Konsekvenser og terapi av metabolsk acidose av kronisk nyresykdom

Jeffrey A. Kraut & Nicolaos E. Madias

Abstrakt

Metabolsk acidose er vanlig hos pasienter medkronisknyresykdom(CKD), spesielt når den glomerulære filtrasjonshastigheten (GFR) faller under 25 ml/min/1,73 m2. Den er vanligvis mild til moderat i størrelsesorden med serumbikarbonatkonsentrasjonen ([HCO3−]) som varierer fra 12 til 23 mEq/l. Likevel kan det ha betydelige bivirkninger, inkludert utvikling eller forverring av beinsykdommen, veksthemming hos barn, økt muskelnedbrytning med muskelsvinn, redusert albuminsyntese med disposisjon for hypoalbuminemi, motstand mot effekten av insulin med nedsatt glukosetoleranse. , akselerasjon av progresjonen avCKD, stimulation of inflammation, and augmentation of β2-microglobulin production. Also, its presence is associated with increased mortality. The administration of base to patients prior to or after initiation of dialysis leads to improvement in many of these adverse effects. The present recommendation by the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) is to raise serum [HCO3−] to ≥22 mEq/l, whereas Caring for Australians with Renal Impairment (CARI) recommends raising serum [HCO3−] to >22 mekv/l. Baseadministrasjon kan potensielt bidra til volumoverbelastning og forverring av hypertensjon samt metastatisk kalsiumutfelling i vev. Imidlertid er natriumretensjon mindre når det gis, da inntaket av natriumbikarbonat og natriumklorid samtidig er begrenset. Resultater fra ulike studier tyder på at økt metastatisk forkalkning er usannsynlig med pH-verdiene oppnådd under konservativ baseadministrasjon, men klinikeren bør være forsiktig med å øke serum [HCO3−] til verdier utenfor normalområdet.

Tradisjonell kinesisk medisin sier ofte at «medisin er verre enn mattonic», og maten vi ofte spiser kan gi næring til nyrene, som f.eks.cistanche, østers og valnøtter. Blant dem,Cistanchedeserticola har den mest fremtredende effekten av oppkvikkende nyre og oppkvikkende essens, som først ble registrert i Shennong Bencao Jing.Cistanchedeserticola inneholder et stort antall sporstoffer og to monomermolekyler som er anerkjent av land over hele verden som de mest skadelige for menneskekroppen: echinacoside og verbascoside.Nyre-tonifiserendeer svært gunstig, det kan forbedre funksjonen til hypothalamus-hypofyse-binyrene, fremme frigjøring av relaterte transmittere og hormoner i kroppen; motstå tretthet og forbedre fysisk funksjon.

Nøkkelord:Bikarbonat terapi. Beinsykdom.Kronisknyresykdom. Dialyse. Metabolsk acidose.cistanche

Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanchetubulosa forhindrernyresykdom, klikk her for å få prøven

Introduksjon

Metabolsk acidose er en vanlig komplikasjon avkronisknyresykdom(CKD), oppstår vanligvis når glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) faller under 25 ml/min/1,73 m2 [1, 2]. Den er vanligvis mild til moderat i grad (serumbikarbonatkonsentrasjon [HCO3−] 12–23 mEq/l). Til tross for sin mangel på alvorlighetsgrad, kan den imidlertid ha en negativ innvirkning på cellulær funksjon og bidra til økt sykelighet og dødelighet [1, 3, 4].

I denne gjennomgangen beskriver vi kort patogenesen av en metabolsk acidose av CKD og de tilhørende kliniske funnene og laboratoriefunnene. Vi fremhever deretter de negative effektene av kronisk metabolsk acidose og deres patogenese, så vel som indikasjoner, mål og potensielle komplikasjoner av terapi.

Patogenese av metabolsk acidose av CKD

Omtrent 1 mEq/kg kroppsvekt (b. wt.) av endogen nettosyre produseres hver dag hos voksne med normal nyrefunksjon, primært fra metabolismen av inntatt protein [5]. Endogen netto syreproduksjon hos spedbarn og barn er mer variabel, i gjennomsnitt 1–3 mEq/kg b. vekt. per dag [6]. Dette høyere nivået tilskrives delvis forbruket av base ved å vokse vev, først og fremst bein [7]. Hos individer etter puberteten er endogen netto syreproduksjon lik størrelsesorden for voksne.

For å opprettholde syre-base-balansen må nyretubuli kvantitativt reabsorbere den daglige filtrerte HCO3−-belastningen (ca. 4500 mEq hos voksne med normal nyrefunksjon). I tillegg må de syntetisere tilstrekkelig HCO3− for å nøytralisere endogen nettosyre. Resultatet av disse prosessene er å holde serum [HCO3−] innenfor et veldig smalt område.

