Kliniske trekk ved akutt nyreskade hos pasienter som får dabrafenib og trametinib Ⅱ
Dec 01, 2023
RESULTATER
Vi identifiserte 266 pasienter som fikk dabrafenib mellom 2010 og 2019 innenfor Mass General Brigham helsenettverk, som inkluderer pasienter sett ved to store sentre (Massachusetts General Hospital Cancer Center og Dana Farber Cancer Institute) i Boston, MA, USA. Etter å ha brukt våre eksklusjonskriterier ble 199 pasienter inkludert i analysen. Årsakene til ekskludering var utilstrekkelig registrering for å fastslå startdatoen for dabrafenib og trametinib (n ¼ 33), mangel på baseline kreatinin (n ¼ 26), mangel på gjentatt kreatinin etter oppstart av dabrafenib og trametinib (n ¼ 7) eller får dialyse ved behandlingsstart (n ¼ 1). Pasientene ble fulgt i gjennomsnittlig 680 dager (SD 692) og 6- og 12-måneders overlevelse var henholdsvis 81 og 54 %
CISTANCHE KOSTTILSKUDSEL SEKSUELL FORBEDRING FENYLETANOID GLYKOSIDER 75 % ECHINACOSID 30 % ACTEOSIDE 12 %
Baseline egenskaper
Gjennomsnittsalderen var 59 år (SD 16), 56 % var menn, 94 % var hvite, 10 % hadde diabetes mellitus, 57 % hadde hypertensjon og 30 % hadde leversykdom ved baseline ( Tabell 1). Flertallet (75 %) fikk dabrafenib og trametinib for å behandle melanom. De fleste (95 %) startet standarddosering av dabrafenib 150 mg to ganger daglig og trametinib 2 mg daglig. Totalt 29 % hadde nylig eller samtidig ICI. Gjennomsnittlig baseline kreatinin var 0,9 mg/dL (SD 0,2) og 20 pasienter (10 %) hadde kronisk nyresykdom (eGFR)<60 mL/min/1.73 m2 ) at baseline. Overall, 42 patients (21%) experienced AKI at a mean of 141 days (SD 116) after starting dabrafenib. AKI Stage 1 (creatinine >1.5–2 times baseline) was seen in 21 patients (50%), AKI Stage 2 (creatinine >2–3 times baseline) in 13 patients (31%) and AKI Stage 3 (creatinine >3 ganger baseline eller behov for dialyse) hos 8 pasienter (19%).
Etiologi og prediktorer for AKI
Gjennom en detaljert kartgjennomgang av de 42 pasientene med AKI, oppdaget vi klare alternative årsaker til AKI hos 32 pasienter (Figur 1). Imidlertid opplevde 10 pasienter (5 % av den totale kohorten, 24 % av AKI-pasientene) AKI i sammenheng med dabrafenib og trametinib-induserte febersyndromer preget av en akutt febril sykdom; alle opplevde en kombinasjon av feber, frysninger og gastrointestinale plager (kvalme/oppkast/diaré). Supplerende data, Tabell S1 oppsummerer de kliniske funnene i disse tilfellene. Åtte pasienter (80 %) hadde forhøyede leverenzymer, to (20 %) hadde et nyoppstått utslett og ingen hadde eosinofili. Det ble utført urinanalyse hos åtte pasienter; bare to hadde leukocyturi og en hadde hematuri (tilleggsdata, tabell S1). De fleste bedret seg raskt ved seponering av dabrafenib og trametinib. Fire pasienter (40 %) fikk kortikosteroider (prednison 10 mg daglig eller tilsvarende) på grunn av vedvarende symptomer. Alvorlighetsgraden av AKI hos disse 10 pasientene var som følger: fem pasienter hadde trinn 1 AKI, tre hadde stadium 2 AKI og to hadde stadium 3 AKI. Halvparten var innlagt på sykehus på tidspunktet for AKI og halvparten var polikliniske. Seks av 10 pasienter ble reprodusert med dabrafenib og trametinib ved lavere doser; 2 av 6 (33 %) hadde tilbakevendende AKI (tilleggsdata, tabell S1).
