin) er mer utsatt for epoksidasjon og generering av reaktive mellomprodukter som inaktiverer CYP3A4. Den sterkere hemmende effekten observert med chrysin skyldes sannsynligvis strukturens stivhet og tilstedeværelsen av C2=C3-dobbeltbindingen sammenlignet med pinocembrin.

Betydningen av disse beskrevne enzymkinetikkene kan observeres i sammenheng med mat-legemiddelinteraksjoner, der administrering av chrysin (20-100 μM) signifikant økte AUC og topp serumkonsentrasjon (Cmax) av nitrofurantoin hos rotter [32] .cistanche deserticola ma,For eksempel er den relativt svake mekanismebaserte hemmeren av CYP3A4/5-enzymet, erytromycin [33], rapportert å forårsake en moderat interaksjon med cerivastatin hos friske frivillige (21 prosent økning i AUC for cerivastatin) [34]. Chrysin har også et større hemmingspotensial enn mibefradil, et antihypertensivt legemiddel som ble trukket tilbake på grunn av betydelige interaksjoner med andre medisiner. Resultatene av denne studien tyder på at chrysin kan være en potent hemmer og muligens samhandle med andre brukte medisiner,cistanche deserticolaendring av AUC og Cmax for disse medisinene. Chrysin er rikelig i propolis (28 g/L), og det er den tredje viktigste flavonoiden i honning 5,3 mg/kg [35]; derfor har en diett rik på disse matvarene potensial til å samhandle med medisiner som er CYP3A4-substrater.

Pinocembrin, en påvist irreversibel hemmer av CYP3A4-enzymet, viste den laveste k; mg-verdien på 0.04 ± 0.01 min-1. Dens inaktiveringseffekt var lik den for acacetin og apigenin (0,01 min -1 μM-1). Pinocembrin finnes for det meste i matvarer som honning og drikkevarer (te og rødvin), og presenterer en rik kilde til denne flavonoiden [29]. I henhold til disse kinetiske parameterne bør det utvises forsiktighet ved inntak av disse pinocembrinkildene sammen med medisiner som fungerer som CYP3A4-substrater.

Acacetin viste tre ganger høyere IC50-verdi enn chrysin og fem ganger høyere K; verdi, samtidig som de opprettholder lignende effektverdier som andre flavonoider, noe som indikerer en lavere hemmende effekt. Acacetin kan hovedsakelig finnes i plantearter som Turnera diffusa, Robinia pseudoacacia og Betula pendula [36], men visse matvarer er også en kilde til denne flavonoiden. For eksempel er kumquatjuice en rik kilde til acacetin, og acacetin kan finnes i konsentrasjoner på 0,1 mg/100 g fersk juice [37]. Moderforbindelsen til acacetin, apigenin, viste den høyeste IC50-verdien og den høyeste K; verdi blant de fire testede flavonoidene. Det hemmende potensialet til apigenin ble bekreftet in vivo når kombinasjonsbehandlingen av apigenin og paklitaksel førte til økningen i oral biotilgjengelighet av paklitaksel, som hovedsakelig ble tilskrevet økt absorpsjon i mage-tarmkanalen gjennom hemming av P-glykoprotein og redusert first-pass metabolisme av paklitaksel gjennom hemming av CYP3A-underfamilien i tynntarmen og/eller i leveren av apigenin [38]. Apigenin er en dominerende flavonoid i selleri, persille og kamille. Tørket persille har blitt rapportert å ha maksimal mengde apigenin, på 45035 ug/g. Ytterligere kilder til apigenin finnes i urter som den tørkede blomsten av kamille, som inneholder 3000 til 5000 ug/g, og sellerifrø, som inneholder 786,5 ug/g [39].

Den reversible inhiberingen av cytokrom P450 3A4 er relatert til det første trinnet i den katalytiske cytokrom P450-syklusen (figur 5). Oftest observeres konkurransen mellom substratet og inhibitoren i binding til det aktive stedet (jernholdig jern). I så fall er det tilrådelig å gjennomføre bindingseksperimenter (enzymtitreringer) og teste det med mer enn ett substrat, da CYP3A4 har et stort aktivt sete som kan romme mer enn ett molekyl av substrat/inhibitor [26,30. I denne studien har vi brukt nifedipin som et substrat, og resultatene av hemmingseffektivitet var av en sammenlignbar størrelsesorden med de tidligere rapporterte assayene utført med testosteron som markørsubstrat (tabell 1).

