Sammenlignende effekt av 5 natriumglukose-kotransporter 2-hemmere og 7 glukagonlignende peptid 1-reseptoragonister Intervensjoner på kardiorenale utfall hos type 2-diabetespasienter

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Xue-Yan Duan, BSa, Shu-Yan Liu, MSb, Dao-Gen Yin, MS

Abstrakt

Bakgrunn:Natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2)-hemmere og glukagonlignende peptid 1-reseptoragonister (GLP-1 RA) har vist seg å kunne forbedre kardiovaskulær og renal prognose hos pasienter med type 2diabetes(T2D). Imidlertid er den relative effekten av ulike SGLT2-hemmere og GLP-1 RA påkardiorenalresultater er uetablerte.

Metoder:Vi søkte PubMed og Embase etter relevante kardiovaskulære eller renale utfallsstudier (CVOT). Endepunkter av interesse var alvorlige kardiovaskulære hendelser (MACE), hjerneslag, hjerteinfarkt (MI), kardiovaskulær død (CVD), død av alle årsaker (ACD),nyrefunksjonprogresjon (KFP), og sykehusinnleggelse for hjertesvikt (HHF). Bayesiansk nettverksmetaanalyse ble utført for å produsere pooled hazard ratio (HR) og 95 prosent konfidensintervall (CI). Vi beregnet sannsynlighetsverdiene for overflaten under den kumulative rangeringskurven for å rangere aktive og placebo-intervensjoner.

Resultater:Fjorten COVT-er ble inkludert i analysen. Sotagliflflozin (HR {{0}}.76, 95 prosent CI 0.61–0.94), subkutan semaglutid og albiglutid senket blant annet MACE versus lixisenatid. Sotagliflflozin (HR {{10}}.59, 95 prosent KI 0.40–0.89), kanagliflozin og empagliflozin-senket HHF versus subkutan semaglutid blant andre. Dapagliflozin og empagliflozin senket blant annet KFP versus exenatid. Empagliflozin og oral semaglutid senket CVD versus dapagliflozin blant andre. Sotagliflflozin (HR 0.65, 95 prosent CI 0.47–0.91) og albiglutid senket MI versus ertugliflozin blant andre. Sotagliflflozin (HR 0,56, 95 prosent KI 0,37–0,85) og subkutan semaglutid senket hjerneslag versus empagliflozin blant andre. Oralt semaglutid og empagliflozin senket blant annet ACD versus subkutan semaglutid. Den maksimale overflaten under de kumulative rangeringskurveverdiene fulgte sotagliflozin, subkutant semaglutid og albiglutid for å senke MACE; sotagliflozin, kanagliflozin og empagliflozin for å senke HHF; dapagliflozin og empagliflozin for å senke KFP; empagliflozin og oral semaglutid for å senke CVD; sotagliflflozin og albiglutid for å senke MI; sotagliflflozin og subkutan semaglutid i senkende slag; og oral semaglutid og empagliflozin for å senke ACD.

Konklusjoner:Denne oppdaterte nettverksmetaanalysen reproduserte funnene i den første nettverksmetaanalysen, og avslørte dessuten at sotagliflozin var et av de mest effektive legemidlene for å senke MI, hjerneslag, MACE og HHF, mens ertugliflozin ikke var det. Disse funnene vil gi i samsvar med bevis angående bruk av spesifikke SGLT2-hemmere og GLP-1 RA hos T2D-pasienter for forebygging av spesifikkekardiorenalendepunkter.

Forkortelser:ACD=dødsfall av alle årsaker, CI=konfidensintervall, CVD=kardiovaskulær død, CVOTs=kardiovaskulære eller renale utfallsforsøk, GLP-1 RA {{ 6}} glukagonlignende peptid 1-reseptoragonister, HHF=sykehusinnleggelse for hjertesvikt, HR=hazard ratio, KFP =nyrefunksjonprogresjon, MACE=store uønskede kardiovaskulære hendelser, MI=hjerteinfarkt, SGLT2=natriumglukose-kotransportør 2, SUCRA=overflate under den kumulative rangeringskurven, T2D {{6 }} skriv 2diabetes.

