Kan polyfenoler virkelig være en god radiobeskyttende strategi?

For mer informasjon, vennligst kontakttina.xiang@wecistanchecom

Abstrakt: For tiden er strålebehandling en av de mest effektive strategiene for å behandle kreft. Imidlertid indikerer skadelig toksisitet mot normale celler behovet for å selektivt beskytte dem. Reaktive oksygen- og nitrogenarter forsterkerioniserende strålingcytotoksisitet, og forbindelser som er i stand til å fange disse artene eller forbedre antioksidantenzymer (f.eks. superoksiddismutase, katalase og glutationperoksidase) bør undersøkes ordentlig. Antioksidant planteavledede forbindelser, som f.eksfenolerogpolyfenoler, kan representere et verdifullt alternativ til syntetiske forbindelser som skal brukes som radiobeskyttende midler. Faktisk kan deres doseavhengige antioksidant/pro-oksidant-effekt gi en høy grad av beskyttelse til normalt vev, med liten eller ingen beskyttelse til tumorceller. Denne gjennomgangen gir en oppdatering av den nåværende vitenskapelige kunnskapen om polyfenoler i rene former eller iplanteekstraktermed gode bevis angående deres mulige radiomodulerende handling. Faktisk, med få unntak, til dags dato, stammer de fragmentariske dataene som er tilgjengelige stort sett fra in vitro-studier, som ikke finner trøst i prekliniske og/eller kliniske studier. Tvert imot, når det rapporteres om prekliniske studier, spesielt angående bioaktiviteten til et planteekstrakt, blir det ikke tatt hensyn til dens kjemiske sammensetning, noe som unngår standardisering og kompromitterer datareproduserbarheten.

Nøkkelord: ioniserende stråling; radiobeskyttelse; polyfenoler; flavonoider; planteekstrakter

Klikk for å lære mer om flavonoidprodukter

1. Introduksjon

Livet på jorden har utviklet seg i nærvær av kontinuerlig eksponering forioniserende stråling (IR), hvis virkemåte på biomolekylært nivå er unik blant alle kjente mutagene og kreftfremkallende midler [l]. Dette skyldes det særegne mønsteret av energiavsetning som følger med IR-absorpsjon på mikro- og nanometerskalaen [2], som i seg selv er ikke-homogent, noe som resulterer i enten isolerte eller svært grupperte ioniseringshendelser. Som en konsekvens kan de generere en mengde DNA-lesjoner av varierende alvorlighetsgrad, alt fra baseskade og molekylære tverrbindinger til de mest skadelige enkelt- og dobbelttrådsbruddene (henholdsvis SSB og DSB) [3]. Faktisk har cellulært DNA alltid blitt sett på som målet for valg av IR biologisk handling fordi det er til stede i en enkelt kopi, og derfor kan enhver u- eller feilreparert skade ha relevante konsekvenser, og påvirke genomintegritet og stabilitet i det eksponerte cellulære avkommet. Faktisk, på grunn av den allestedsnærværende naturen til IR-eksponering, har cellulære systemer utviklet godt orkestrerte molekylære DNA-reparasjonsveier, høyt spesialiserte og differensierte for å håndtere flere klasser eller IR-induserte lesjoner, maskineri er samlet kjent som DNA-skaderespons (DDR). )[3]Reparasjonsevnen avhenger av den store mengden av opprinnelig indusert DNA-skade, som er en funksjon av den absorberte strålingsdosen, men også av kvaliteten på strålingen, dvs. ioniseringstettheten langs strålingsspor.

Naturlig bakgrunnsstråling er åpenbart ikke den eneste kilden til menneskelig eksponering for IR[4]. Omtrent samtidig som det ble kastet lys over lovene som styrer prosessen med naturlig radioaktivt henfall, ble det tydelig at IR kunne genereres kunstig. Virkningen som oppdagelsen av røntgenstråler av Wilhelm Conrad Roentgen i 1895 har hatt på mange aspekter av menneskers helse gir fortsatt gjenklang i dag, ettersom IR er mye brukt i både diagnostisering og behandling av sykdommer [5]. Når det gjelder terapeutisk bruk av IR, utnyttes den samme DNA-skadelige virkningen av IR som klassifiserer den som en fare for menneskers helse av dens evne til å utrydde kreftceller gjennom strålebehandling. Mye er kjent om måten IR gir sine biologiske effekter takket være omfattende radiobiologisk forskning som har avslørt grunnleggende mekanismer. For dette formålet er det nyttig å klassifisere IR som indirekte og direkte, basert på måten energi frigjøres i den (biologiske) materien. Fotoner, som røntgenstråler og -stråler, og nøytroner virker indirekte, og krever en to-trinns handling før de forårsaker potensielt biologisk relevant skade. Faktisk interagerer fotoner med elektronene som inneholder atomskall og genererer dermed sekundære hurtiggående elektroner, som igjen forårsaker ytterligere ionisering, med emisjon av langsommere elektroner; nøytroner vekselvirker med kjernene i det traverserte materialet, og gir opphav til ladede partikler som protoner og tyngre kjerner [5]. Ladede partikler mister i stedet energi direkte gjennom Coulomb-interaksjoner, og produserer de ovennevnte ioniserende sporene sammen med deres penetrasjonsdybde [5]. Biologiske effekter relatert til IR, enten de er forårsaket av direkte eller indirekte stråling, er også klassifisert i direkte og indirekte. I det første tilfellet dannes kjemisk endring av biomolekyler under det fysisk-kjemiske stadiet som går midlertidig foran det faktiske biologiske stadiet. I stedet er de indirekte når de er et resultat av strålingsprodukter, for eksempel frie radikaler generert av vannradiolyse. Indirekte generert DNA-skade er den eneste formen for skade hvis mengde kan moduleres av samtidige midler, for eksempel antioksidantforbindelser. Faktisk, når ioniserende stråling passerer gjennom vann, fører det til en rekke ioniske og eksiterte tilstander som ytterligere spaltes eller rekombineres for å gi hydratiserte elektroner (e-ag) og reaktive stoffer, inkludert hydrogenradikal (H"), hydroksylradikal (OH). "), hydrogenperoksyd (H2O2), oksygen (O2), hydrogen (H2) og hydroperoksylradikal (HO2") (Figur 1) [6].