Figur 5. Cytokrom P450 katalytisk syklus består av ni trinn. Det første trinnet representerer bindingen av substratet og punktet for interaksjon med reversible inhibitorer. I det andre trinnet reduseres hemjern til en jernholdig form som pseudo-irreversible inhibitorer binder seg til.cistanche effekterHvis en irreversibel hemming observeres, er den vanligvis relatert til den radikale formen av substratet (dannet i trinn 7) og/eller produktet (dannet i trinn 8). Reaktive oksygenarter dannet i nytteløs cytokrom P450-syklus (trinn 3a og 5a) kan forårsake enzymødeleggelse, som kan forhindres ved tilsetning av SOD og CAT. Beskrivelsen av trinn som ikke er relatert til inhibering er utelatt. Utarbeidet i henhold til referanse [26].

Men som vi tidligere har vist [28,29] og bekreftet her i våre utførte eksperimenter, viser alle studerte flavonoider en irreversibel hemming. Uavhengig av typen av den irreversible inhiberingen (pseudo-irreversibel eller kovalent binding av mellomprodukt til hem eller apoprotein), vil hemming være mest fremtredende dersom preinkubasjon, før tilsetning av et markørsubstrat, utføres [26]. I en preinkubasjon aktiveres en katalytisk syklus ved tilsetning av genereringssystemet for produksjon av koenzymet (NADPH), og det tillates tilstrekkelig tid til å observere enzyminaktivering. Dermed krever alle de irreversible typene hemming reduksjon av enzymet til jernholdig form (Figur 5).

Siden cytokromer P450 er hemoproteiner, har vi studert bindingen av flavonoider til den jernholdige formen av det aktive stedet og bindingen av et mulig reaktivt mellomprodukt til hemen [26]. For å vurdere mulig hemaduktdannelse ble en hemokromopyridinanalyse utført. Alle de testedeflavonoiderbetydelig redusert hemkonsentrasjon i begge analysene, med mer enn 50 prosent. Chrysin var igjen den mest potente hemmeren, og matchet de kinetiske hemmingsverdiene observert i denne studien. Hemkonsentrasjonen med pinocembrin var fem ganger høyere, og med apigenin var den nesten ti ganger høyere enn den med krysin (henholdsvis 25,3±0,4 og 45,1±1,7 prosent). Denne reduksjonen i hemkonsentrasjoner indikerer at den irreversible inhiberingen av CYP3A4 av de studerte flavonoidene kan tilskrives den kovalente bindingen av et reaktivt mellomprodukt til hemet. Det skal bemerkes at hemer kan ødelegges av reaktive oksygenarter, noe som reduserer resultatene av hemokromopyridinanalysen. For å eliminere denne muligheten ble inkubasjoner utført i nærvær av SOD og CAT (tabell 2), som bekrefter den nevnte konklusjonen.

Det første trinnet i den katalytiske syklusen til cytokrom P450-enzymet er bindingen av et substrat til et jern-ion. Hvis inhibitoren viser konkurrerende hemming av substratet, kan enzymaktiviteten gjenfinnes ved dialyse, da eliminering av inhibitoren muliggjør fullstendig gjenvinning av enzymaktiviteten [26]. Imidlertid, hvis inhibitoren binder seg til jernholdig jern, er bruk av en oksidant, som PCF, nødvendig før dialyse for å gjenvinne enzymaktivitet. Hvis enzymaktiviteten gjenvinnes, karakteriseres hemming som pseudo-irreversibel [26]. Siden enzymaktiviteten ikke kunne gjenopprettes etter dialyse med eller uten PCF, virker ingen av de testede flavonoidene (ved 25 uM konsentrasjon) som reversible eller pseudo-irreversible hemmere av CYP3A4-enzymet. Dette bekrefter også at en irreversibel hemming ved kovalent binding til enten hem eller apoprotein er den sannsynlige årsaken til enzyminaktivering.