FIGURE 1: Etiology and severity of AKI. Chart review of each case of AKI uncovered the following etiologies, adjudicated by two nephrologists. Dabrafenib and trametinib–associated AKI [n ¼ 10 (24%)] occurred in patients manifesting systemic symptoms of fever, rash and liver function test abnormalities attributed to dabrafenib–trametinib toxicity by their primary oncologist. Prerenal azotemia [n ¼ 17 (40%)] occurred due to dehydration (poor oral intake, diarrhea and vomiting) that resolved within 48 h of supportive care. Infection-associated ATN [n ¼ 4 (10%)] lasted >48 timer til tross for støttende behandling og var i alle tilfeller assosiert med en dokumentert infeksjon/sepsis. AKI på grunn av andre nefrotoksiske antikreftmidler [n ¼ 3 (7%)] ble tilskrevet enten vemurafenib (n ¼ 1) eller pembrolizumab bruk (n ¼ 2). AKI assosiert med terminal sykdom [n ¼ 8 (19%)] oppstod på tidspunktet for hospiceregistrering eller død.
Andre etiologier av AKI inkluderte prerenal azotemi (40 % av AKI), sepsisrelatert ATN (10 %), nefrotoksisitet på grunn av andre antikreftmidler hos 7 % (tilskrevet pembrolizumab i 2 eller vemurafenib i 1) og AKI som oppstod som en del av terminal nedgang (19 %). Nedbrytningen av AKI-etiologier og alvorlighetsstadier er vist i figur 3.
Den univariable logistiske regresjonsmodellen vist i tabell 1 viste at eksisterende leversykdom var den eneste egenskapen som var signifikant høyere hos pasienter som utviklet AKI sammenlignet med de som ikke gjorde det. I en multivariabel modell som også inkluderte alder og kjønn, forble eksisterende leversykdom prediktiv for AKI, med en justert oddsratio på 3,13 (95 % konfidensintervall 1,55–6,35; P < 0.01) (Supplerende data, tabell S2). Bruken av protonpumpehemmere (PPI) var høyere i gruppen som utviklet AKI, men dette var ikke statistisk signifikant. Baseline nyrefunksjon og samtidig inntak av andre medisiner assosiert med AIN var ikke assosiert med AKI. Vi bemerker at vår definisjon av baseline medisinbruk, som fanget opp reseptdata og ikke reseptfri bruk, sannsynligvis har undervurdert bruken av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs). En gjennomgang av de 10 tilfellene av dabrafenib og trametinib-indusert AKI viste at halvparten rapporterte å ta NSAIDs for å behandle feber på det tidspunktet AKI ble diagnostisert (tilleggsdata, tabell S1).
We identified one patient with biopsy-proven AIN. He was a 70-year-old man with a history of Stage IIIA malignant melanoma who presented to the hospital with fever, elevated creatinine and liver function test abnormalities. He had been started on dabrafenib and trametinib 5 months prior to presentation after undergoing a wide excision and axillary lymph node removal. His treatment was complicated by recurrent fevers that worsened despite dose adjustments and treatment holidays (Figure 2). His last dose of dabrafenib and trametinib was 10 days prior to presentation and his baseline creatinine was 1.1 mg/dL at that time. He endorsed rare ibuprofen use, with the last dose taken >1 uke før innleggelse. På onkologens kontor avslørte laboratorietester et forhøyet serumkreatinin på 2,2 mg/dL og unormale leverfunksjonstester (alaninaminotransferase 151 U/L, aspartattransferase 127 U/L, alkalisk fosfatase 652 U/L, total bilirubin {{6} },5 mg/dL og albumin 3,5 g/dL). Hans urinnatrium var 99 mg/dL og punkturinprotein:kreatinin-forholdet var 0,25 g/g kreatinin (normalt område<0.15 g/g). Urine sediment microscopy showed rare leukocyte casts. Complete blood count (CBC) with differential was only remarkable for mild lymphopenia and normocytic anemia with hemoglobin of 10.4 g/dL; eosinophilia was not present. When his creatinine did not improve with intravenous normal saline administration, he was admitted to the hospital and underwent kidney biopsy. The biopsy showed diffuse interstitial inflammation involving up to 70% of the cortex, associated with edema, granuloma formation, focal tubular rupture and severe tubulitis (Figure 3). He has treated with intravenous methylprednisolone 500 mg for 2 days, then started on prednisone 60 mg daily, which was tapered by 10 mg every 3 days for an 18-day total course of corticosteroids. Serum creatinine improved to 1.3 mg/dL within the first week of treatment and remained at 1.2 mg/dL at his last follow-up, >6 uker etter fullført steroider (Figur 2). Leverfunksjonstestene hans normaliserte seg også med kortikosteroider. Adjuvantbehandlingen hans ble permanent avbrutt, men han er fortsatt i fullstendig remisjon.