DNA DSB er universelt sett på som den mest skadelige IR-induserte lesjonen [7]. DDR kan føre til aktivering av cellesykluskontrollpunkt, derav cellesyklusforsinkelse/arrestering, i forsøket på å øke tiden for reparasjon. Uavhengig av hvilken mekanisme cellen bruker, kan ikke-/feilreparerte DSB-er føre til celledød gjennom flere veier (f.eks. mitotisk svikt, apoptose), som vanligvis oppstår ved første mitose etter bestråling eller etter noen få cellesykluser fra eksponering. Dette er målet med kurativ strålebehandling. Feilaktig gjenoppretting av DBS kan imidlertid resultere i omorganiseringer av genetisk materiale (f.eks. kromosomavvik, mikrokjerner), som, hvis de overføres gjennom celledeling, kan forårsake seneffekter, som fører til generalisert genomisk ustabilitet, og dermed til en økning i risiko for ondartet transformasjon [8].

Konvensjonell strålebehandling med høyenergi-foton- eller elektronstråler er en bærebjelke i moderne kreftbehandling, med anslagsvis 50 prosent av kreftpasienter som får det alene eller i kombinasjon med andre modaliteter over hele verden [9]. Selv om flere forbedringer har blitt oppnådd i doseringsnøyaktighet, er reduksjonen av ikke-cancerøs normalt vevstoksisitet fortsatt av avgjørende betydning på grunn av den ovennevnte sekundære kreftrisikoen som påvirker uunngåelig utsatte normale vev og/eller organer i fare. Siden fotoner hovedsakelig er preget av den indirekte virkningsmåten, kan mengden skade de produserer under det fysiske stadiet moduleres under det kjemiske stadiet før skadefiksering og før utbruddet av den biologisk drevne DDR. Derfor kan modifikatorer/beskyttere brukes til å selektivt fordele normalt vev, og levere ytterligere minimal toksisitet [10]. I denne sammenhengen har flere forbindelser blitt beskrevet, men bare amifostin, S-fosfoderivatet av 2-[(3-aminopropyl)aminolethanethiol, er godkjent som klinisk strålebeskytter [11]. Andre tiolholdige forbindelser, utover nitrox-ider med superoksiddismutase (SOD)-lignende aktivitet, hormonanaloger, antibiotika og fytokjemikalier, har blitt undersøkt som radiobeskyttere, mens immunmodulatorer, probiotika, statiner er utforsket som dempende midler [12]. Spesialiserte naturlige forbindelser spiller en nøkkelrolle i preklinisk og klinisk forskning, takket være deres antioksidant- og antiinflammatoriske effekt som identifiserer dem som lovende midler innen strålingsbeskyttelse og strålingsreduksjon.

2. Radiobeskyttelse: En verdifull tilnærming for å motvirke strålingseksponering

Selv om strålebehandling er en av de mest effektive strategiene for å behandle kreft, er normalvevsresponsen den begrensende faktoren for den totale dosen som trygt kan administreres for å oppnå lokal kontroll av svulsten, og reduserer dermed sjansene for helbredelse, mens akutte og kroniske toksisiteter kan føre til en generell dårlig pasients livskvalitet. Derfor er det aktivt hevdet et presserende behov for å beskytte normale celler. I denne sammenhengen pågår teknologiske forbedringer i IR-levering og nøyaktighet, mens radiomodulerende midler anses som et verdifullt alternativ for å redusere toksisitet til normalt vev. Dette er ikke et problem så mye at IR-forskningsprogrammet til National Cancer Institute klassifiserte midler med IR-beskyttende egenskaper i tre kategorier, i henhold til administrasjonstidspunktet: (a) beskyttelse, (b) lindring og (c) terapeutisk agenter [13]. På samme måte har EU-kommisjonen viet og fortsetter å vie stor oppmerksomhet til strålevern, og tar generelt for seg nye forskningsfunn med potensielle politiske og/eller regulatoriske implikasjoner [14].

Radiobeskyttere og radiodempende midler er verdifulle modulatormidler. Tilførselen deres går før eller skjer samtidig med strålingsadministreringen og er rask for å redusere eller lindre normal vevstoksisitet. Sistnevnte kan dra fordel av terapeutiske forbindelser, når en negativ effekt er etablert, som virker etter bestråling som lindrende eller støtte [15].