Nøkkelord:kardiorenalutfall, GLP-1 RA, nettverksmetaanalyse, SGLT2-hemmere, type 2diabetes

Cistanche tubulosa forhindrer nyresykdom, klikk her for å få prøven

1. Introduksjon

Flere og flere natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2) hemmere og glukagonlignende peptid 1 reseptor agonister (GLP-1 RA) har vist seg å kunne forbedre kardiovaskulær og renal prognose hos pasienter med type 2diabetes(T2D). Imidlertid er den relative effekten av ulike SGLT2-hemmere og GLP-1 RA på kardiorenale utfall uetablert. For ikke lenge siden evaluerte gruppen vår den relative effekten av tre SGLT2-hemmere (dvs. kanagliflozin, dapagliflozin og empagliflozin) og syv GLP-1 RA (dvs. lixisenatid, dulaglutid, liraglutid, albiglutid, semaglutid, semaglutid, subkutan og oral semaglutid) på flere kardiorenale utfall blant T2D-pasienter, ved å utføre en nettverksmetaanalyse[1] som inkluderte 4 kardiovaskulære eller renale utfallsstudier (CVOT) av SGLT2-hemmere[2–5] og 7 CVOTs av GLP-1 RA.[6–12]I dag er 3 nye CVOTer [13–15] som vurderer henholdsvis sotagliflflozin[14,15] og ertugliflflozin[13] hos T2D-pasienter tilgjengelig. Imidlertid klarte ikke de 2 SGLT2-hemmerne av sotagliflflozin og ertugliflozin å bli vurdert i vår første nettverksmetaanalyse.[1] Derfor hadde vi til hensikt å implementere en oppdatert nettverksmetaanalyse ved å inkorporere alle CVOTene til SGLT2-hemmere og GLP-1 RA inkludert de 3 nye,[13–15] for å vurdere de relative kardiorenale effektene av fem SGLT2-hemmere og 7 GLP-1 RA-intervensjoner hos T2D-pasienter.

2. Metoder

Denne nettverksmetaanalysen rapporteres i henhold til PRISMA utvidelseserklæring for nettverksmetaanalyser.[16] PRISMA-sjekklisten for denne artikkelen er gitt i Tabell S1 (Supplerende digitalt innhold, som viser PRISMA-sjekklisten.

2.1. Inkluderings- og eksklusjonskriterier

Databasene til PubMed og Embase ble søkt etter relevante randomiserte studier fra startdatoen for databaser til 15. mars 2021. I henhold til søkestrategiene for de 2 databasene er gitt i Tabell S2 (Supplerende digitalt innhold, som presenterer hele søkestrategiene. Studier som var kvalifisert for å bli inkludert i analysen var CVOT-er som sammenlignet enhver SGLT2-hemmer eller GLP-1 RA med placebo hos voksne individer med T2D. Sju kritiske endepunkter av interesse for denne studien var alvorlige kardiovaskulære hendelser (MACE), dødelige eller ikke-dødelige. hjerneslag, dødelig eller ikke-dødelig hjerteinfarkt (MI), kardiovaskulær død (CVD), død av alle årsaker (ACD),nyrefunksjonprogresjon (KFP), og sykehusinnleggelse for hjertesvikt (HHF).

2.2. Studievalg og risiko for skjevhetsvurdering

To forfattere utførte separat studievalg og dataekstraksjon. De forhåndsspesifiserte dataene som skulle trekkes ut fra inkluderte studier inkluderte studienavn og publiseringsår, type intervensjoner og komparatorer og studieresultater. I henhold til Cochrane risiko for skjevhet-verktøyet [17] ble inkluderte studier vurdert for risiko for skjevhet i form av følgende 7 typer risiko: risiko for seleksjonsskjevhet (angående generering av tilfeldig sekvens), risiko for deteksjonsskjevhet (angående blinding av utfall) vurdering), risiko for prestasjonsskjevhet (vedrørende blinding av deltakere og personell), risiko for seleksjonsskjevhet (vedrørende tildelingsskjul), risiko for avgangsskjevhet (vedrørende ufullstendige utfallsdata), risiko for rapporteringsskjevhet (vedrørende selektiv rapportering), og risiko for annen skjevhet. Eventuelle uenigheter mellom de 2 forfatterne som oppstod i studievalg, datautvinning og risiko for skjevhetsvurdering ble adressert ved diskusjon eller involvering av en tredje forfatter.