Metabolsk acidose kan skyldes en økning i endogen netto syreproduksjon, en økning i urin- eller gastrointestinal HCO3−utskillelse, eller en reduksjon i nyresyntesen av HCO3− som manifesterer seg som redusert urinammonium- og nettosyreutskillelse. Endogen netto syreproduksjon hos pasienter med CKD er lik eller til og med litt lavere enn hos individer med normal nyrefunksjon [8, 9], ekskludert dette som en faktor i opprinnelsen til metabolsk acidose. Hos et mindretall av pasientene er det tilstrekkelig tap av bikarbonat i urinen til å bidra til den rådende hypobikarbonatemien [10, 11]. Hos de fleste pasienter er bikarbonattapet i urinen imidlertid minimalt, og metabolsk acidose utvikler seg fordi ny bikarbonatsyntese er mindre enn endogen netto syreproduksjon [11]. Denne begrensningen i bikarbonatsyntese gjør pasienten med CKD mer sårbar for å utvikle hypobikarbonatemi enn normale individer, både i nærvær eller fravær av en økning i endogen nettosyre eller en økning i gastrointestinal HCO3−utskillelse.

Så snart hypobikarbonatemi har oppstått, forblir serum [HCO3−] stabil så lenge nyrefunksjonen ikke avtar ytterligere eller det ikke er noen økning i endogen netto syreproduksjon eller gastrointestinal bikarbonattap. Resultater fra nøye kontrollerte studier tyder på at stabiliteten til serum [HCO3−] oppstår til tross for fortsatt positiv H pluss balanse [12], en effekt som tilskrives bufring av bein [12–14].

Tesen om at pasienter med CKD og metabolsk acidose er i positiv H pluss balanse har blitt utfordret. Ved å bruke balanseteknikker har noen etterforskere konkludert med at pasienter med CKD og stabil hypobikarbonatemi er i nøytral syre-basebalanse [8]. På dette tidspunktet er det ikke mulig å forene disse avvikende resultatene.

Fordi bein anses å være en viktig bufferkomponent, har det blitt postulert at bensykdommen som vanligvis er tilstede hos pasienter med CKD, kan være assosiert med en uttømming av beinbuffere og dermed redusere den totale kroppens bufferkapasitet. I en studie der dette konseptet ble testet i dialysepasienter, var imidlertid den tilsynelatende bikarbonatplassen, en refleksjon av ikke-bikarbonatbufferkapasitet, lik den til normale individer [9].

Kliniske og laboratorieegenskaper

Observasjonsstudier har vist at metabolsk acidose generelt utvikler seg når GFR faller under 25 ml/min/1,73 m2 [1, 2, 15]. Imidlertid kan det oppstå tidligere i løpet av CKD [16], spesielt hvis ytterligere defekter i tubulær syreutskillelse er tilstede, for eksempel når hyporeninemisk hypoaldosteronisme eller anatomisk skade på oppsamlingskanalen er tilstede [17].

Hypobikarbonatemien er vanligvis mild til moderat i grad, med serum [HCO3−] som varierer mellom 12 og 23 mEq/l [2, 18]. Alvorlig metabolsk acidose i fravær av en betydelig økning i endogen netto syreproduksjon eller bikarbonattap er uvanlig. Generelt korrelerer alvorlighetsgraden av hypobikarbonatemien med nivået av GFR, og serumet [HCO3−] er lavere ved lavere GFR-verdier. Imidlertid kan serum [HCO3−] bare reduseres minimalt til tross for alvorlig nyresvikt (GFR<15 ml/min/1.73="" m2)="" [19].="" the="" reasons="" for="" the="" variability="" in="" the="" onset="" and="" severity="" of="" metabolic="" acidosis="" are="" not="" well="" understood.="" because="" renal="" acid="" excretion="" is="" primarily="" a="" tubular="" function,="" such="" variability="" may="" reflect="" differences="" in="" tubular="" function="" in="" the="" presence="" of="" similar="" levels="" of="" gfr.="" an="" additional="" contributing="" factor="" may="" be="" differences="" in="" dietary="" protein="" intake,="" the="" major="" contributor="" to="" the="" endogenous="" net="" acid="">

Aniongapet hos pasienter med metabolsk acidose av CKD kan være forhøyet (normokrom acidose) eller normal (hyperkloremisk acidose) [1]. Det hadde blitt antydet at et normalt aniongapmønster karakteriserer tidlig CKD, og ​​deretter utvikler seg til et høyt aniongapmønster når GFR faller [16]. Flere studier har imidlertid vist at et normalt aniongapmønster kan oppstå i alle stadier av nyresvikt [16, 19]. Forklaringen på denne gåten er uklar. Ikke desto mindre er et overveiende normalt aniongapmønster mer vanlig hos pasienter med hyporeninemisk hypoaldosteronisme eller anatomisk skade på samlingskanalen [20], funn som tyder på at tilstedeværelsen av en ytterligere renal tubulær dysfunksjon kan være en viktig faktor [1, 20].

Det ser ut til at det anioniske mønsteret av metabolsk acidose ikke har noen innvirkning på arten eller alvorlighetsgraden av de tilknyttede uønskede effektene. Siden de akkumulerende anionene primært er uorganiske i naturen og derfor ikke er potensielle kilder til basen, har ikke elektrolyttmønsteret noen betydning for mengden base som kreves for å øke serum [HCO3−] med en gitt mengde.