Alle disse forbindelsene trenger å dele noen funksjonelle funksjoner som evnen til å avbryte eller bremse overproduksjonen av reaktive arter, noe som kan opprettholde IR-skaden som påvirker forskjellige celleaktiviteter og signalveier på ubestemt tid. Faktisk forsterker reaktive oksygen- og nitrogenarter IR-cytotoksisitet. Å motvirke utbruddet av oksidative stresstilstander forhindrer strukturell og funksjonell forstyrrelse av nukleinsyrer, proteiner og lipider, og en rekke prosesser (f.eks. mitokondriell depolarisering), som irreversibelt fører til celledød [16]. IR-indusert genomisk ustabilitet er hovedmålet for å omfatte, da mutasjoner, genamplifikasjon og andre cytogenetiske omorganiseringer også kan være etter den første fornærmelsen [17]. Celler reagerer adaptivt på IR ved å aktivere Nrf2-ARE antioksidantforsvaret |18[ som består av enzymatiske og ikke-enzymatiske forbindelser og kan være til nytte for radiobeskyttere med sikte på å unngå frie radikaler, fjerne IR-induserte giftige stoffer , og generelt for å intensivere reparasjons- og gjenopprettingsprosessene [19]. Derfor bør forbindelser som er i stand til å rense disse artene eller forbedre antioksidantenzymer (f.eks. superoksiddismutase, katalase og glutationperoksidase) undersøkes ordentlig. I denne sammenhengen beskytter tioler, takket være deres evne til å rense hydroksylradikal, DNA, som gir, for det meste under hypoksiske forhold, skadelige DNA-radikaler, sannsynligvis ansvarlige for strålingsdødelighet [10]. Videre observeres tioler for å forhindre oksidasjon av membranfosfolipider og for å modulere cellegjenoppretting og stressresponser. Cystein og cysteamin er sulfhydrylaminer, og andre aminotiolanaloger/-derivater så ut til å være strålebeskyttende, men bivirkningene deres frarådes klinisk bruk, med unntak av aminotiol-amifostin (WR-2721)[10]. Blant de dypt studerte artene er nitroksider også av stor interesse takket være deres evne til en-elektron redokssyklus. Spesielt, som en pleiotropisk intracellulær antioksidant, ble tempol observert for å redusere forekomsten av strålingsinduserte andre maligniteter [20]. Faktisk ble tempol(4-hydroksy-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-N-oksyl) også vist å fungere som en SOD-mimetikum, mens de radiobeskyttende egenskapene til SOD-isoformene( Cu, Zn SOD, Mn-SOD og ekstracellulær SOD) fremheves som nyttige midler for deres O,-·fjernende effekt i henholdsvis cytosol, mitokondrier og ekstracellulært rom, og deres katalyserte dismutasjon til H2O2 og O. Andre kategorier av et radiobeskyttende middel er cytokiner og vekstfaktorer, inkludert IL-1, TNF-, G-CSF, GM-CSE og erytropoietin, og angiotensin-konverterende enzymhemmere (figur 2). Disse sistnevnte forbindelsene, rutinemessig foreskrevet for hypertensjonsbehandling, ble observert for å lindre strålingsbivirkninger i nyrene, lungene og hjernen og å forstyrre TGF-banen, noe som kan bidra til strålingsindusert fibrose [10]. Blant disse midlene ble palifermin, en rekombinant N-terminal avkortet form av keratinocyttvekstfaktor, først godkjent for behandling av oral mukositt indusert av kjemo- og strålebehandling [21]. Inhibitorer av PUMA (p53 Up-regulated Modulator of Apoptosis) og strålingsindusert apoptose ble også undersøkt. PUMA-hemmere (PUMAi) er designet for å hemme PUMA-avhengig og strålingsindusert apoptose og for å unngå eller lindre tarmskade og apoptose indusert av inflammatoriske cytokiner, ROS (reaktive oksygenarter) eller kreftterapi [22].

Naturlige antioksidanter finner også økende interesse. Vitaminer (A, C og E), L-selenometionin, N-acetylcystein, glutation og koenzym Q-10 antydes å være effektive mot strålingsskader [23], mens flere fytokjemikalier i kosten så ut til å fungere som radiobeskyttere for normale celler og radiosensibilisatorer for tumorceller i et fascinerende scenario. Melatonin, som skilles ut av pinealkjertelen i hjernen, fra lymfocytter, netthinnen og mage-tarmsystemet, er en av de mest studerte naturlig forekommende forbindelsene. Den fjerner ROS-arter direkte, hemmer ROS-dannende enzymer og aktiverer DNA-reparasjonsenzymer [24].

Mangelen på skadelig toksisitet, sammen med deres betydelige antioksidant- og immunstimulerende aktiviteter, gjør spesialiserte metabolitter fra planter til et endeløst reservoar av radiobeskyttende forbindelser.Polyfenoler, gjennom sin iboende antioksidantevne, er i stand til å redusere betennelse, beskytte både immun- og hematopoietiske systemer og bevare DNA. Spesielt,flavonoider, slik som rutin og baicalein, isoflavonoidet genistein og stilben-resveratrol, representerer forbindelser som er strengt relatert til et biosyntetisk synspunkt og er lovende radiobeskyttende kandidater. Den dårlige biotilgjengeligheten til disse stoffene oppmuntrer til nye administrasjonsformer og fytokjemisk forskning for oppdagelsen av nye forbindelser fra håpefulle planteekstrakter. En oppdatering av de radiobeskyttende naturlige molekylene og en undersøkelse av planteekstraktene som er beriket med disse komponentene er gitt nedenfor.

3. Fenoler og polyfenoler: Er de en verdifull strålebeskyttende strategi?

Feilen av syntetiske forbindelser som effektive strålebeskyttere tillot forskere å fokusere på naturlige stoffer og deres strålebeskyttende effekt, og flere botaniske stoffer, som kan være rimeligere enn syntetiske, har blitt screenet for deres strålebeskyttende aktivitet [25].

Frie radikaler, anti-inflammasjon, tilrettelegging av reparasjonsaktivitet, regenerering av hematopoietiske celler, er hovedmekanismene som kan tilskrives naturlige radioprotektorer (figur 2). Spesielt siden mesteparten av IR-skaden i konvensjonell strålebehandling oppstår fra interaksjonen mellom IR-induserte frie radikaler med biomolekyler, kan naturlige stoffer, som curcumin, klorogensyrer og forskjellige flavonoider, ødelegge frie radikaler eller forhindre deres formasjon, kunne tjene som radiobeskyttere [26]. Bruken av radiobeskyttere for å beskytte normalt vev og av radiosensibilisator for å øke kreftvevsresponsen så ut til å være innovativt maksimert i en toksisitetsfri nutraceutisk tilnærming basert på polyfenoler. Disse naturlige forbindelsene oppsummerer konseptet med en ideell beskytter, da de, basert på deres doseavhengige antioksidant/pro-oksidant-effekt, kan gi en høy grad av beskyttelse til normalt vev, med liten eller ingen beskyttelse mot tumorceller. Dessuten har planteavledede polyfenoler fått mye oppmerksomhet i den langvarige søken etter iboende lavtoksiske radiosensibiliserende legemidler. Det attraktive dobbeltkantede potensialet til rene polyfenoler eller polyfenolanrikede ekstrakter ga gode bevis på deres mulige radiomodulerende virkning, og polyfenolens doble evne til å fungere som både radiosensibiliserende og radiobeskyttende midler vil uten tvil ha preklinisk betydning, og mer generelt, ha en betydelig innvirkning på prognosen for svulster som er motstandsdyktige mot strålebehandling.