FIGUR 2: Klinisk forløp hos pasienten med AIN. Pasienten begynte med standarddoser av dabrafenib-trametinib. Han begynte å oppleve tilbakevendende episoder med feber og frysninger som startet 1 uke etter oppstart av dabrafenib-trametinib som resulterte i doseavbrudd og reduksjoner. Kreatininet hans fortsatte å stige til tross for 10 dagers tilbakeholdelsesbehandling. Han ble innlagt på sykehus, gitt intravenøs hydrering og gjennomgikk en nyrebiopsi som viste granulomatøs interstitiell nefritt. Han fikk to doser intravenøs metylprednisolon 500 mg og ble utskrevet med en rask prednisonnedtrapping (startet med 60 mg og trappet ned med 10 mg hver 3. dag).
Analyse av FAERS-databasen avdekket totalt 250 nyrerelaterte bivirkninger rapportert hos pasienter på dabrafenib (tilleggsdata, tabell S3). 40 prosent av bivirkningene ble observert hos menn, mens 32 % ble registrert hos kvinner (28 % ukjent). Gjennomsnittsalderen for bivirkninger var 67 år (SD 11) for menn og 64 år (SD 23) for kvinner. 'Nyreskade' var den vanligste uønskede nyrehendelsen, notert hos 115 pasienter. Andre nyrerelaterte bivirkninger inkluderte hyponatremi (26 %) og hypokalemi (16 %).
DISKUSJON
I en kohort på nesten 200 pasienter som fikk dabrafenib og trametinib, fant vi at, i likhet med andre BRAF–MEK-kombinasjonsterapier, er AKI vanlig, og forekommer hos 21 % i løpet av det første året. Imidlertid fant vi at hos 10 pasienter (5 % av den totale kohorten) oppstod AKI i sammenheng med alvorlige febersyndromer tilskrevet dabrafenib og trametinib; dette er unikt sammenlignet med rapporter om AKI etter vemurafenib–cobimetinib og encorafenib–binimitinib. Pasienter presentert med gastrointestinale symptomer og unormale leverfunksjonsprøver, og et mindretall hadde også utslett eller endringer i mental status. Frekvensen av dabrafenib og trametinib-assosiert AKI i denne virkelige studien er høyere enn antydet i tidligere studier og forskrivningsinformasjonen [9, 10]. Selv om flertallet av tilfellene løste seg med seponering av behandlingen, trengte flere pasienter kortikosteroider for å redusere feber og løse AKI. De fleste pasientene ble reprodusert med dabrafenib og trametinib, og selv om noen hadde tilbakefall av febrilt syndrom og AKI, var flere i stand til å tolerere en dosereduksjon uten tilbakevendende AKI. Vi identifiserte også det andre rapporterte tilfellet av alvorlig biopsi-påvist AIN etter dabrafenib-trametinib. Til tross for at AIN er oppført som en vanlig bivirkning i forskrivningsinformasjonen for dabrafenib, er den sanne forekomsten uklar, da kun ett tidligere tilfelle er rapportert i litteraturen [11]. Denne serien antyder at forekomsten av AIN er<1%, although no other patients with dabrafenib and trametinib–induced AKI in this series underwent kidney biopsy, thus AIN may have been underdiagnosed.