Bivirkninger av metabolsk acidose

Effekten av metabolsk acidose på cellulær funksjon har blitt undersøkt in vitro ved bruk av dyrkede celler eller isolert vev [13], og in vivo studier av dyr og mennesker med normal eller kompromittert nyrefunksjon [1]. Hos mennesker med CKD har de negative effektene av metabolsk acidose blitt undersøkt hos pasienter før eller etter oppstart av kronisk vedlikeholdsdialyse [14, 21–29]. En begrensning av studiene utført hos voksne med metabolsk acidose, enten det skyldes CKD eller andre årsaker, er at bare noen få av dem har en randomisert kontrollert design og de fleste involverer et lite antall forsøkspersoner [30]. Tilsvarende har det ikke vært noen randomiserte kontrollerte studier på barn. Derfor er konklusjoner om uønskede effekter og fordelene med baseterapi i stor grad basert på observasjonsstudier. De viktigste negative effektene av kronisk metabolsk acidose på cellulær funksjon er vist i tabell 1 og er diskutert nedenfor.

Utvikling eller forverring av beinsykdom og nedsatt vekst hos barn

Beinsykdommen ved CKD skyldes endringer i nivåene av parathyroidhormon (PTH), lave vitamin D-nivåer og, i noen tilfeller, effekten av visse giftstoffer, som aluminium [31]. Imidlertid har en betydelig mengde data samlet inn for å implisere kronisk metabolsk acidose som en ekstra viktig faktor [1, 14].

In vitro studier med dyrkede benceller eller isolerte calvariae og in vivo studier på dyr har vist at forlenget metabolsk acidose direkte kan stimulere osteoklastmediert benresorpsjon og hemme osteoblastmediert bendannelse [13, 14, 32, 33]. Også noen, men ikke alle, dyre- og menneskestudier har vist at metabolsk acidose kan redusere vitamin D-nivået fra det som er nødvendig for normal beindannelse [34, 35].

PTH-sekresjon stimuleres av kronisk metabolsk acidose hos mennesker [36]. På den annen side demper metabolsk acidose den cellulære responsen på PTH, målt ved cAMP-akkumulering i rottevev [37]. Den endelige effekten av acidose på den cellulære responsen på metabolsk acidose vil være summen av disse motvektseffektene. Virkningene til den kalsiumfølende reseptoren kan også dempes av en reduksjon i ekstracellulær pH, kanskje bidra til en økning i PTH-nivåer [38].

Hos dyr kan langvarig metabolsk acidose (i mange måneder) produsere osteoporose eller forverre osteitt fibrose cystisk av CKD [13, 34, 39]. Individuelle kasusrapporter eller små studier hos pasienter med CKD viste forverring av osteomalacia eller osteitis fibrosa cystica i nærvær av metabolsk acidose [40–43].

Hos voksne på kronisk vedlikeholdshemodialyse ble det funnet å lindre acidosen ved å øke dialysatbasekonsentrasjonen å dempe økningen i PTH, redusere benresorpsjon og forbedre bendannelse [29]. I en annen studie med dialysepasienter, gjenopprettet korrigering av acidosen normal undertrykkelse av PTH-sekresjon som respons på infundert kalsium [28]. Hos barn med proksimal renal tubulær acidose (RTA), men normal eller minimalt nedsatt nyrefunksjon, viste benhistomorfometriske studier lav bendannelse og mineralisering, som ble bedre etter korreksjon av acidosen med baseterapi [44]. I en annen studie ble bentettheten redusert hos barn med epilepsi gitt en ketogen diett som ga mild metabolsk acidose (gjennomsnittlig serum [HCO3−] 21,9±1,9 mEq/l) [45].

I tillegg til effektene av metabolsk acidose på benet beskrevet ovenfor, endrer metabolsk acidose den langsgående veksten til barn. I studien beskrevet ovenfor ble således den langsgående veksten til barna svekket. Vekst

ble også forkrøplet hos barn med distal RTA, og ble deretter bedre etter korrigering av acidosen [46, 47].

I studier designet for å undersøke mekanismen som ligger til grunn for den svekkede veksten, ble unge rotter utsatt for kronisk metabolsk acidose i 14 dager. Dette resulterte i hemmet langsgående vekst og redusert vekstplatehøyde [48]. Både bruskproduksjonen og bendannelsen ble redusert, om enn ved forskjellige intensiteter, noe som resulterte i den forkortede vekstplaten. Denne effekten av acidose på vekst kan skyldes hemming av sekresjonen av veksthormon eller dets virkninger på perifert vev [49]. Til støtte for sistnevnte hypotese er det vist at metabolsk acidose forhindrer den gunstige effekten av veksthormonbehandling på veksten av uremiske rotter [50]. Videre er det rapportert lave serumkonsentrasjoner av insulinlignende vekstfaktor 1 (IGF-1) og lave levernivåer av veksthormonreseptor og IGF-1-reseptor-mRNA hos rotter med metabolsk acidose [51]. Dessuten akselererer ikke administrering av IGF-1 veksten av acidotiske rotter, funn som støtter tesen om at en perifer mekanisme på nivået av målvev er ansvarlig for motstanden mot de vekstfremmende virkningene til veksthormon eller IGF-1 [52].