Det skal bemerkes at chrysin forårsaket nesten en fullstendig reduksjon av hem i inkubasjonen: 97,1 prosent uten og 94,5 prosent med SOD og CAT (tabell 2); mens resultatene av gjenværende enzymaktivitet under lignende forhold viste reduksjon av enzymaktivitet med omtrent 99 prosent (figur 4). Hemokromopyridinanalysen registrerer hemer fra alle kilder i inkubasjonen, dvs. cytokrom P450, samt cytokrom b;. Resultatene for chrysin indikerer at et reaktivt mellomprodukt generert av cytokrom P450 reagerte med hem fra cytokrom P450 så vel som cytokrom b5.

Ytterligere LC-MS-analyse ble utført for å bestemme mulige reaktive flavonoid-mellomprodukter enten i en form for heme-addukt eller fanget ved bruk av glutation som en radikal scavenger (data ikke vist). Imidlertid var vi ikke i stand til å isolere noen av de forutsagte adduktene, sannsynligvis på grunn av ustabiliteten til det reaktive flavonoid-mellomproduktet og/eller hem/glutationaddukt. Lignende oppførsel ble observert med mibefradil, et antihypertensivt middel, som ble trukket tilbake fra markedet på grunn av legemiddel-/legemiddelinteraksjoner. Selv om mibefradil forårsaket reduksjon av hem, ble ikke et reaktivt mellomprodukt etablert [40].

4. Materialer og metoder

4.1. Materialer

Fire flavonoider (acacetin, apigenin, chrysin og pinocembrin) ble brukt i denne studien (Sigma-Aldrich, St.Louis, MO, USA). Rekombinante cytokromer P450 3A4 samuttrykt med nikotinamid-adenin-dinukleotidfosfat (NADPH)reduktase og cytokrom bs i autosomer ble kjøpt fra Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA, USA).

Basert på cytokrom P450 karbonmonoksidanalysen [41], ble innholdet av CYP3A4-enzymet deklarert av produsenten bekreftet å være 1 μuM. Glukose-6-fosfat (G6P), glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PDH) og -nikotinamid-dinukleotidfosfatdinatriumsalt (NADP pluss) ble kjøpt fra Sigma-Aldrich. Kaliumfosfat (pa) og diklormetan (pa) ble kjøpt fra Kemika dd (Zagreb, Kroatia), maursyre (85 prosent, pa) fra Semikem doo (Sarajevo, Bosnia og Hercegovina), og metanol brukt til reagensoppløsning og kromatografi fra Merck KGaA (Darmstadt, Tyskland). Ultrarent vann ble brukt i inkubasjonsblandingene og kromatografi. Kaliumdihydrogenfosfat (Kemika dd) ble brukt for å fremstille kaliumfosfatbuffer pH 7,85; pH ble justert ved bruk av natriumhydroksid kjøpt fra Semikem doo Nifedipin (Sigma-Aldrich) og oksidert nifedipin (European Directorate for Quality of Medicines, Pharmacopoeia, 10. utgave, Strasbourg, Frankrike) ble brukt i studiet av gjenværende enzymaktivitet, samt i inaktiveringskinetikk. Testosteron (Sigma-Aldrich) og 6 -hydroksytestosteron (Cayman Europe, Tallinn, Estland) ble brukt til analyser for pseudo-irreversibel hemming. Troleandomycin og diltiazem ble hentet fra Agency for Medicinal Products and Medical Devices (Zagreb, Kroatia). Pyridin(pa)(Semikem doo), bovint hemin (Sigma-Aldrich) og dimetylsulfoksid (Semikem doo) ble brukt i hemokromopyridinanalysen. Kaliumheksacyanoferrat (Siegfried AG, Zofingen, Sveits) ble brukt i studiet av reversibel og pseudo-reversibel hemming. Superoksiddismutase (SOD) (Sigma-Aldrich), katalase (CAT) (Sigma-Aldrich) og saltsyre (36 prosent , pa) (Semikem doo) ble brukt i bindingsspesifisitetsanalysen. Enzyminkubasjoner ble utført i et vannbad (Inkolab, Zagreb, Kroatia). Analyse av gjenværende enzymaktivitet og flavonoidinaktiveringskinetikk ble utført ved bruk av høyytelses væskekromatografi kombinert med UV-Vis-deteksjon (HPLC UV-Vis, Agi-lent 1100, Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA). Residualaktivitetsberegninger og inhiberingskinetikkparametere ble gjort ved å bruke programmet R (The R Project for Statistical Computing, Wien, Østerrike) og Microsoft Excel (Microsoft, Redmond, WA, USA).

