Koagulasjon, proteaseaktiverte reseptorer og diabetisk nyresykdom: Leksjoner fra ENOS-mangelfulle mus
Feb 02, 2024
Dobbel blokade av PAR1 og PAR2 i diabetiske mus med redusert eNOS
Vi har vist at PAR1 og PAR2 i samarbeid bidrar til DKD-patogenese (Mitsui et al. 2020). I denne studien ble Akita-hannlige type I diabetiske mus heterozygote for eNOS (Ins2Akita/+; eNOS+/-) brukt som en modell av DKD. Disse musene ble behandlet med bærer, PAR1-antagonist (E5555, 60 mg/kg/dag), PAR2-antagonist (FSLLRY, 3 mg/kg/dag) eller E5555 + FSLLRY i 4 uker. Administrering av PAR1- eller PAR2-antagonisten alene svekket glomerulær skade, slik som mesangial ekspansjon og kollagen IV-avsetning, sammenlignet med administrering av en bærer. Synergistiske terapeutiske effekter av både PAR1- og PAR2-hemming ble observert, og urin-albumin-til-kreatinin-forholdet ble betydelig redusert når både PAR1 og PAR2 ble blokkert med E5555 +
Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:
E-post:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tlf:+86 15292862950
Handle for flere spesifikasjoner:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
KLIKK HER FOR Å FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25 % ECHINACOSIDE OG 9 % ACTEOSIDE FOR NYREFUNKSJON
FSLLRY sammenlignet med kjøretøyadministrasjonen. Videre forbedret dobbel blokade av PAR1 og PAR2 av E5555 + FSLLRY synergistisk histologisk skade, inkludert mesangial ekspansjon, glomerulær makrofaginfiltrasjon og avsetning av type IV kollagen. Ekspresjonsnivåene av betennelses- og fibroserelaterte gener i nyrene ble også redusert (tabell 1).
Vi fokuserte på de pro-inflammatoriske effektene av PAR1- og PAR2-agonister på humane endotelceller (Mitsui et al. 2020). Resultatene viste at stimulering med både PAR1 og PAR2 agonister synergistisk økte ekspresjonsnivåene av MCP1 og PAI1 mRNA. Effekten av PAR1-agonisten ble blokkert av en NF-KB-hemmer, mens effekten av PAR2-agonisten ble blokkert av NF-kB- og MAPK-hemmere. Samlet bidrar PAR1 og PAR2 i samarbeid til vaskulær betennelse og DKD gjennom ulike signalveier (fig. 3).
Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:
E-post:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tlf:+86 15292862950
Handle for flere spesifikasjoner:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
KLIKK HER FOR Å FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25 % ECHINACOSIDE OG 9 % ACTEOSIDE FOR NYREFUNKSJON
Konklusjon
I denne anmeldelsen fokuserte vi på forholdet mellom koagulasjonsprotease-PAR-veien og eNOS-mangel hos diabetiske mus. Lav produksjon av eNOS er knyttet til hyperkoagulabilitet og økt PAR-signalering, som er skadelig ved DKD. Disse funnene kan indikere deres patologiske roller i den avanserte eller senere fasen av DKD (f.eks. med nyresvikt og/eller massiv proteinuri). Orale FXa-hemmere er mye brukt for å forebygge trombose (Patel et al. 2011; Robertson et al. 2015). Bruken deres i behandlingen av DKD er et lovende alternativ. Videre kan noen PAR1-antagonister, inkludert atopaxar og vorapaxar, brukes i blodplatehemmende behandling for å forebygge akutt koronarsyndrom (Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). I tillegg er det bemerkelsesverdig fremgang i utviklingen av PAR2-antagonister (Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018), og de kan være nye terapeutiske alternativer for å behandle pasienter med DKD.
Anerkjennelser
Denne studien ble støttet av Gonryo Medical Foundation. Vi vil gjerne takke Editage (https://www. editage.com) for engelskspråklig redigering. Interessekonflikt Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.
Referanser
Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013)
Nyresykdom og økt dødelighetsrisiko ved type 2 diabetes. J. Am. Soc. Nephrol., 24, 302-308. Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018)
Modellering av diabetisk nefropati hos mus. Nat. Rev. Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) Musemodeller av diabetisk nefropati. J. Am. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512.
Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) Vevsfaktor og faktor X-avhengig aktivering av proteaseaktivert reseptor 2 av faktor VIIa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 5255-5260. Chen, D. & Dorling, A. (2009)
Kritiske roller for trombin ved akutt og kronisk betennelse. J. Thromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Forbedring av endotelial nitrogenoksidsyntaseaktivitet forsinker progresjonen av diabetisk nefropati hos db/db-mus. Nyre Int.,
82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., et al. (2017) Strukturell innsikt i allosterisk modulering av proteaseaktivert reseptor 2. Nature, 545, 112-115.