2.3. Statistisk analyse

Ved å bruke data på prøvenivå av fareforhold (HR) og 95 prosent konfidensintervaller (CI) hentet fra inkluderte studier, utførte vi en Bayesiansk nettverksmetaanalyse med en fasteffektmodell. Statistisk heterogenitet på tvers av studier ble målt ved I2-statistikk. I denne nettverksmetaanalysen inkluderte vi kun placebokontrollerte studier, og derfor var det kun indirekte bevis mellom ulike aktive intervensjoner. Det var således ikke nødvendig å utføre testen for inkonsistens mellom direkte og indirekte bevis. Sannsynlighetsverdiene for overflaten under den kumulative rangeringskurven (SUCRA) ble beregnet for å rangere aktive og placebo-intervensjoner i forhold til ulike kardiorenale endepunkter, og et radarplott ble tegnet for å presentere disse SUCRA-verdiene. Vi implementerte nettverksmetaanalyse i programvaren R (versjon 3.6.{{10}}) og JAGS (versjon 4.3.0), mens vi laget radarplotten i programvaren Stata/SE (versjon 15.1). .

2.4. Etisk utsagn

Dataene som ble analysert i denne studien ble hentet fra tidligere publiserte studier, og etisk godkjenning var derfor ikke nødvendig.

3. Resultater

Etter studievalg (Figur S1, Supplemental Digital Content, http://links.lww.com/MD/G312 som viser prosessen med studievalg), inkluderte vi 14 placebokontrollerte CVOT-er [2–15] i den kvantitative syntesen. Inkluderte studier besto av 7 en av SGLT2-hemmere [2–5,13–15] og 7 av GLP-1 RA, [6–12] som alle hadde lav risiko for skjevhet (Figur S2, Supplemental Digital Innhold, http://links.lww.com/MD/G313 som presenterer resultatet av risikoen for skjevhetsvurdering). Totalt fem SGLT2-hemmerintervensjoner (dvs. sotagliflflozin, ertugliflozin, canagliflozin, dapagliflozin og empagliflozin) og 7 GLP-1 RA-intervensjoner (dvs. lixisenatid, dulaglutid, liraglutid, albiglutid, exenatant semaglutid, subkutant oralt semaglutid, subkutant ) ble vurdert i denne nettverksmetaanalysen.

3.1. Nettverksmetaanalyser

Sotagliflflozin (HR {{0}}.76, 95 prosent CI 0.61–0.94), subkutant semaglutid (HR {{10}}. 73, 95 prosent KI 0.55–0.96), og albiglutid (HR 0.77, 95 prosent KI 0.63–0 .93) reduserte risikoen for MACE versus lixisenatid blant andre. De detaljerte resultatene angående MACE er vist i tabell 1. Sotagliflflozin (HR 0.59, 95 prosent CI 0.40– 0.89), kanagliflozin (HR) 0.58, 95 prosent KI 0.38–0.87), og empagliflozin (HR 0.59, 95 prosent KI 0.37 –{{50}}.92) reduserte risikoen for HHF versus subkutan semaglutid blant andre. De detaljerte resultatene angående HHF er vist i tabell 2. Dapagli- flflozin (HR 0.60, 95 prosent CI {{60}}.47–0 .78) og empagliflozin (HR 0.61, 95 prosent CI {{70}}.43–0.87) reduserte risikoen for KFP versus exenatid blant andre. De detaljerte resultatene angående KFP er vist i tabell 3. Empagliflozin (HR 0.63, 95 prosent KI {{80}}.47–0.84) og oral semaglutid ( HR 0.5{{90}}, 95 prosent CI 0.26–0.94) reduserte risikoen for hjerte-kar-sykdom versus blant annet dapagliflozin. De detaljerte resultatene angående CVD er vist i tabell 4. Sotagliflflozin (HR {{1{{1{{1{{1{{110}}8}}5}}2}}0 }}.65, 95 prosent KI 0.47–0.91) og albiglutid (HR 0.72, 95 prosent KI 0.55–0.95) reduserte risikoen for MI versus ertugliflozin blant andre. De detaljerte resultatene angående MI er vist i tabell 5. Sotagliflflozin (HR 0,56, 95 prosent KI 0,37–0,85) og subkutant semaglutid (HR 0,55, 95 prosent KI 0,32–0,94) reduserte blant annet risikoen for hjerneslag versus empagliflozin. De detaljerte resultatene angående hjerneslag er vist i tabell 6. Oralt semaglutid (HR 0,49, 95 prosent KI 0,27–0,89) og empagliflozin (HR 0,65, 95 prosent KI 0,43–0,96) reduserte blant annet risikoen for ACD versus subkutan semaglutid. De detaljerte resultatene angående ACD er vist i tabell 7.