4.2.Metoder

4.2.1. Bestemmelse av enzymkinetikk og restaktivitet

Enzyminkubasjoner ble utført i tre eksemplarer, med mekanisk omrøring i et vannbad ved 37 grader. Alikvoter av flavonoider med en sluttkonsentrasjon på 1 μM ble oppløst i metanol, overført til glassrør og inndampet til tørrhet, bortsett fra i kontrollprøver uten inhibitor (flavonoid). Etter fordampning av løsningsmidlet ble en inkubasjonsblanding tilberedt til et volum på 100 μL, bestående av 5pmol CYP3A4-enzym, 50 mM kaliumfosfatbuffer (pH7,4) og ultrarent vann. Et NADPH-genererende system bestående av 0,1 M G6P:10 mg/mL NADP pluss:1000 IE/mL G6PDH=50:25:1(v/v/v) ble klargjort umiddelbart før bruk. Dette genereringssystemet inneholder glukose-6-fosfatdehydrogenase som regenererer NADP til NADPH, og holder konsentrasjonen av cytokrom P450-koenzym (NADPH) konstant i inkubasjonen. Tilsetningen av genereringssystemet (15 prosent av volumet i den endelige inkubasjonen, v/v) startet reaksjonen. Nifedipin ble brukt til å teste ut den gjenværende enzymaktiviteten ved en sluttkonsentrasjon på 200 μM. Reaksjonen ble stoppet ved å bruke 1 ml iskald 1 prosent løsning av maursyre i diklormetan. Prøvene ble blandet og deretter sentrifugert i 10 minutter på 1900g (Rotofix32, Westfalia, Tyskland). Etter sentrifugering ble det dannet to lag (vann og organisk lag）.850 μL av det organiske laget ble overført til kyvetter og fordampet. Analytten ble deretter oppløst i 30 μL metanol. En Agilent Zorbax SB C18-kolonne （4.6×250 mm, 3 μm, Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) ble brukt til å analysere prøvene ved HPLC. Den mobile fasen var sammensatt av metanol og vann i forholdet 64:36. Analysen var isokratisk. Strømningen ble satt til 1,0 mL min-. Injeksjonsvolumet ble satt til 10 μL Nifedipin ble brukt som markørsubstrat. Reaksjonen som ble observert var oksidasjon av nifedipin. Kromatogrammer ble registrert ved 254 nm. Varigheten av analysen ble satt til 25 min. Retensjonen tiden for nifedipin er 7,1 min og tiden for oksidert nifedipin er 10,8 min [42]. I begge tilfeller ble mengden av oppnådd produkt observert som mengden areal under kurven (AUC) i forhold til kontrollprøven. For alle flavonoidene , halvmaksimal hemmende konsentrasjon (ICs0), konstant på inhibering (K;), konstant for inaktiveringshastighet (Kinect) og inaktiveringseffektivitet (påvirkning /K;) ble bestemt. Troleandomycin ble brukt som en positiv kontroll--en irreversibel hemmer av cytokrom P450 3A4,25 uM konsentrasjon av troleandomycin reduserte enzymaktiviteten til 35±5 prosent.

4.2.2. Hemokromopyridinanalyse

Hemokromopyridinanalysen ble brukt for å vurdere mulig hemødeleggelse av den reaktive mellomformen i cytokrom P450-syklusen og ble utført i henhold til metoden beskrevet av Flink og Watson [43] og Paul et al.[44], med noen modifikasjoner. En kalibreringskurve ble etablert ved bruk av hemin oppløst i dimetylsulfoksid (0.6 til 0.1 μM). Spektre ble registrert ved en bølgelengde på 500 til 600 nm. Inkubasjonsblandinger med 25 uM hemmere （flavonoider） ble fremstilt til et volum på 200 μL. Reaksjonen ble startet ved tilsetning av et NADPH-genererende system (for sammensetning, se avsnitt 4.2.1), og inkubasjonene varte i 30 min. Reaksjonen ble stoppet etter en halv time ved tilsetning av pyridin (sluttkonsentrasjon 0,83 M) og natriumhydroksid (sluttkonsentrasjon 0,06 M). Prøvene ble registrert på et spektrofotometer (UV-1280, Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) innen 1 min. tilsetning av en alkalisk løsning, på grunn av ustabiliteten til pyridinhemokromogen under basiske forhold [44] Hemkonsentrasjonen i prøvene ble beregnet basert på den utarbeidede kalibreringskurven. Denne analysen ble utført i triplikat Inkubasjonene ble gjentatt ved bruk av katalase og superoksid dismutase (5 IE hver) i inkubasjonsblanding for å forhindre dannelse av hydrogenperoksid gjennom den fåfengte katalytiske syklusen.