Selv om kontrollerte studier av virkningen av korreksjon av metabolsk acidose alene på veksten hos barn med CKD ikke er tilgjengelige, anses metabolsk acidose å være en medvirkende faktor til kortvoksthet hos barn med CKD før eller etter oppstart av kronisk vedlikehold. dialyse. Derfor anbefales det at det korrigeres før oppstart av veksthormonbehandling [49].

Sett under ett indikerer studiene sitert ovenfor at metabolsk acidose kan være en medvirkende faktor til utvikling eller forverring av beinsykdom hos både voksne og barn, og at det kan svekke veksten hos barn med eller uten CKD. Direkte effekter av et surt miljø på bein og indirekte effekter mediert av endringer i PTH-nivåer og/eller dets handlinger eller vitamin D-nivåer ser ut til å bidra til disse patologiske effektene.

Hvor alvorlig den metabolske acidosen må være for å produsere beinsykdom er ikke klart. Hos postmenopausale kvinner med aldersrelatert osteoporose som hadde normal nyrefunksjon og normale syre-base parametere, forbedret inntak av tilstrekkelig base for å nøytralisere endogen syreproduksjon biomarkørene for benmetabolisme [53]. Disse dataene tyder på at selv den normale endogene syremengden, hvis den ikke er nøytralisert, kan ha skadelige effekter på bein. Dessuten virker det rimelig å ekstrapolere fra disse funnene at enhver hypobikarbonatemi som følge av retensjon av den endogene syremengden ville være skadelig. I denne forbindelse viste evaluering av mer enn 1000 kvinner med normal nyrefunksjon at inntak av en diett med et høyere syreproduserende potensial resulterte i lavere bentetthet og benmasse i underarmen (etter justering for alder, vekt, høyde og menstruasjonsstatus). ) enn det som finnes hos de som inntar en diett med et lavere syreproduserende potensiale [54].

Økt muskelsvinn. Muskelmassen avtar hos pasienter med CKD [55]. Selv om denne effekten kan være relatert til ernæringsmangel eller eksponering for et uremisk miljø, har metabolsk acidose også vært involvert som en viktig faktor. May et al. [56] var de første som viste at mild metabolsk acidose (serum [HCO3−] på ca. 20 mEq/l) hos rotter med CKD var assosiert med økt nedbrytning av muskelprotein uten noen endring i proteinsyntesen [56–58]. Den økte proteinnedbrytningen skyldtes den økte transkripsjonen av gener som koder for proteiner fra den ATP-avhengige ubiquitin-proteasom-veien, noe som resulterte i økt aktivitet av det ATP-avhengige ubiquitin-proteasomsystemet [59]. Av interesse krever aktivering av muskelproteinnedbrytning endogene glukokortikoider [56, 57, 60, 61]. Nyere studier har identifisert avhengigheten av glukokortikoider for å øke muskelproteinsvinn som en ikke-genomisk mekanisme der glukokortikoidreseptoren sekvestrerer fosfatidylinositol-3-kinase for å avbryte insulin–IGF-1-signalering [62].

I flere studier reduserte bedring av metabolsk acidose ved å gi basen til pasienter med CKD før eller etter oppstart av vedlikeholdsdialyse hastigheten på proteinnedbrytning og ureagenerering, noe som resulterte i forbedret proteinbalanse og økt muskelmasse [63–67 ].

I likhet med beinsykdom tyder noen bevis på at et påviselig fall i serum [HCO3−] kanskje ikke er nødvendig for å stimulere muskelnedbrytning. Nøytralisering av den endogene syrebelastningen ved å administrere kaliumbikarbonat til kvinner med normal nyrefunksjon og normale syre-base-parametere førte til en betydelig reduksjon i nitrogentap i urinen, noe som tyder på at denne manøveren reduserte muskeldegradering [68].

Redusert albuminsyntese

Experimental induction of metabolic acidosis in normal humans for at least 7 days has in some—but not all—such studies caused a reduction in albumin synthesis, thereby predisposing the individual to the development of hypo- albuminemia [22, 69]. Indeed, analysis of more than 1500 patients >20 years of age who participated in the NHANES III study revealed that the age-adjusted odds ratio of serum [HCO3−] for hypoalbuminemia rose from 1.0 for serum [HCO3−] >28 mEq/l til 1,54 for serum [HCO3−] Mindre enn eller lik 22 mEq/l [70]. Videre, i to studier av voksne pasienter med CKD enten før eller etter oppstart av kronisk vedlikeholdsdialyse, førte forbedring av metabolsk acidose ved tilførsel av basen til at serumalbuminkonsentrasjonen økte og proteinkatabolisk hastighet falt [71, 72] .

