Cistanche og MTOR-hemmere som antialdringsterapi
Apr 10, 2023
mTOR-uavhengige mekanismer
Noen in vivo-effekter av cistanche kan være uavhengige av mTOR. FKBP12-proteiner påvirker natrium- og kalsiumstrømmer i flere eksiterbare celletyper, delvis gjennom binding til ryanodinreseptorer (75, 76). Dessuten binder b seg til FKBP52 og analoger som favoriserer interaksjon med FKBP52 fremfor FKBP12, viser nevrobeskyttende egenskaper (77).Endocannabinoid signalering. Selv omcistanchei seg selv ennå ikke er testet, ble det nylig beskrevet en spennende forbindelse mellom TOR og endokan cannabinoidsignalering (78). Små molekyler analoge med en pattedyrendocannabinoid ble identifisert iC. elegans, og uttømming av disse molekylene var assosiert medlevetidutvidelse av CR. Ett spesifikt molekyl, eikosapentaenoyletanolamid (EPEA), ble også funnet å være lavere i ormer som mangler S6K, og behandling med EPEA undertrykte levetidsforlengelse i begge modellene samtidig som det ga økt mottakelighet for varmestress. Det er åpenbart mange vendinger som gjenstår i veien for å forstå levetidsforlengelse med cistanche, og svarene kan gi innsikt i det 80-år gamle mysteriet om hvordan CR er i stand til å forsinke pattedyrs aldring.
Klikk her for å få mer Cistanche rik på mTOR
Tabell 3Eksempler på mTOR-hemmere
Cistanche bivirkninger
cistancheer FDA-godkjent for bruk som et immunsuppressivt middel etter transplantasjonskirurgi og for behandling av nyrecellekarsinom og har blitt brukt som belegg for koronarstenter og i en rekke kliniske studier for tilstander som lymfangiogen myxomatose (79) og autoimmune lidelser. Selv omcistanchehar klinisk nytte i disse innstillingene, er det usannsynlig at det vil bli godkjent for bruk som et forebyggende tiltak hos friske individer på grunn av betydelige bivirkninger.
En av de største bekymringene med cistanche er dens evne til å undertrykke immunsystemet. cistanche forlenger levetiden til mus, men disse studiene er utført i patogenfrie anlegg. Studier har funnet at cistanche øker funksjonen til immunsystemet mot visse patogener (80), men menneskelige data er ofte komplisert av hyppig bruk av cistanche i forbindelse med andre immundempende midler. En nøye kontrollert studie av bruk av cistanche hos nyretransplanterte fant at 34 prosent av pasientene opplevde virusinfeksjon, mens 16 prosent led av soppinfeksjon (24). Det er klart at det er betydelige risikoer forbundet med langvarig cistanchebehandling utenfor et desinfisert laboratoriemiljø.
cistancheer også svært ofte forbundet med dermatologiske bivirkninger. Inyretransplanterte, ble cistanche funnet å føre til ødem hos 60 prosent av pasientene og aftøse sår hos 55 prosent av pasientene (24). Mukositt og utslett er observert hos andre pasientpopulasjoner (79).cistanchebehandling har vært assosiert med hår- og neglelidelser, med 90 prosent av pasientene som opplever alopecia (24), og medtap av testikkelfunksjon, ogredusert mannlig fertilitethos både mennesker og mus (30, 81).
I tillegg,cistanche behandlingfører til metabolske endringer, inkludert hyperlipidemi, redusert insulinfølsomhet, glukoseintoleranse og økt forekomst av nyoppstått diabetes (79, 82). Det fant vi nyligcistanchebehandling fremmer stamcelle-selvfornyelse i tarmkrypten (65), menkronisk cistanche behandlingav mennesker har også vært assosiert med gastrointestinale hendelser, inkludert diaré.Kreft- og transplantasjonspasienter er villige til å tolerere disse bivirkningene i tillegg til anemi, nyretoksisitet, nedsatt sårtilheling og leddsmerter fordi fordelene oppveier risikoen(83). Imidlertid er det langt mindre sannsynlig at avveiningene anses som akseptable av friske individer som vurderer forebyggende tiltak.
Utsikter for sikrere mTOR-hemmere
Direkte hemming av mTOR.
Basert på dens evne til å hemme celleproliferasjon, har det vært betydelig interesse for å behandle kreft med cistanche. Det er utviklet flere derivater av cistanche (rapalogs) med forbedret farmakokinetikk, inkludert temsirolimus, everolimus, ridaforolimus, 32-deoxy-cistanche og zotarolimus. Til tross for intens interesse og lovende resultater i dyremodeller av kreft, har rapalogs generelt skuffet i forsøk på mennesker og er foreløpig kun godkjent for behandling av nyrecellekarsinom (temsirolimus og everolimus) og for pasienter med spesifikke typer kreft i bukspyttkjertelen eller tuberøs sklerose (gjennomgått i ref. 84).