3.1. Flavonoider: Det tveegget sverd i radiobeskyttelse

I løpet av de siste tjue årene har interessen for radiobeskyttelseflavonoiderpågår. Disse plantemetabolittene, vanligvis biosyntetisert som forsvarsforbindelser mot UV-stråling og andre miljøpåkjenninger gjennom chalcone-forløpere, er strukturelt preget av et 15-karbonskjelett, bestående av to benzenringer (A og B) koblet sammen gjennom heterosyklisk pyron C -ringatomer. En høy grad av hydroksylering, substitusjon og polymerisering er i flavonoidklassen, som består av syv underklasser: flavanoner, dihydroflavonoler, flavonoler, flavoner, flavandioler, antocyaniner og katekiner (Figur 3). Isoflavonoider fra en godt separert flavonoid underklasse, da disse forbindelsene viste et strukturelt varianttrekk der den B-aromatiske ringen er lokalisert ved C3 karbon (Figur3)[27l Undersøkelser tok sikte på å utforske strukturelle trekk involvert i radiobeskyttelse fremhevet at noen flavonoidforbindelser (hovedsakelig de som deler ketogruppen konjugert til aromatiske ringer) kan være gyldige midler fordi beskyttelse er relatert til deres evne til å hemme energioverføringsprosesser og stabilisere redoksprosesser i bestrålte celler [28].

Flavonoler fremsto som de mest verdifulle forbindelsene, selv om glykosylering på C-3-karbon påvirker reaktiviteten, basert på den sakkaridiske delens identitet. Faktisk ble det observert at flavonolglukosider reduseres i reaktivitet når sukkeret danner to intramolekylære H-bindinger. Videre, basert på aglykonsubstitusjon, er flere fenoliske funksjoner tilstede, mer forbindelsen er aktiv[28]. Blant flavonolforbindelser er rutin (3,3'4',5,7-pentahydroksyflavon-3-rhamnoglucoside; figur 4), rikelig i pasjonsblomst, bokhvete, te og eple, bredt undersøkt for sin strålebeskyttende virkning . Data fra cellekulturanalyser fremhevet dens evne til å beskytte mot strålingsindusert oksidativ DNA-skade i celler (f.eks. V79).

Rutin daglig tilskudd, så vel som aglykonet, nemlig quercetin, reduserte frekvensen av mikronukleerte retikulocytter i det perifere blodet til bestrålte mus. Ved å kombinere podofyllotoksin og rutin i G-003-formuleringen ble det funnet betydelig beskyttelse av musenes hematopoietiske, gastrointestinale og respiratoriske systemer mot dødelig stråledose [29-31]. Monoglukosylrutinet, ad hoc semi-syntetisert for å overvinne quercetin og rutin-uløselighet i vandige medier, ble vist å være effektivt mot CHO10B2-celler, og kunne øke overlevelsen av IR-behandlede celler ved doser større enn 2 Gy [32]. Faktisk viste in vitro DNA-dobbeltrådbruddsanalysen, utført på forskjellige flavonoidaglykoner og glykosider, at selv om quercetinderivater reduserte DNA-dobbeltstrengsbrudd ved en konsentrasjon lik 10 μM, kunne de lave biotilgjengeligheten påvirke deres effektivitet in vivo [33].

Beskyttelse mot DNA-skade i y-bestrålte hvite blodceller 【34】, leukocytter 【35】 ble også konstatert for quercetin og dets berikede naturlige matrisepropolis, så mye at ytterligere undersøkelser i dyremodeller ble utført. Spesielt ble den beskyttende effekten av et vandig propolisekstrakt mot intestinal strålingsskade også påvist hos rotter utsatt for en y-stråledose på 8 Gy, i stand til å indusere tarmslimhinnebetennelse [36], mens en propolis metanolisk fraksjon, med høyt innhold i begge enklefenolerogflavonoider, senket totalt proteinkarbonylinnhold i UV-behandlede HaCat-celler [37].

Den radiobeskyttende effekten av flavoner, som apigenin og baicalein, ble også grundig undersøkt (figur 5). Apigenin, vidt distribuert i bladene og stilkene til grønnsaker og frukt, induserte doseavhengig mikrokjerner i humane lymfocytter behandlet in vitro, og undertrykker også negative effekter av ioniserende stråling [38]. Forbindelsen så ut til å utøve en immunstimulerende effekt in vivo, og dermed dempe strålingsinduserte hematologiske endringer. Dette utfallet kan skyldes dets evne til å utløse den endogene antioksidantstatusen [39]. Nylig ble det funnet at apigenin, intraperitonealt administrert i et dosenivå lik 15 mg/kg kroppsvekt, bremser strålingsindusert gastrointestinal skade hos helkroppsbestrålte sveitsiske albinomus. Spesielt så det ut til å gjenopprette intestinal krypt-villus-arkitektur etter apigenin-forbehandling, så vel som hemming av den strålingsinduserte aktiveringen av NF-kB-ekspresjon i gastrointestinalt vev [40].

Naringin, et flavanon-7-O-glykosid fra sitrusarter, viste også en hemmende effekt mot IR-indusert betennelse. NF-kB-undertrykkelsen definerte endringen av pro-inflammatoriske faktorer. Dessuten forsterket naringin de intracellulære forsvarsmekanismene, gjennom bevaring av endogene antioksidanter [41]. Den oksidative stress-hemmende aktiviteten var også knyttet til frigjøring av inflammatoriske cytokiner ved å indusere Nrf2-aktivering, et vanlig trekk ved andre flavonoidforbindelser, som naringenin og epigallocatechin-3-O-gallat(Figur 6)[42]. Når det gjelder flavonforbindelser, fremkalte baicalein (5,6,7-trihydroksyflavon), opprinnelig isolert fra de tørkede røttene til Scutellaria baicalensis og Scutellaria lateriflora, pleiotrop aktivitet som gjorde det mulig å beskytte musemiltlymfocytter mot IR-indusert celledød gjennom sin evne til å undertrykke MKP3 og aktivere ERK. Dette er i tråd med reduksjonen av strålingsindusert hematopoetisk skade [43]. Nylig har baicalein, administrert intraperitonealt med 100 mg/kg i C57BL/6J-mus, rebalansert IR-endret tarmmikrobiell sammensetning, og forbedret tarmstrukturen. Det nedregulerte uttrykket av pro-apoptotiske proteiner (f.eks. p53, caspase-3, caspase-8 og Bax), og gjenopprettet også IR-indusert hematopoietisk dysfunksjon [44]. Baicalein ble rapportert som en potent radiobeskytter ved konsentrasjonen 5-50 μM 【45】 og innvirkning på den NF-kB-medierte inflammatoriske responsen [46.