Redusert proteinsyntese, økt proteinnedbrytning og forbedret aminosyreoksidasjon [63, 73, 74] har alle blitt foreslått som faktorer som bidrar til en redusert serumalbuminkonsentrasjon med metabolsk acidose. En reduksjon i proteininntaket kan også spille en rolle, selv om det i en studie der kostinntaket ble undersøkt, ikke ble funnet noen forskjell i proteininntaket hos pasienter med CKD før eller etter korrigering av acidosen [25].

Akselererer progresjonen av CKD

Administrering av natriumbikarbonat [75] eller natriumcitrat [76] til rotter med 5/6 nefrektomi svekket graden av tubulointerstitiell sykdom og nedgang i GFR sammenlignet med kontroller som fikk NaCl. Den kroniske administreringen av natriumbikarbonat til Han.SPRD-rotter (en eksperimentell modell for polycystisk nyresykdom) hemmet cystisk forstørrelse og forhindret den påfølgende utviklingen av interstitiell betennelse, kronisk fibrose og uremi. [77]. Derimot, sammenlignet med en kontrollrottepopulasjon, var det ingen forbedring i omfanget av proteinuri, fall i GFR eller alvorlighetsgraden av histologisk skade i en populasjon på 5/6 nefrektomiserte rotter gitt base [78]. I en annen studie, reduserte administrering av syre til rotter med nyresvikt som fikk en høyfosfatdiett faktisk progresjonen av nyresvikt [79], en effekt som tilskrives en reduksjon i mengden kalsium som utfelles i nyrene [80] .

Til tross for disse motstridende resultatene fra studier på dyr, har det begrensede antallet studier på mennesker støttet den potensielle rollen til metabolsk acidose i utviklingen av CKD. I en stor gruppe pasienter med CKD fulgt ved et enkelt medisinsk senter, et serum [HCO3−] av<22 meq/l="" was="" associated="" with="" a="" 54%="" increased="" hazard="" of="" progression="" of="" ckd="" when="" compared="" with="" a="" serum="" [hco3−]="" of="" 25–="" 26="" meq/l="" [81].="" in="" two="" separate="" studies,="" one="" in="" patients="" with="" hypertensive="" renal="" disease="" [82]="" and="" another="" in="" patients="" with="" ckd="" of="" diverse="" etiology="" [83],="" the="" administration="" of="" base="" slowed="" the="" progression="" of="" ckd.="" in="" the="" latter="" study,="" the="" rate="" of="" decline="" in="" gfr="" in="" those="" given="" bicarbonate="" was="" less="" than="" half="" that="" in="" the="" control="" group.="" moreover,="" the="" bicarbonate="" group="" was="" less="" likely="" to="" experience="" a="" rapid="" decline="" in="" gfr="" or="" develop="" end-stage="" renal="">

Tre mekanismer har blitt postulert for å forklare akselerasjonen av progresjon av CKD som respons på metabolsk acidose. For det første har det blitt antydet at økningen i nyremarg ammoniakkkonsentrasjon som følge av stimulering av ammoniakkproduksjon ved metabolsk acidose aktiverer den alternative komplementveien og forårsaker progressiv tubulointerstitiell skade [84]. For det andre har det blitt antydet at nytt bikarbonat syntetisert av nyrene som respons på acidose alkaliserer interstitium og oppmuntrer til utfelling av kalsium i nyrene [85]. Til slutt er det funnet bevis hos både dyr og mennesker som tyder på at økt endotelinproduksjon kan mediere tubulointerstitiell skade og nedgang i GFR notert med metabolsk acidose av CKD [82, 86].

Nedsatt glukosehomeostase

Studier på rotter viste at metabolsk acidose var assosiert med nedsatt glukosetoleranse og insulinresistens [87–90]. In vitro-eksperimenter viste at insulinresistens delvis ble tilskrevet pH-relatert svekket binding av insulin til dets reseptorer [89, 90]. Eksperimenter med mennesker med normal nyrefunksjon ved bruk av både euglykemisk og hyperglykemisk klemmeteknikk viste at ammoniumklorid-indusert metabolsk acidose resulterte i redusert vevsfølsomhet for insulin [91]. Studier på pasienter med kronisk nyreinsuffisiens har også vist nedsatt glukosetoleranse og insulinresistens, både før og etter oppstart av kronisk vedlikeholdsdialyse [92, 93]. Effekten av uremi på insulinresistens

så ut til å være delvis relatert til metabolsk acidose, fordi administreringen av base til stabile hemodialysepasienter forbedret insulinfølsomheten, selv om den ikke normaliserte [92]. Insulinresistensen og glukoseintoleransen av uremi i seg selv er generelt ikke alvorlig, men det er mulig at de bidrar til utviklingen av andre kliniske abnormiteter.