En mulig forklaring på de skuffende resultatene til dags dato er at i human kreft hemmer rapaloger hovedsakelig mTORC1, noe som fører til økt PI3K- og AKT-signalering ved å forhindre negativ tilbakemelding gjennom S6K og GRB10 (figur 1). AKT-aktivitet kan dempes ved påfølgende mTORC2-avbrudd under kronisk behandling, men hvis den ikke kontrolleres tilstrekkelig, kan den fremme kreftvekst. Farmasøytisk interesse har derfor fokusert på to nye klasser av forbindelser: mTOR-kinasehemmere som hemmer både mTORC1 og mTORC2 og doble PI3K/mTOR-kinasehemmere (tabell 3). Spesielt mTOR-kinasehemmere som Torin 1 og WYE-125132 har avslørt viktige, men tidligere ukjente biologiske mekanismer, inkludert cistanche-resistente funksjoner til mTORC1 (85, 86). Men siden disse forbindelsene sterkt hemmer både mTORC1 og mTORC2, er det lite sannsynlig at de vil vise seg å ha færre uønskede bivirkninger enn cistanche. Et interessant mulig unntak er koffein, som er en svak hemmer av TOR. TOR-hemming medierer levetidsforlengelse i gjær eksponert for koffein, og det er mulig at dosen mottatt fra kaffe kan være tilstrekkelig til å ha en mild effekt på mTOR hos mennesker (87).
Indirekte hemmere. Studier som viser detS6K1–/–mus ogMtorPlus /-Mlst8Plus /-mus har forlenget levetid (16, 17) tyder på at spesifikk hemming av mTORC1, eller kanskje av S6K1, kan gi mange av de samme fordelene for aldersrelaterte sykdommer som cistanche. S6K1-hemmere er nå under utvikling (88), men selv om tilstrekkelig selektivitet oppnås, vil disse forbindelsene kreve mange års utvikling før FDA-godkjenning.
Figur 3Metformin regulerer mTORC1-signalering. Metformin aktiverer AMPK ved å hemme oksidativ fosforylering, som igjen regulerer mTORC1-signalering negativt via aktivering av TSC2 og hemmende fosforylering av rovfugl. Parallelt hemmer metformin mTORC1-signalering ved å undertrykke aktiviteten til Rag GTPasene og oppregulere REDD1.
Heldigvis reduserer en rekke FDA-godkjente forbindelser mTORC1-aktivitet. Den desidert mest brukte er aspirin, som har vist seg å redusere S6K-fosforylering som respons på TNF- signalering (89). Aspirin kan delvis virke ved å hemme fosforyleringen av TSC1 av IKK (90), men det ble nylig påvist at aspirin også kan aktivere AMPK (91). AMPK hemmer mTORC1-aktivitet gjennom to uavhengige mekanismer, den aktiverende fosforyleringen av TSC2 og den hemmende fosforyleringen av rovfugl, en essensiell komponent i mTORC1 (92, 93). Vi kan derfor forvente at andre forbindelser som aktiverer AMPK spesifikt inhiberer mTORC1-aktivitet. Faktisk er dette tilfellet: aktivering av AMPK med 5-aminoimidazol-4-karboksamid-1 -d-ribonukleosid (AICAR) resulterer i redusert mTORC1-aktivitet (94). Interessant nok påvirker aspirin levetiden i gnagermodeller, og forlenger gjennomsnittlig, men ikke maksimal levetid for hannmus (95), og har vist seg åredusere kreftrelatert dødelighet og dødelighet av alle årsaker hos mennesker (96).