Andre BRAF-hemmere og BRAF–MEK-kombinasjoner har blitt assosiert med AKI [3, 4, 16–19]. Tilfeller av biopsi-påvist interstitiell fibrose og akutt fokal tubulær skade er rapportert med vemurafenib [3, 19, 20]. Forekomsten av AKI etter bruk av vemurafenib (definert som en 1,5- ganger økning i kreatinin fra baseline) var 60 % i en 74-pasientserie [19]. Forekomsten av AKI hos pasienter som får BRAF-MEK kombinasjonsbehandling er lavere, og varierer fra 24 til 26 % hos pasienter behandlet med vemurafenib og kobimitinib eller encorafenib og binimetinib [4, 21]. En studie fant at mekanismen for forhøyet kreatinin hos pasienter som får vemurafenib kan relateres til hemmet tubulær sekresjon av kreatinin samt nedsatt nyrefunksjon; to pasienter i denne serien gjennomgikk biopsier som viste direkte nyre tubulær epitelcelleskade [22]. I en nylig serie med AKI etter encorafenib og binimetinib, viste pasienter tegn på nyretubulær skade. Ingen av pasientene med AKI hadde feber, utslett eller kliniske trekk ved AIN, men ingen ble biopsiert [4]. Andre kasusrapporter har antydet at glomerulære lesjoner kan oppstå etter BRAF–MEK-hemming, men dette ser ut til å være sjeldent [16, 23]. Perisco et al. [23] testet effekten av dabrafenib og trametinib på dyrkede humane podocytter, og viste at dabrafenib interagerte med og nedregulerer PLCe1, et spaltediafragma-assosiert protein, og også nedregulerte nefrin og økt permeabilitet av podocyttmonolag. I vår studie hadde imidlertid ikke pasienter med dabrafenib og trametinib-assosiert AKI signifikant proteinuri; bare ett tilfelle hadde 2þ proteinuri på peilepinnen.
Febrile syndromes that share overlapping features with cytokine release syndrome are being recognized more commonly after targeted cancer therapies, particularly when given after ICIs [24, 25]. It is important to note that 7 of 10 of our cases of dabrafenib and trametinib–associated AKI did not have concurrent exposure to ICIs (Supplementary data, Table S1). The FDA prescribing information recommends withholding dabrafenib and trametinib for fever >104 F eller for alvorlige feberreaksjoner eller feber ledsaget av hypotensjon, rigor eller frysninger, dehydrering eller AKI [9, 10]. Nøye overvåking av serumkreatinin under episoder med alvorlig pyreksi anbefales også.
The mechanism of AIN after dabrafenib and trametinib is unclear. There is considerable debate about whether corticosteroids should be used in AIN versus simply withholding the offending agent [26–28]. We note that in this case, the patient's serum creatinine continued to rise for >10 dager uten å ha fått dabrafenib og trametinib til tross for støttebehandling med intravenøs hydrering. Nyrebiopsien viste alvorlig, aktiv tubulitt med granulomdannelse, og derfor ble kortikosteroider administrert. Kreatininet hans ble raskt forbedret når han fikk metylprednisolon og han hadde ikke tilbakevendende AKI etter å ha fullført en 18-dagskur med prednison. Dette i motsetning til tidligere rapport om biopsi-påvist AIN etter dabrafenib og trametinib i litteraturen, hvor pasienten hadde residiverende AKI etter seponering av kortikosteroider [11]. På grunn av fremtredende feber og frysninger som kan være forårsaket av dabrafenib og trametinib, anbefales pasienter ofte å behandle feber med vekselvis acetaminophen og NSAIDs. NSAIDs kan potensere prerenal azotemi og er assosiert med AIN og halvparten av pasientene med AKI hadde nylig rapportert NSAID-bruk [29, 30]. Det komplekse forholdet mellom AIN-provoserende samtidige medisiner som en risikofaktor for nyreimmunrelaterte bivirkninger hos pasienter behandlet med ICI er også rapportert [31]. Ved rapporter har dabrafenib blitt beskrevet som en potensiell trigger for reaktivering av eksisterende autoimmune sykdommer, som dermatomyositt og antinøytrofil cytoplasmatisk antikropp (ANCA)-assosiert granulomatose med polyangiitt [32, 33]. Mekanismene bak slik dabrafenib-relatert immunforsterkning er ikke etablert. Det er ikke kjent om dabrafenib-mediert AIN og den nevnte autoimmune sykdomsreaktiveringen følger samme vei, og ytterligere forskning er nødvendig på dette området. ANCA ble ikke målt i noen av våre tilfeller av dabrafenib-assosiert AKI.