3.2. Rangering i henhold til SUCRA-verdier

Som vist i figur 1 fulgte de maksimale SUCRA-verdiene sotagliflflozin, subkutant semaglutid og albiglutid for å senke MACE; fulgte sotagliflflozin, kanagliflozin og empagliflozin for å senke HHF; fulgte dapagliflozin og empagliflozin for å senke KFP; fulgte empagliflozin og oral semaglutid for å senke CVD; fulgte sotagliflflozin og albiglutid for å senke MI; fulgte sotagliflflozin og subkutan semaglutid for å senke hjerneslag, og fulgte oral semaglutid og empagliflozin for å senke ACD.

4. Diskusjon

Denne oppdaterte nettverksmetaanalysen avdekket at forskjellige medlemmer av de to nye klassene av hypoglykemiske midler (dvs. SGLT2-hemmere og GLP-1 RA) har forskjellige fordeler på spesifikke kardiorenale utfall hos T2D-pasienter. For å være mer spesifikk hadde sotagliflflozin, subkutan semaglutid og albiglutid størst effekt på å senke MACE; sotagliflflozin, kanagliflozin og empagliflozin hadde størst effekt på å senke HHF; dapagliflozin og empagliflozin hadde størst effekt for å senke KFP; empagliflozin og oral semaglutid hadde størst effekt for å senke CVD; sotagliflflozin og albiglutid hadde størst effekt for å senke MI; sotagliflflozin og subkutan semaglutid hadde størst effekt på å senke hjerneslag, og oral semaglutid og empagliflozin hadde størst effekt på å senke ACD.

Sammenlignet med vår første nettverksmetaanalyse[1] som ikke klarte å vurdere sotagliflozin og ertugliflozin, avslørte denne oppdaterte nettverksmetaanalysen i tillegg det faktum at sotagliflozin var et av de mest effektive legemidlene for å senke MI, hjerneslag, MACE og HHF, mens ertugliflozin var ikke et av de mest effektive legemidlene for å senke ethvert kardiorenalt endepunkt. En tidligere nettverksmetaanalyse[18] vurderte den relative effekten av ulike GLP-1 RA på kardiorenale endepunkter, men klarte ikke å vurdere ulike SGLT2-hemmere, mens en annen nettverksmetaanalyse[19] vurderte den relative effekten av ulike SGLT2 inhibitorer på kardiorenale endepunkter, men klarte ikke å vurdere forskjellige GLP{10}} RA. I tillegg vurderte en annen nettverksmetaanalyse[20] den relative effekten av flere forskjellige GLP-1 RA og SGLT2-hemmere på det eneste endepunktet til MACE, men klarte ikke å vurdere hjertesvikt, nyresvikt og individuelle dødsendepunkter. Derfor ga den nåværende nettverksmetaanalysen den mest omfattende analysen angående den relative effekten av forskjellige SGLT2-hemmere og GLP-1 RA på forskjellige kardiorenale endepunkter hos T2D-pasienter.

Den største styrken til denne nettverksmetaanalysen er at alle de inkluderte studiene hadde lav risiko for skjevhet. Motsatt har denne nettverksmetaanalysen de 2 hovedsvakhetene som følger. For det første var alle de inkluderte studiene placebokontrollerte studier, og derfor var alle nettverksmetaanalyser utført i denne studien basert på indirekte sammenligninger. Aktiv-kontrollerte studier som sammenligner forskjellige SGLT2-hemmere og GLP-1 RA er derfor påtrengende for å validere estimatorene for den komparative effekten produsert i denne nettverksmetaanalysen. For det andre klarte vi ikke å finne ut de mulige mekanismene for forskjellige SGLT2is med ulik effekt på forskjellige kardiorenale utfall. Dette må forskes videre på.

Som konklusjon reproduserte denne oppdaterte nettverksmetaanalysen funnene i den første nettverksmetaanalysen og avslørte dessuten at sotaglifozin var et av de mest effektive legemidlene for å senke MI, hjerneslag, MACE og HHF, mens ertugliflozin ikke var det. Disse funnene vil gi samsvarende bevis angående bruk av spesifikke SGLT2-hemmere og GLP-1 RA hos T2D-pasienter for forebygging av spesifikke kardiorenale endepunkter.