Økende bevis tyder på den potensielle fordelen med grønn te-flavanoler. Tidlige studier støttet hypotesen om anti-gentoksisk effekt i humane lymfocytter [47] og den generelle forebyggingen mot ultrafiolett stråling-indusert DNA-skade [48].

Epigallocatechin-3-O-gallat (figur 6), hovedpolyfenolen i grønn te, er av stor interesse, på grunn av sin antioksidantaktivitet og effektivitet i å lindre mange oksidativt stressrelaterte sykdommer. Det fremmet Nrf2-avhengige strålebeskyttende effekter og Nrf2-signalering, i sin tur, og ble funnet å undertrykke IR-indusert apoptose og ferroptose, og lindre tarmskade indusert av total kroppsbestråling i C57 BL/6J-hannmus [49]. Strålebeskyttelsen av EGCG ble studert gjennom en modell av oksidativ skade i 60Coy-strålingsmus, og data ervervet beviste evnen til forbindelsen til å øke aktiviteten til enzymatiske antioksidanter, som superoksiddismutase og glutationperoksidase, samt glutationnivåer [50] .

Soyaisoflavoner reduserer vaskulær skade og betennelse relatert til lungekreftstrålebehandling [51]. Genistein, en hovedsoyaisoflavon med fytoøstrogenaktivitet, nyter dobbel virkning i strålebehandling; for det første kan den beskytte L-02-celler mot strålingsskader via hemming av apoptose, lindring av DNA-skade og kromosomavvik, nedregulering av GRP78 og oppregulering av HERP, HUS1 og hHR23A ved lav konsentrasjon (1,5) μM). For det andre, ved høy konsentrasjon (20 μM) indikerer radiosensibiliserende egenskaper gjennom fremme av apoptose og kromosomavvik, svekkelse av DNA-reparasjon, oppregulering av GRP78 og nedregulering av HUS1, SIRT1, RAD17, RAD51 og RNF8 [ 52]. Nylig ble det faktisk observert at genistein er i stand til å øke radiosensitiviteten til hepatoblastomceller ved å indusere G2/M-arrest og apoptose [53]. Administrering av genistein viste også å gi beskyttelse mot akutt strålingsskade ved ikke-toksiske doser [54]. Flere bevis understreker genisteinindusert strålebeskyttelse for den hematopoetiske akutte strålingsskaden, og forbindelsens evne til å fungere som en selektiv østrogenreseptoragonist ble også undersøkt, da den er involvert i dens radiobeskyttende virkningsmekanisme [55]. Oppreguleringen av ER- og FOXL-2 av genistein, med tilhørende nedregulering av TGF-ekspresjon, ble også antydet for å reversere strålebehandling-indusert prematur ovariesvikt [56]. Soyaisoflavoner er generelt utsatt for å modifisere klinisk respons på RT, og virker både med strålesensibiliserende og strålebeskyttende effekter. I prekliniske ortotopiske modeller av prostatakreft, nyrecellekarsinom og ikke-småcellet lungekreft, ble det observert at soyaisoflavoner målrettet signaloverlevelsesveier strålingsoppregulert, slik som DNA-reparasjon og transkripsjonsfaktorer, og til slutt drev kreftceller i hjel [57 ].

Interessen for flavonoider som radiomodulatorer førte også til screening av egenskapene til semisyntetiske legemidler, slik som flavopiridol (Figur 5). Denne forbindelsen, også kjent som alvo-cidib, er et flavonderivat som ble utviklet av Sanofi-Aventis, basert på en flavonoid avledet fra den indiske urfolksplanten Dysoxylum binectariferum. Flavopiridol, strukturelt basert på flavonoid (2-klorofenyl-4-on) og en alkaloid-(1-metylpiperazin)-del, er en CDK-hemmer som viste kraftig hemming av CDK1,2, 4, 6 ,7 og 9. Det ble observert at forbindelsen virker til å hemme og/eller reparere subletal skade, så vel som reparasjon av DNA-dobbeltstrengsbrudd etterfulgt av strålebehandling i ondartede svulster. Faktisk kan det forsterke den cytotoksiske effekten av stråling i radioresistente tumorceller gjennom p53-dysfunksjon eller Bcl-2-overekspresjon [58].

Å redusere de skadelige effektene av UV-stråling er en viktig sak å jobbe med, ettersom UVB (290-320 nm) kan ødelegge integriteten til huden og forårsake epidermal celleapoptose, og potensielt til og med føre til hudkreft. Derfor må radiobeskyttende forbindelser utforskes og antocyaniner dukket opp som verdifulle kandidater. Spesielt den beskyttende effekten av cyanidin-3-O-glukosid mot UVB-indusert skade, en av de skadelige faktorene til fordel for menneskelig hud, på humane HaCa-keratinocytter. Antocyaninet var i stand til å redusere intracellulært reaktive oksygenarter, så vel som fosfo-p53 og fosfo-ATM/ATR-nivåer, og uttrykket av anti-apoptotisk protein B-celle lymfom 2 [59]. Det ble faktisk også demonstrert at cyanidin-3-O-glukosid undertrykte COX-2-ekspresjon ved interaksjon med MAPK og Akt-signalveiene [60]. Overflødig ultrafiolett (UV) stråling forårsaker mange former for hudskader. Innkapslingen av cyanidin-3-O-glukosid i kitosan-nanopartikler ga bevis for effektiviteten til formuleringen for å effektivt redusere UVB-indusert epidermal skade gjennom den p53-medierte apoptose-signalveien [61].

3.2.Andre fenoler og polyfenoler med strålebeskyttende effekt

Ikke-flavonoide forbindelser ble også analysert i ren form eller i en blanding. Enkle fenoler, som vanillin, ble screenet for deres strålebeskyttende aktivitet.