While most of the patients (75%) in our series had melanoma, dabrafenib and trametinib are also approved by the FDA for the treatment of BRAFV600E-mutated non–small cell lung carcinoma and anaplastic thyroid carcinoma. These agents are also under clinical study in >80 kliniske studier [34]. På grunn av det begrensede antallet andre kreftformer inkludert i vår befolkning, er det vanskelig å trekke noen konklusjoner om hvorvidt dabrafenib og trametinib-relatert AKI kan avhenge av den underliggende krefttypen eller sykdomsstadiet. Fremtidige kliniske studier av BRAF-MEK-hemming bør inkludere beskrivelser av kreftformene og longitudinell vurdering av nyrefunksjonen for å identifisere forskjeller i AKI på tvers av kreftformer og med forskjellige målrettede terapier
Vår studie har flere begrensninger. For det første var dette en overveiende hvit befolkning hentet fra et enkelt helsenettverk, noe som begrenser generaliserbarheten. I tillegg er det mulig at pasienter fikk utført laboratoriestudier ved sykehus utenfor helsenettverket vårt, noe som resulterte i en undervurdering av frekvensen av AKI. Vi inkluderte bare pasienter som hadde målt minst ett kreatinin i 12-månedens oppfølgingsperiode for å sikre at pasienter som får mesteparten av behandlingen utenfor helsevesenet vårt, ikke ble inkludert i analysen. Retrospektiv datainnsamling førte til begrenset klinisk fenotyping av enkelte tilfeller av AKI, og derfor måtte vi stole på tilgjengelige laboratoriedata og klinisk evaluering på tidspunktet for hendelsen. En gjennomgang av hvert enkelt tilfelle av to nefrologer var imidlertid en styrke. Det faktum at bare én pasient gjennomgikk nyrebiopsi begrenser vår evne til definitivt å definere forekomsten av AIN med dabrafenib og trametinib.
Kunnskap om AKI-risiko og kliniske trekk ved AKI er viktig hos pasienter som gjennomgår antikreftbehandling siden AKI negativt påvirker kreftoverlevelsen [35, 36]. I tillegg kan AKI føre til behandlingsavbrudd og begrense tilgangen til alternative kreftbehandlinger eller kliniske studier, hvorav mange er begrenset eller ustudert hos pasienter med redusert nyrefunksjon [37, 38]. Klinikere bør være klar over at AKI er vanlig hos pasienter som får dabrafenib og trametinib. Overvåking av nyrefunksjonen (serumkreatinin og urinanalyse) bør være en del av standardvurderingen hos pasienter som får disse legemidlene. AKI kan være en direkte eller indirekte bivirkning av bruk av dabrafenib og trametinib. Hos pasienter hvis AKI ikke forsvinner raskt ved seponering av terapi og støttebehandling, bør klinikere vurdere en nyrebiopsi for å vurdere om AIN er tilstede.
REFERANSER
1. Flaherty KT, Infante JR, Daud Aet al.Kombinert BRAF- og MEK-hemmingved melanom med BRAF V600-mutasjoner.N Engl J Med2012; 367: 1694–1703
2. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas Het al.Dabrafenib og trametinib versusdabrafenib og placebo for Val600 BRAF-mutant melanom: et multisenter,dobbeltblind, fase 3 randomisert kontrollert studie.Lancet2015; 386: 444–451
3. Wanchoo R, Jhaveri KD, Deray Get al.Nyreeffekter av BRAF-hemmere: asystematisk gjennomgang av Cancer and the Kidney International Network.Clin Nyre J2016; 9: 245–251
4. Seethapathy H, Bates H, Chute DFet al.Akutt nyreskade etterfølgendeencorafenib og binimetinib for metastatisk melanom.Nyre Med2020; 2: 373–375
5. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZAet al.Dabrafenib og trametinibbehandling hos pasienter med lokalt avansert eller metastatisk V600-mutant anaplastikkkreft i skjoldbruskkjertelen.J Clin Oncol2018; 36: 7–13
6. Planchard D, Smit EF, Groen HJMet al.Dabrafenib pluss trametinib ipasienter med tidligere ubehandlet BRAFV600E-mutant metastatisk ikke-småcelletlungekreft: en åpen fase 2-studie.Lancet Oncol2017; 18: 1307–1316
7. Long GV, Hauschild A, Santinami Met al.Adjuvans dabrafenib pluss trametinibi stadium III BRAF-mutert melanom.N Engl J Med2017; 377: 1813–1823
8. Robert C, Karaszewska B, Schachter Jet al.Forbedret total overlevelse imelanom med kombinert dabrafenib og trametinib.N Engl J Med2015; 372: 30–39
9. TAFINLAR Full forskrivningsinformasjon. Basel, Sveits: Novartis,2020 10. MEKINIST Full forskrivningsinformasjon. Basel, Sveits: Novartis,2020
Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:
E-post:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tlf:+86 15292862950
Handle for flere spesifikasjoner:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