Akkumulering av 2-mikroglobulin

Akkumulering av 2-mikroglobulin hos personer med CKD bidrar til utvikling av amyloidose. Amyloidinfiltrasjon kan forårsake karpaltunnelsyndrom, bencyster og muligens kardiomyopati [94]. Denne akkumuleringen av 2-mikroglobulin er først og fremst relatert til antall år i dialyse [94], som har blitt tolket som å antyde at forkjærligheten for amyloidose skyldes redusert utskillelse av 2-mikroglobulin og i ved hemodialyse, også for kronisk eksponering av blod til dialysemembranen.

Metabolsk acidose har blitt foreslått som en mulig tilleggsfaktor for å fremme 2-mikroglobulinakkumulering. For det første er det en omvendt korrelasjon mellom serum [HCO3−] og 2-mikroglobulinnivåer hos pasienter med CKD [94]. Videre er det funnet at 2-mikroglobulinkonsentrasjoner er høyere hos pasienter dialysert med acetat som har lavere serum [HCO3−] enn de som er dialysert med bikarbonat [94]. Hvor viktig bidraget av metabolsk acidose til 2-mikroglobulinakkumulering er fortsatt uklart.

Unormal funksjon i skjoldbruskkjertelen

Personer med uremi har lav basal metabolisme.

Dette kan delvis være relatert til assosiert metabolsk acidose som påvirker skjoldbruskhormonnivået siden ammoniumkloridindusert metabolsk acidose har vist seg å være assosiert med redusert trijodtyronin (T3) og tyroksin (T4) og forhøyede nivåer av skjoldbruskstimulerende hormon [23, 95 ]. Videre fører korrigering av metabolsk acidose hos pasienter med CKD til at T3-nivåer stiger mot normalt [95].

Stimulering av betennelse

Eksponering av makrofager til et surt miljø fører til økt produksjon av tumornekrosefaktor (TNF) [96]. I en studie var korreksjon av metabolsk acidose hos et lite antall pasienter som ble holdt på kronisk ambulatorisk peritonealdialyse assosiert med en reduksjon i TNF-nivåer [67]. Således har det blitt antydet at metabolsk acidose er assosiert med stimulering av betennelse og derfor at det representerer en kronisk inflammatorisk tilstand. Det ble imidlertid ikke observert noen signifikant forskjell i serumnivåene av C-reaktivt protein og interleukin-6 (to biomarkører for betennelse) blant tre separate grupper av dialysepasienter med gjennomsnittlig serum [HCO3−] på 19,2, 24,4 og 27,5 mEql/l, henholdsvis [97]. Ytterligere studier av et stort antall pasienter vil være nødvendig for å bestemme den relative betydningen av metabolsk acidose for oppkomsten av kronisk betennelse hos pasienter med CKD.

Utvikling eller forverring av hjertesykdom og økning i dødelighet

En sammenheng mellom hypobikarbonatblanding og risiko for død er funnet hos pasienter med CKD, både før og etter oppstart av kronisk vedlikeholdsdialyse. En retrospektiv analyse av laboratoriedata innhentet fra mer enn 12,000 hemodialysepasienter viste økt risiko for død hos pasienter med serum [HCO3−]<15– 17="" meq/l="" [98].="" also,="" patients="" with="" ckd="" not="" on="" dialysis="" had="" a="" greater="" risk="" of="" death="" when="" their="" serum="" [hco3−]="" was=""><22 meq/l="">

Fordi kardiovaskulær sykdom er den vanligste dødsårsaken hos pasienter med CKD, er det rimelig å spekulere i at metabolsk acidose øker forekomsten eller alvorlighetsgraden av kardiovaskulær sykdom. Denne hypotesen støttes videre av sterke bevis på at betennelse spiller en viktig rolle i oppkomsten og progresjonen av aterosklerotisk hjertesykdom.

Behandling av metabolsk acidose av CKD

Som oppsummert ovenfor indikerer overvekt av bevis at kronisk metabolsk acidose av CKD er skadelig og at forbedringen gir fordeler. Derfor ser det ut til at basert terapi for å lindre acidose er indisert. Følgelig er de viktigste problemene som skal behandles: Hvilken terapiform bør brukes? Hvilket serum [HCO3−] bør målrettes mot? Hvilke tiltak bør iverksettes for å forhindre eventuelle komplikasjoner av behandlingen?

Hos pasienter med CKD som ikke er i dialyse, kan serum [HCO3−] økes ved å administrere base i form av oral bikarbonat eller organiske anioner som metaboliseres til bikarbonat, som citrat (Shohls løsning, 1 ml tilsvarende 1 mEq base som natriumsitrat). Den førstnevnte behandlingen gir ofte oppblåsthet i magen ettersom CO2 dannes fra kombinasjonen av HCO3− med magesyre, og derfor foretrekker pasienter vanligvis sistnevnte formulering. Mengden base som kreves for å øke serum [HCO3−] med en gitt mengde, kan estimeres fra følgende formel: ønsket [HCO3−] – målt [HCO3−] × HCO3− rom, der bikarbonatrom er omtrent 50 prosent b. vekt (kg).