Forbindelsen 4-hydroksy-3-metoksybenzaldehyd, bedre kjent som vanillin, mye brukt som smaksstoff for mat, ble tidligere undersøkt for å kunne motvirke strålingsindusert DNA-skade i plasmid pBR322, perifert menneske og mus blodleukocytter og miltlymfocytter. Den positive virkningen ble tilskrevet dens radikale renseevne, så vel som til moduleringen av DNA-reparasjon [62]. Antioksidantkraften til vanillin inkluderer også dens evne til å fungere som en lipoperoksidant. Videre utviser forbindelsen anti-mutagene effekter og er i stand til å hemme røntgen- og UV-indusert enkeltstrengs DNA-brudd på kromosombrudd og DNA-tverrbinding. Videre, selv om det også ble vist å favorisere DNA-ligering, reparasjon og replikasjon, er dens kliniske bruk begrenset av den lave in vivo-aktiviteten. Dette funnet fremmet syntesen av dets derivat, VND3207, som i en preklinisk screening så ut til å være strålebeskyttende mot strålingsindusert tarmskade [63]. I denne sammenhengen ble det observert at radiobeskyttelse også, utover de antiradikale egenskapene til forbindelsen, skyldes moduleringen av aktiverte p53-nivåer i tarmepitelceller. Nylig har Li et al. [64] viste at behandling med VND3207 kan øke uttrykket av den katalytiske underenheten til den DNA-avhengige proteinkinase (DNA-PKcs) i humane lymfoblastoide celler med eller uten -bestråling. Også i dette tilfellet besto aktiviteten til enzymet i reparasjon av DNA-dobbeltrådbrudd.

Hydroksykelsyrer, ofte funnet i frukt, grønnsaker og drikkevarer, og strukturelt preget av et fenylpropanoidskjelett som stammer fra deaminering av fenylalanin og tyrosin i planter, kan speiles i radiobeskyttelse. I nyere tid har koffeinsyre blitt funnet å lindre for tidlig alderdom av hematopoietiske stamceller, på grunn av dens antioksidantkapasitet. Faktisk er alderdom mediert av ROS-overproduksjon. På den annen side kan koffeinsyre fungere som et pro-apoptotisk middel i tykktarmskreftceller [65]. Ferulsyre ble også antatt å være effektiv mot uhell eller tilsiktet eksponering for ioniserende stråling, og reparasjonen av DNA ble eksperimentert for å finne sted i en raskere hastighet hos ferulsyrebehandlede mus [66].

Blant hydroxycinnamoyl-derivater forhindret klorogensyre genomisk ustabilitet indusert av røntgenbestråling i ikke-tumorigene humane blodlymfocytter [67]. Videre favoriserte behandlingen med dette depsid, ved et dosenivå lik 200 mg/kg, én time før bestråling med høye doser y-stråling, dyrets overlevelse[68]. Den radiobeskyttende evnen til koffeinsyrefenetylestere, som er rikelig i propolis, ble også studert, og den involverer forebygging av oksidative og nitrosative skader indusert av stråling [69]. I en annen studie ble koffeinsyrefenetylester funnet å fungere både som radiobeskytter og radiosensibilisator, noe som betyr at den kan modulere strålingsresponsen ved å følge forskjellige mekanismer avhengig av vevstype [70].

Rosmarinsyre, en depside av koffeinsyre og 3,4-dihydroksyfenylmelkesyre, fremmet, når administrert i en dose på 100 mg/kg, gjenvinning av perifere blodceller i bestrålte mus |71]. Dens evne ble også sammenlignet med den som utøves av karnosinsyre og karnosol, to aromatiske diterpener, utstyrt med antioksidative og antimikrobielle egenskaper, like isolert fra rosmarinurter. Faktisk var de radiobeskyttende effektene mot -bestråling i rekkefølgen karnosinsyre > rosmarinsyre større enn eller lik karnosol 【72】. Radiobeskyttelsesforskning gir spesiell oppmerksomhet til curcumin, hvis antioksidant- og antiinflammatoriske egenskaper er velkjente for å målrette mot flere signalmolekyler [73].

Diferuloylmetan ble vist å lindre strålingsindusert lungefibrose [74]. Effekten var gjennom oppregulering av den cytobeskyttende heme oksygenase 1. Videre, ettersom oksidativt stress er involvert i strålingsneurnopati, ble hemmingen av -strålingsinduserte reaktive oksygenarter i murine lunge primære celler oppdaget. Det forebyggende curcumin-resultatet var også i ileumbegerceller [75l, og Drosophila melanogaster-levetid [76]. Hemming av transkripsjonsfaktoren NF-KB er den viktigste virkemåten til curcumin og er også involvert i curcumin-basert radiosensibilisering [77].

Nylige funn tyder på evnen til en forbehandling med curcumin for å forhindre strålebehandling-indusert oksidativ skade på huden, gjennom å forbedre CAT, SOD og GSH-Px[78]. Faktisk ble den lave biotilgjengeligheten av curcumin, på grunn av dårlig absorpsjon, rask metabolisme og rask systemisk eliminering [79], nøye tatt i betraktning når tilnærminger rettet mot å bevare funksjonaliteten ble undersøkt. I denne sammenhengen var det formuleringen av curcumin-innkapslede liposomer i nanoskala [80] eller utformingen av curcumin-konjugerte albuminbaserte nanopartikler. Spesielt ble forbedringen av radiobeskyttelse av konjugerte albuminbaserte nanopartikler estimert i HHF-2-celler røntgenbestrålet, og fant at nanopartikler med curcumin ved 50 ug/mL induserte en 2.3- ganger økning i celle levedyktighet i forhold til celler som kun gjennomgikk røntgenbestråling [81].

Tabell 1 oppsummerer litteraturdata for alle fenoliske og polyfenoliske forbindelser tatt i betraktning i diskusjonen ovenfor, sortert alfabetisk, med detaljer om den studerte modellen (in vitro eller in vivo), den brukte dosen og den(e) viktigste beskyttende effekten(e).

4. Bioaktive planteekstrakter i radiobeskyttelse: et fortsatt undervurdert emne

Planteekstrakterbesitter uendelige terapeutiske midler, som antikreft, antioksidant, antimikrobiell, antiinflammatorisk og smertestillende. Ifølge Verdens helseorganisasjon (WHO) bruker omtrent 80 prosent av mennesker over hele verden tradisjonell medisin for primærhelsebehov [82]. Det er nesten 20000 medisinske planter i 91 land som inneholder et bredt spekter av stoffer som kan brukes til forskjellige terapeutiske formål. Ulike planteekstrakter rike på fenoler og polyfenoler og/eller andre spesialiserte metabolitter (f.eks. karotenoider, svovelforbindelser) ble screenet for deres strålebeskyttende effekter, og potensielle virkningsmekanismer ble foreslått.