4.2.3. Pseudo-irreversibel hemmingsanalyse

Målet med dette essayet er å teste ut dannelsen av kovalente komplekser med jernholdig jern (Fe-), ved å vurdere gjenvinningen av enzymaktivitet etter dialyse med eller uten tilsetning av en oksidant. Tre typer eksperimenter ble utført for hver flavonoid: inkubasjonsblanding uten flavonoider (kontroll), inkubasjonsblanding med flavonoid og inkubasjonsblanding med flavonoid som oksidant ble tilsatt etter inkubering. Hver inkubasjon med inhibitoren ble utført i 30 minutter ved bruk av de samme eksperimentelle innstillingene som beskrevet ovenfor (avsnitt 4.2.1). Etter inkubering ble prøvene overført til dialysepatroner. En oksidant - 20 mM løsning av kaliumheksacyanoferrat ble tilsatt til en av inkubasjonene før dialyse [45]. Kassettene (Slide-A-Lvzer dialysekassetter, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) ble nedsenket i 50 mM kaliumfosfatbufferløsning (pH 7,4) i 30 minutter (dialyseløsning ble byttet ut tre ganger). Etter dialyse ble prøvene overført fra kassetten tilbake til glassrøret, og den gjenværende enzymaktiviteten ble vurdert ved bruk av testosteron som markørsubstrat (200 μM sluttkonsentrasjon). Ettersom det NADPH-genererende systemet også ble dialysert, ble det igjen lagt til inkubasjonene for å sette i gang enzymreaksjoner. Prøvene ble inkubert i 30 minutter med de samme innstillingene (beskrevet under avsnitt 4.2.1). Reaksjonen ble avsluttet ved tilsetning av en iskald løsning av maursyre i diklormetan. Prøvene ble analysert ved HPLC. Diltiazem, en kjent pseudo-irreversibel hemmer av cytokrom P450 3A4, ble brukt som en positiv kontroll for å evaluere oksidasjon til en ferriform (en fullstendig gjenvinning av enzymaktivitet ble observert).

4.2.4.Resultatbehandling

En ensidig t-test vil bli brukt for å vurdere den statistiske signifikansen av forskjellene mellom prøver og kontroller, basert på målinger av restaktivitet. En ikke-lineær ligning ble brukt for å beregne IC50-verdien. Michaelis-Menten-ligningen ble brukt for å bestemme inaktiveringskonstanten og inaktiveringshastigheten til inhibitoren. Statistisk prosessering og grafforberedelser ble gjort ved bruk av Program R (The R Project for Statistical Computing, Wien, Østerrike) og Microsoft Excel (Microsoft, Redmond, WA, USA).

5. Konklusjoner

Acacetin, apigenin, chrysin og pinocembrin hemmer CYP3A4-enzymaktiviteten in vitro. Chrysin er den mest potente enzymhemmeren, med den laveste IC50, K; Kinect-verdier og høyeste inaktiveringseffekt. Alle flavonoider reduserte hemkonsentrasjonen til enzymet, noe som bekrefter at dette er en irreversibel hemming av reaktivt mellomprodukt som ikke kan forhindres ved tilsetning av SOD og CAT. Ingen av de testede flavonoidene virker som reversible eller pseudo-irreversible hemmere av CYP3A4-enzymet ved 25 μM konsentrasjon, da enzymaktiviteten ikke kunne gjenvinnes med dialyse med og uten tilsetning av kaliumheksacyanoferrat. Siden disse flavonoidene kan finnes rikelig i ulike matvarer som frukt, grønnsaker, krydder, te og rødvin, er det en mulighet for at de kan forstyrre ulike fremmedfrekvente stoffer som er CYP3A4-substrater. Ytterligere in vivo-studier er nødvendig for å fullstendig undersøke mulighetene for slike mat-legemiddelinteraksjoner, så vel som mulige bidrag fra andre enzymer og transportører i interaksjonene.

Denne artikkelen er hentet fra Molecules 2021, 26, 3018