Selv om det ikke er bevist, har det blitt postulert at metabolsk acidose uttømmer benreservene av basen i beinet [99] og derfor at en del av basen administrert til pasienter med CKD kan være nødvendig for å fylle opp benbasereservene. Når serum [HCO3−] når ønsket nivå, kan mengden base som gis reduseres til det minimum som er nødvendig for å opprettholde et stabilt serum [HCO3−]; teoretisk sett er denne mengden lik den endogene netto syrebelastningen minus netto syresekresjon. Dette kan variere avhengig av proteininntak og gjenværende nyrefunksjon, men hos en 70-kg mann vil dette være ca. 20–60 mEq/dag. Hvis det er betydelig urinbikarbonatavfall, vil det selvfølgelig være nødvendig å administrere større mengder av basen. Dette vil bli bevist ved utseendet av bikarbonat i urinen før normalisering av serum [HCO3−].

Hos pasienter med terminal nyresykdom på hemodialyse kan predialyseserum [HCO3−] normaliseres hos de fleste pasienter som bruker et dialysat som inneholder 39–40 mEq/l HCO3− [100]. Hos pasienter som ikke klarer å heve serum [HCO3−] til ønsket nivå som svar på det høyere dialysatet HCO3−, er tilsetning av oral base vanligvis effektiv. Hos de fleste pasienter med kontinuerlig ambulant peritonealdialyse kan syre-base-parametere opprettholdes innenfor normalområdet med konvensjonelle 35 mEq/l laktatbaserte dialysater, selv om noen studier tyder på en bedre korreksjon av acidose med 25 mEq/l bikarbonat/ 15 mekv/l laktatdialysat [101]. Som med hemodialysepasienter, vil de som ikke klarer å heve serum [HCO3−] til ønsket nivå vanligvis reagere på tilsetning av en oral base.

The serum [HCO3−] to be targeted in patients with CKD prior to and after the initiation of maintenance dialysis is not clear. At the present time, the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) recommends raising serum [HCO3−] to ≥22 mEq/l [102], and the Care of Australians with Renal Impairment (CARI) guidelines recommend raising serum [HCO3−] to >22 mekv/l [103]. Til slutt anbefaler European Pediatric Dialysis Working Group i sine retningslinjer for forebygging og behandling av renal osteodystrofi av CKD [104] at metabolsk acidose bør korrigeres til normalområdet for det lokale laboratoriet. Alle disse anbefalingene er basert på ekspertuttalelser i stedet for analyser av nøye kontrollerte randomiserte studier. Som nevnt tidligere tyder eksperimentelle resultater på at selv mild hypobikarbonatemi kan være skadelig; derfor anbefaler vi å øke serum [HCO3−] til gjennomsnittlige normalverdier (dvs. 24–25 mEq/l hos voksne og 22–23 mEq/l hos barn). Dette er spesielt viktig hos pediatriske pasienter, gitt det relativt korte tidsvinduet som er tilgjengelig for fortsatt vekst. På den annen side bør legen ikke forsøke å heve serum [HCO3−] over normalområdet, da dette kan føre til komplikasjoner av behandlingen, og i tillegg har det ennå ikke vist seg å være nyttig.

Potensielle komplikasjoner ved basisbehandling hos pasienter som ikke er i dialyse inkluderer volumoverbelastning, kongestiv hjertesvikt og forverring av allerede eksisterende hypertensjon – alle komplikasjoner på grunn av natriumretensjon. Disse komplikasjonene kan unngås ved samtidig administrering av diuretika eller bruk av kalsiumkarbonat eller kalsiumsitrat for å gi basen. Dessuten er natriumretensjon mindre når natrium gis som et ikke-kloridholdig salt, spesielt hvis natriumkloridrestriksjonen er alvorlig [105]. Det er det alltid tilstedeværende potensialet til å forverre vaskulære forkalkninger ved å redusere løseligheten av kalsiumfosfat hvis alkalemi oppstår. Studier utført på dialysepasienter hvor blodets pH steg til alkalemiområdet viste ingen endring i en av risikofaktorene for metastatisk forkalkning som bestemt av det relative metningsforholdet for hydroksyapatitt [100] eller det beregnede konsentrasjonsproduktforholdet for hydroksyapatittdannelse [106] . Forfatteren av den sistnevnte studien antydet imidlertid at dersom serumfosforkonsentrasjonen skulle stige noen timer etter fullført dialyse, kan dette forholdet være forhøyet nok til å favorisere forkalkninger. Til slutt kan administrering av sitrat øke aluminiumsabsorpsjonen [107], men dette problemet kan forhindres ved å unngå aluminiumsbindemidler.

Anbefalingen fra NKF om å begrense daglig kalsiuminntak har resultert i et skifte til økt bruk av ikke-kalsiumholdige fosfatbindere, som Renagel (sevelamerhydroklorid). Imidlertid har et fall i serum [HCO3−] blitt oppdaget hos både voksne [108] og barn [109] som får Renagel. Et tilleggspreparat, sevelamerkarbonat (i stedet for hydroklorid), har vist seg å være effektivt for å kontrollere serumfosfor samtidig som det øker serum [HCO3−] hos både barn [110] og voksne [111] med CKD. Dette preparatet kan derfor vise seg å være et rimelig alternativ. Hvis sistnevnte preparat ikke er tilgjengelig, kan det hende at baseadministrasjonen må økes for å forebygge eller behandle metabolsk acidose. På den annen side, hvis individet får kalsiumkarbonat, kalsiumcitrat eller sevelamerkarbonat, kan det hende at baseadministrasjonen må reduseres.