Faktisk, selv om lovende effekt ble foreslått, mangler litteraturdata ofte detaljerte kjemiske sammensetningsanalyser og standardisering, noe som kompromitterer datareproduserbarheten.

Aktivitetene istrålevernsom evaluert i ekstrakter hentet fra medisinske planter, mye brukt i komplementær og alternativ medisin, eller fra matplanter er rapportert nedenfor. Alkoholholdig ekstrakt av planten Ageratum conyzoides var i stand til å beskytte dødeligheten hos mus utsatt for 10 Gy stråling. Følgelig ble opptil en dose på 3000 mg kg-I tilskrevet ikke-toksisk konsentrasjon, noe som tyder på at strålebeskyttelsen som tilbys av Ageratum conyzoides delvis kan skyldes fjerning av reaktive oksygenarter indusert av ioniserende stråling [83].

Undersøkelsen av ekstrakter fra fem medisinske planter inkludert Adhatoda vasica, Amaranthus paniculatus, Brassica compestris, Mentha piperita og Spirulina fusiformis indikerte at antioksidantkapasiteten til disse planteekstraktene kan være ansvarlige for radiobeskyttende kapasitet [84]. I følge denne studien spiller viktige kjemiske bestanddeler en nøkkelrolle i strålevern. Disse forbindelsene var en vaksine, VersionOne, betain, vitamin C, -karoten og vasakin i Adhatoda wasica; proteiner, vitaminer (C og E), provitamin A og riboflavin i Amaranthus paniculatus; allylisotiocyanat, glukosinolater, indoler i Brassica compestris og proteiner, naturlige vitaminer (-karoten) og SOD i Spirulina fusiformis.

Flere veier for beskyttelse mot ioniserende stråling har blitt foreslått i pattedyrceller [85]. Disse mekanismene involverer fjerning av frie radikaler gjennom hemming av reaktive oksygenarter, samt donasjon av hydrogenatomer [86,87]. Det kan konkluderes med at fenoliske forbindelser på grunn av deres antioksidantaktiviteter kan fungere som frie radikaler som fjerner og likeledes radiobeskyttere [84]. Nylig viste et vandig ekstrakt fra en søritaliensk kirsebærkultivar, bestående av klorogene syrer og flavonoider sammen med enkle karbohydrater og polyoler, å utøve en radiomodulerende oppførsel mot SH-SY5Y neuroblastomcellelinjen. Faktisk, ved lave doser, fungerte det som et radiobeskyttende middel, mens det ved høye doser forsterket cytotoksiske effekter på grunn av strålingseksponering [88].

Olea europaea blad er en rik kilde til fenoler ogpolyfenoler, hvis strålebeskyttende potensial ble marginalt undersøkt i pre-UV- og post-UV-behandlinger [89]. Antiklastogene og antiradikale aktiviteter av et olivenbladekstrakt, utgjorde 24,5 prosent i oleuropein, 1,5 prosent i hydroksytyrosol og nesten 3 prosent i flavon-7-glukosider og 1 prosent i verbascoside. Effektene av rent oleuropein på strålingsrespons i nasofaryngealt karsinom ble også bestemt [90]. Oleanolsyre og ursolsyre, to triterpensyrer fra olivenfrukt og andre kostholdsprodukter, kan hemme tumorvekst og modifisere hematopoiese stamceller (HSCs) etter bestråling [91]. I tillegg ble antitumoraktivitet utført ved samspillet mellom oleanolsyre og ursolsyre, slik at de delvis kan virke som anti-kreftmidler og dessuten redusere skader som oppstår på hematopoetisk vev etter strålebehandling [91,92]. Strålebeskyttelsen av eplepolyfenoler ble også undersøkt gjennom in vitro-studier hovedsakelig med sikte på å klargjøre polyfenolens evne til å fange frie radikaler [93].

Rheum palmatum L., og dens hovedforbindelse emodin (6-metyl-13,8-trihydroksyantrakinon), var strålebeskyttende mot y-stråler. Emodins virkningsmekanisme er på en eller annen måte at nivåene av totale tioler som glutation og lipidperoksidasjonsprodukter har blitt redusert. Videre avslørte måling av tungeantioksidantenzymer, glutationperoksidase, glutation-S-transferase, -glutamyltransferase og glukose-6-fosfatase, forbedringen av nivåene av cellulære tioler og antioksidantenzymer i serum av gammabestrålte diabetiske briller. med emodinbehandling [94].

Etanolekstraktet av blader av Adhatoda vasica L. Nees, et velkjent plantemedisin i ayurvedisk og unani-medisin, viste en betydelig reduksjon i nivået av sur fosfatase og tvert imot en økning i nivået av alkalisk fosfatase. Forbehandling med Adha-toda viste også signifikant forebygging av strålingsindusert kromosomskade i benmargsceller. Imidlertid er det fortsatt nødvendigheten av mekanistiske studier for dens radiobeskyttende effekter så vel som hovedingrediensene i ekstraktet derav [95]. Bladekstrakt av Adhatoda vasica ble også rapportert for den beskyttende rollen i milten til sveitsiske albinomus utsatt for 6 Gy Y-stråling [96].

Radiobeskyttende effekt av Amaranthus paniculatus bladekstrakt er rapportert [97,98]. Den orale administreringen av A. paniculatus-ekstrakter med 800 mg/kg kroppsvekt av sveitsiske albinomus i 15 påfølgende dager før eksponering for gammastråler viste de økte endogene miltkoloniene og miltvekten uten noen bivirkning eller toksisitet. Moduleringen av glutation, så vel som lipidperoksidasjon, var andre resultater av dette [97].

Lamiaceae-familien tilskrives å ha radiobeskyttende evne, med mekanismer som hovedsakelig inkluderer frie radikaler, beskyttelse mot DNA-skade, reduksjon av lipidperoksidasjon og forsterkning av aktivitetsnivåer av glutation, superoksiddismutase, katalase og alkalisk fosfatase-enzym [99]. For eksempel er Mentha piperita en plante som tilhører denne familien, som inneholder eugenol, koffeinsyre, rosmarinsyre og -tokoferol som spiller en nøkkelrolle i anti-kreft og radiobeskyttende egenskaper [84,100].