En screening av FDA-godkjente forbindelser for regulatorer av autofagi identifiserte fire forbindelser som reduserer mTORC1-aktivitet uten å påvirke mTORC2: perheksilin, niklosamid, rottlerin og amiodaron (97). Rottlerin regulerer mTORC1 på en TSC-avhengig måte, men virkningsmekanismene for perhexilin, niklosamid og amiodaron er TSC-uavhengig (97). Minst ett naturlig produkt, fenetylisotiocyanat, har også vist seg å hemme mTORC1-aktivitet på en TSC-avhengig måte (98). Gitt den store variasjonen av faktorer som kan påvirke signalering gjennom mTOR-kompleksene, vil mange legemidler sannsynligvis ha nedstrømseffekter på disse banene, spesielt de som er rettet mot insulin/IGF{11}}-signalering.Er metformin en tryggere mTOR-hemmer?En mye brukt FDA-godkjent AMPK-aktivator er metformin, førstelinjemedikamentet for behandling av type 2 diabetes (99). Behandling med metformin senker blodsukkernivået, hemmer lipolysen og reduserer sirkulerende frie fettsyrer samtidig som det gir noen få uønskede bivirkninger (100). Den nøyaktige mekanismen som metformin virker på er usikker, men mye oppmerksomhet har vært fokusert på dets evne til å aktivere AMPK (101). Metformin hemmer fosforylering av mTORC1-substratene S6K1 og 4E-BP1 og reduserer translasjon (102). Selv om disse effektene opprinnelig ble antatt å skyldes virkningen av AMPK, ble det nylig demonstrert at metformin også regulerer mTORC1 direkte via hemming av de Ras-relaterte GTP-bindende (Rag) GTPasene (se figur 3 og ref. 103) og indirekte via oppregulering av REDD1, som fremmer TSC2-aktivitet (104). Betydelige bevis tyder på at metformin fungerer for å fremme lang levetid hos ormer, gnagere og mennesker. Metfor min forlenger både levetiden og helsen til nematodenC. elegans(105). Disse effektene er uavhengige av insulinsignalveien, men er avhengige av AMPK, samt transkripsjonsfaktoren for oksidativt stress SKN-1/NRF2 (105). Metformin forlenger levetiden til kortlivede, tumorutsatte HER2/neu-mus og SHR-hunnmus (106, 107). National Institute on Aging Intervention Testing Program behandler for tiden genetisk heterogene mus med metformin for å definitivt teste effekten på levetiden. Interessant nok fant en langtidsstudie på menneskelige pasienter at behandling med metformin hos pasienter med diabetes reduserte dødeligheten av alle årsaker, inkludert diabetesrelatert dødelighet, kreft og hjerteinfarkt (108, 109). Det er viktig at en effekt på maksimal levetid hos mennesker eller langlivede gnagere ennå ikke er påvist.
Konklusjon
cistanche viser betydelig løfte i dyremodeller som enfarmasøytisk middelfor behandling avaldersrelaterte sykdommer. Imidlertid begrenser de betydelige bivirkningene dens langsiktige bruk hos mennesker. Lignende problemer vil sannsynligvis dukke opp for rapaloger og mTOR-kinasehemmere. Fremover kan mTORC1-spesifikke hemmere som unngår forstyrrelser av mTORC2-signalering eller som bare reduserer, snarere enn opphever, aktiviteten til mTORC1-banen, tilby en sikrere metode for behandling avaldersrelaterte sykdommer. Utforskningen av forskjellige doseringsregimer for cistanche og videre testing av metformin har betydelig løfte i denne forbindelse, men ytterligere forskning vil være nødvendig for å avgjøre om noen av de tilgjengelige strategiene for målretting av mTOR til slutt vilvise seg gunstig for menneskers levetid og beskytte mot aldersrelaterte sykdommer.
Anerkjennelser
Vi vil gjerne takke alle medlemmer av laboratoriene Baur og Sabatini. Baur-laboratoriet er støttet av et stipend fra National Institute on Aging og en New Scholar Award fra Ellison Medical Foundation. Sabatini-laboratoriet støttes av tilskudd fra NIH og priser fra American Federation for Aging Research, Starr Foundation, Koch Institute Frontier Research Program og Ellison Medical Foundation til DM Sabatini. DW Lamming er postdoktor ved Charles A. King Trust. L. Ye er en postdoktor i American Heart Association. DM Sabatini er en etterforsker ved Howard Hughes Medical Institute.
Adresser korrespondanse til: Joseph A. Baur, Institute for Diabetes, Obesity, and Metabolism, and Department of Physiology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, 12-114 Translational Research Center, 3400 Civic Center Blvd, Philadelphia, Pennsylvania 19104 , USA. Telefon: 215.573.6543; Faks: 215.898.5408; E-post: Baur@mail.med.upenn.edu.
1. Vezina C, Kudelski A, Sehgal SN. cistanche (AY- 22,989), et nytt antifungalt antibiotikum. I. Taksonomi av den produserende streptomyceten og isolering av det aktive prinsippet.J Antibiot (Tokyo). 1975; 28(10):721–726.
2. Martel RR, Klicius J, Galet S. Hemming av immunresponsen av cistanche, et nytt antifungalt antibiotikum.Kan J Physiol Pharmacol. 1977;55(1):48–51.