Oppsummert er metabolsk acidose av CKD assosiert med en myriade av komplikasjoner som ser ut til å reagere på basert terapi. Derfor bør basert terapi gis til alle pasienter med metabolsk acidose. Vi anbefaler å administrere tilstrekkelig base for å øke serum [HCO3−] til gjennomsnittlige normalverdier (dvs. 24–25 mEq/l hos voksne og 22–23 mEq/l hos barn), mens pasientene overvåkes nøye for mulige bivirkninger. Blodprøver for bestemmelse av serum [HCO3−] bør tas før den daglige alkalidosen tas for ikke å gi en feilaktig verdi.

Referanser

1. Kraut JA, Kurtz I (2005) Metabolsk acidose av CKD: diagnose, kliniske egenskaper og behandling. Am J Kidney Dis 45:978–993

2. Hakim RM, Lazarus JM (1988) Biokjemiske parametere ved kronisk nyresvikt. Am J Kidney Dis 11:238–247

3. Kopple JD, Kalantar-Zadeh K, Mehrotra R (2005) Risikoer for kronisk metabolsk acidose hos pasienter med kronisk nyresykdom. Nyre Int 67:S21–S27

4. Kovesdy CP, Anderson JE, Kalantar-Zadeh K (2009) Sammenslutning av serumbikarbonatnivåer med dødelighet hos pasienter med ikke-dialyseavhengig CKD. Nephrol Dial Transplant 24:1232–1237

5. Halperin ML, Jungas RL (1983) Metabolsk produksjon og renal disponering av hydrogenioner. Nyre Int 24:709–713

6. Rodriguez-Soriano J, Vallo A (1990) Renal tubulær acidose. Pediatr Nephrol 4:268–275

7. Chan RSM, Woo J, Chan DCC, Cheung CSK, Lo DHS (2009) Estimert netto endogen syreproduksjon og inntak av beinhelserelaterte næringsstoffer hos kinesiske ungdommer i Hong Kong. Eur J Clin Nutr 63:505–512

8. Uribarri J, Douyon H, Oh MS (1995) En re-evaluering av urinparametrene for syreproduksjon og utskillelse hos pasienter med kronisk nyreacidose. Nyre Int 47:624–627

9. Uribarri J, Zia M, Mahmood J, Marcus RA, Oh MS (1998) Syreproduksjon hos kroniske hemodialysepasienter. J Am Soc Nephrol 9:112–120

10. Lameire N, Matthys E (1986) Påvirkning av progressiv saltrestriksjon på urinbikarbonatsvinn ved uremisk acidose. Am J Kidney Dis 8:151–158

11. Schwartz WB, Hall PW, Hays RM, Relman AS (1959) Om mekanismen for acidose ved kronisk nyresykdom. J Clin Invest 38:39–52

12. Goodman AD, Lemann Jr., Lennon EJ, Relman AS (1965) Produksjon, utskillelse og nettobalanse av fast syre hos pasienter med nyreacidose. J Clin Invest 44:495–506

13. Lemann J Jr, Bushinsky DA, Hamm LL (2003) Benbuffring av syre og base hos mennesker. Am J Physiol 285:F811–F832

14. Kraut JA (2000) Forstyrrelser av syre-basebalanse og bensykdom ved nyresykdom i sluttstadiet. Seminskive 13:261–265

15. Hsu CY, Chertow GM (2002) Forhøyelser av serumfosfor og kalium ved mild til moderat kronisk nyresvikt. Nephrol Dial Transplant 17:1419–1425

16. Widmer B, Gerhardt RE, Harrington JT, Cohen JJ (1979) Serumelektrolytter og syrebasesammensetning. Påvirkningen av graderte grader av kronisk nyresvikt. Arch Intern Med 139:1099–1102

17. Schambelan M, Sebastian A, Biglieri EG (1980) Prevalens, patogenese og funksjonell betydning av aldosteronmangel hos hyperkalemiske pasienter med kronisk nyresvikt. Nyre Int 17:89–101

18. Elkington JR (1962) Hydrogen ion turnover in health and disease. Ann Intern Med 57:660–684

19. Wallia R, Greenberg A, Piraino B, Mitro R, Puschett JB (1986) Serumelektrolyttmønstre i nyresykdom i sluttstadiet. Am J Kidney Dis 8:98–104

20. Sebastian A, Schambelan M, Lindenfeld S, Morris RC (1977) Forbedring av metabolsk acidose med fludrokortisonbehandling ved hyporeninemisk hypoaldosteronisme. N Engl J Med 297:576–583