Forfatterbidrag

Konseptualisering: Xue-Yan Duan.

Datakurering: Xue-Yan Duan, Shu-Yan Liu, Dao-Gen Yin.

Formell analyse: Shu-Yan Liu.

Validering: Dao-Gen Yin.

Skriving – originalutkast: Xue-Yan Duan.

Skriving – anmeldelse og redigering: Shu-Yan Liu, Dao-Gen Yin.

Referanser

[1]Wei XB, Wei W, Ding LL, et al. Sammenligning av effekten av 10 GLP-1 RA- og SGLT2-hemmerintervensjoner på kardiovaskulær, dødelighet ognyreutfall i type 2 diabetes: en nettverksmetaanalyse av store randomiserte studier. Prim Care Diabetes 2021;15:208–11.

[2]Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, kardiovaskulære utfall og dødelighet ved type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373: 2117–28.

[3] Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin og kardiovaskulære utfall ved type 2 diabetes. N Engl J Med 2019;380:347–57.

[4] Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin og kardiovaskulære og renale hendelser ved type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:644–57.

[5] Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin og nyreutfall ved type 2 diabetes og nefropati. N Engl J Med 2019;380:2295–306.

[6]Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutid og kardiovaskulære utfall ved type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375: 311–22.

[7]Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effekter av exenatid en gang i uken på kardiovaskulære utfall ved type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:1228–39.

[8]Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutid og kardiovaskulære utfall ved type 2 diabetes (REWIND): en dobbeltblind, randomisert placebokontrollert studie. Lancet 2019;394:121–30.

[9]Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutid og kardiovaskulære utfall hos pasienter med type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834–44.

[10] Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutid og kardiovaskulære utfall hos pasienter med type 2 diabetes og kardiovaskulær sykdom (Harmony Outcomes): en dobbeltblind, randomisert placebokontrollert studie. Lancet 2018;392:1519–29.

[11]Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Orale semaglutid og kardiovaskulære utfall hos pasienter med type 2 diabetes. N Engl J Med 2019;381:841–51.

[12] Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatid hos pasienter med type 2 diabetes og akutt koronarsyndrom. N Engl J Med 2015;373:2247–57.

[13]Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, et al. Kardiovaskulære utfall med ertugliflozin ved type 2 diabetes. N Engl J Med 2020;383:1425–35.

[14] Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, et al. Sotagliflozin hos pasienter med diabetes ogKronisk nyre sykdom. N Engl J Med 2021;384:129–39.

[15] Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, et al. Sotagliflozin hos pasienter med diabetes og nylig forverret hjertesvikt. N Engl J Med 2021;384:117–28.

[16] Hutton B, Salanti G, Caldwell DM, et al. PRISMA utvidelseserklæring for rapportering av systematiske oversikter som inkluderer nettverksmetaanalyser av helseintervensjoner: sjekkliste og forklaringer. Ann Intern Med 2015;162:777–84.

[17]Higgins JP, Altman DG, Gøtzsche PC, et al. The Cochrane Collaboration sitt verktøy for å vurdere risikoen for skjevhet i randomiserte studier. BMJ 2011;343:d5928.

[18]Alvarez OM, Almohammed OA, Alkhezi OS, et al. Indirekte sammenligning av glukagonlignende peptid-1 reseptoragonister angående kardiovaskulær sikkerhet og dødelighet hos pasienter med type 2 diabetes mellitus: en nettverksmetaanalyse. Cardiovasc Diabetol 2020;19:96.

[19]Täger T, Atar D, Agewall S, et al. Sammenlignende effekt av natrium-glukose-kotransporter-2-hemmere (SGLT2i) for kardiovaskulære utfall ved type 2-diabetes: en systematisk gjennomgang og nettverksmetaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. Hjertesvikt rev. 2020.

[20]Qiu M, Ding LL, Wei XB, et al. Sammenlignende effekt av glukagonlignende peptid 1-reseptoragonister og natriumglukose-kotransporter 2-hemmere for forebygging av alvorlige uønskede kardiovaskulære hendelser ved type 2 diabetes: en nettverksmetaanalyse. J Cardiovasc Pharmacol 2021;77:34–7.