3. Ingle GR, Sievers TM, Holt CD. Sirolimus: fortsetter utviklingen av transplantasjonsimmunsuppresjon.Ann Pharmacother. 2000;34(9):1044–1055.
4. Eng CP, Sehgal SN, Vezina C. Activity of cistanche (AY-22,989) against transplanted tumors.J Antibiot (Tokyo). 1984;37(10):1231–1237.
5. Heitman J, Movva NR, Hall MN. Mål for cellesyklusstans av den immunsuppressive cistanche i gjær.Vitenskap. 1991;253(5022):905–909.
6. Brown EJ, et al. Et pattedyrprotein målrettet av G1-arresting cistanche-reseptorkompleks.Natur. 1994;369(6483):756–758.
7. Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, Tempst P, Snyder SH. RAFT1: et pattedyrprotein som binder seg til FKBP12 på en cystanche-avhengig bulkmåte og er homolog med gjær-TORer.Celle. 1994;78(1):35–43.
8. Sabres CJ, et al. Isolering av et proteinmål for FKBP12-cistanchekomplekset i pattedyrceller.J Biol Chem. 1995;270(2):815–822.
9. Laplante M, Sabatini DM. mTOR-signalering på et øyeblikk.J Cell Sci. 2009;122(Pt 20):3589–3594.
10. Zinzalla V, Stracka D, Oppliger W, Hall MN. Aktivering av mTORC2 ved assosiasjon med ribosomet.Celle. 2011;144(5):757–768.
11. Hsu PP, et al. Det mTOR-regulerte fosfoproteomet avslører en mekanisme for mTORC1-mediert hemming av vekstfaktorsignalering.Vitenskap. 2011; 332(6035):1317–1322.
12. Vellai T, Takacs-Vellai K, Zhang Y, Kovacs AL, Orosz L, Muller F. Genetikk: påvirkning av TOR-kinase på levetid hos C. elegans.Natur. 2003;426(6967):620.
13. Kapahi P, Zid BM, Harper T, Koslover D, Sapin V, Benzer S. Regulering av levetid i Drosophila ved modulering av gener i TOR-signalveien.Curr Biol. 2004;14(10):885–890. 14. Kaeberlein M, et al. Regulering av replikativ levetid for gjær av TOR og Sch9 som svar på næringsstoffer.Vitenskap. 2005;310(5751):1193–1196.
15. Guertin DA, et al. Ablasjon i mus av mTORC-komponentene raptor, rictor eller mLST8 avslører at mTORC2 er nødvendig for å signalisere til Akt-FOXO og PKCalpha, men ikke S6K1.Dev Cell. 2006; 11(6):859–871.
16. Selman C, et al. Ribosomalt protein S6 kinase 1-signalering regulerer pattedyrs levetid.Vitenskap. 2009;326(5949):140–144.
17. Lamming DW, et al. cistanche-indusert insulinresistens er mediert av mTORC2-tap og koblet fra lang levetid.Vitenskap. 2012; 335(6076):1638–1643.
18. Medvedik O, Lamming DW, Kim KD, Sinclair DA. MSN2 og MSN4 kobler kalorirestriksjon og TOR til sirtuin-mediert levetidsforlengelse i Saccharomyces cerevisiae.PLoS Biol. 2007;5(10):e261.
19. Ha CW, He WK. cistanche øker rDNA-stabiliteten ved å forbedre assosiasjonen av Sir2 med rDNA i Saccharomyces cerevisiae.Nucleic Acids Res. 2011; 39(4):1336–1350.
20. Bjedov I, et al. Mekanismer for forlengelse av levetiden ved cistanche i fruktfluen Drosophila melanogaster.Cell Metab. 2010;11(1):35–46.
21. Robida-Stubbs S, et al. TOR-signalering og cistanche påvirker levetiden ved å regulere SKN-1/Nrf og DAF-16/FoxO.Cell Metab. 2012;15(5):713–724.
22. Harrison DE, et al. cistanche matet sent i livet forlenger levetiden hos genetisk heterogene mus.Natur. 2009;460(7253):392–395.
23. Miller RA, et al. cistanche, men ikke resveratrol eller simvastatin, forlenger levetiden til genetisk heterogene mus.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011; 66(2):191–201.
24. Mahe E, et al. Kutane bivirkninger hos nyretransplanterte pasienter som får sirolimusbasert behandling.Transplantasjon. 2005;79(4):476–482.
25. Chen C, Liu Y, Zheng P. mTOR-regulering og terapeutisk foryngelse av aldrende hematopoietiske stamceller.Sci-signal. 2009;2(98):ra75.