Avhjelpende og farmakologiske egenskaper til aromatiske planter er rapportert. Eteriske oljer brukes blant annet til forskjellige aspekter som i kosmetikk, dufter, plantevernmidler og drikkevarer. Siden essensielle oljer er kjent for sine antioksidantaktiviteter og frie radikaler, kan de også betraktes som radiobeskyttere, mener Ageratum har vist at DPPH-radikaler fjerner, likeledes dens radiobeskyttende rolle med dosen 75 mg/kg for 6-11 Gray på mus. Aktive midler i denne planten er polyoksygenerte flavonoider, triterpener (friedelin), steroler -sitosterol og stigmasterol, og alkaloider (glukosamin og echinat) [83].

Allium cepa, Alium station er to planter fra Liliaceae-familien som nyter godt av antioksidanter, antihypertensive og antihyperglykemiske [101]. Alk(en)yltiosulfater fra løk og hvitløk reduserte markant skade i rottehepatom H4IIE-celler og muselymfom L5178Y-celler behandlet med 10Gy røntgenbestråling [102].

Nylig ble den radiobeskyttende effekten av et hydroalkoholisk ekstrakt av Pterocarpus san-talinus, et lite til mellomstort løvtre som tilhører Fabaceae-familien [103, verifisert i BALB/c-mus utsatt for Y-stråling. Redokshomeostasen ødelagt av strålingen ble forbedret etter behandlingen med ekstraktet, som sannsynligvis skjedde via oppreguleringen av Nrf2, HO-1 og GPX-1s. UHPLC-HRMS/MS-analysen av ekstraktet fremhevet dets mangfold i Santolina, utover andre fenoler og flavonoidforbindelser [104]. Videre var Pterocarpus santalinus hydroalkoholekstrakt (PSHE) ikke-toksisk, og når RAW264.7-makrofager ble forbehandlet med det, ble det observert signifikant hemming av LPS-induserte pro-inflammatoriske cytokiner IL-6 og TNF-produksjon. Polyfenoler fra medisinplanter, som Sanguisorba officinalis og Erigeron canadiens, ble funnet å være i stand til å redusere bestrålingsindusert oksidativt stress i normale lymfocytter ved å bruke ROS-mekanismer, som fungerer som en strålingsmodifikator for normale celler [105]. Et ekstrakt fra Lonicera caerulea var. edulis, rik på antocyaniner, og administrert intragastrisk til mus en gang daglig, før 5 Gy 5Coy-stråling fra hele kroppen, var effektiv for å redusere nivåene av malondialdehyd mens de økte superoksiddismutase- og glutationperoksidaseaktivitetene og glutation-GSH-innholdet i leveren [ 106].

5. Konklusjoner

I løpet av de siste to tiårene har sekundære metabolitter i planter blitt ansett bredt for deres terapeutiske egenskaper som radiobeskyttere. Faktisk er den lavere toksisiteten og kostnadene til naturlige produkter to nøkkelfaktorer som presser forskningen til å utdype forståelsen av virkningsmekanismen til disse stoffene. Det finnes således flere studier i litteraturen fokusert på deres rolle i å motvirke IR-indusert skade. Rene forbindelser eller planteekstrakter som viser frie radikalfjernende aktivitet, anti-lipoperoksidant og reduserende egenskaper er av overveiende interesse og er tilbøyelige til å gripe inn i DNA-reparasjon eller i å gjenopprette kromosomskader.

Spesielt kan (poly)fenoler representere et verdifullt alternativ til syntetiske forbindelser som skal brukes som radiobeskyttende midler. Faktisk, basert på deres doseavhengige antioksidant/pro-oksidant-effekt, kunne de gi beskyttelse til normale celler, med liten eller ingen beskyttelse til tumorceller som er resistente mot strålebehandling. Dermed gir de gode bevis angående en mulig radiomodulerende handling.

Videre, tatt i betraktning kostholdet til flertallet av matrisene som er undersøkt, kan en annen stor fordel komme fra egnetheten til oral administrering som kan være optimal under strålebehandling. Imidlertid, med få unntak, forblir de tilgjengelige dataene til dags dato fragmentariske og er for det meste et resultat av in vitro-studier som, selv om de utdyper den kjemiske og biologiske kunnskapen om molekylene, ikke finner trøst i prekliniske og/eller kliniske studier, eller prekliniske studier. der det, spesielt når man vurderer bioaktiviteten til et planteekstrakt, ikke tar hensyn til dets kjemiske sammensetning.

Referanser

1. Belli, M.; Indovina, L. Levende organismers respons på miljø med lav stråling og dens implikasjoner i strålevern. Front. Folkehelse 2020, 8, 601711. [CrossRef]

2. Goodhead, DT En vurdering av rollen til mikrodosimetri i radiobiologi. Radiat. Res. 1982, 91, 45. [CrossRef]

3. Jeggo, P.; Löbrich, M. Strålingsinduserte DNA-skaderesponser. Radiat. Prot. Dosim. 2006, 122, 124–127. [CrossRef] [PubMed]

4. Durante, M.; Manti, L. Menneskelig respons på strålingsmiljøer med høy bakgrunn på jorden og i verdensrommet. Adv. Space Res. 2008, 42, 999–1007. [CrossRef]

5. Saha, GB Fysikk og radiobiologi for nukleærmedisin; Springer Science & Business Media: Berlin, Heidelberg, Tyskland, 2012.

6. Varanda, EA; Tavares, DC Radiobeskyttelse: Mekanismer og radiobeskyttende midler inkludert honningbigift. J. Venom. Anim. Toxins 1998, 4, 5–21. [CrossRef]

7. Lomax, ME; Folkes, LK; O'Neill, P. Biologiske konsekvenser av strålingsindusert DNA-skade: Relevans for strålebehandling. Clin. Oncol. 2013, 25, 578–585. [CrossRef]

8. Manti, L.; Braselmann, H.; Calabrese, ML; Massa, R.; Pugliese, M.; Scampoli, P.; Sicignano, G.; Grossi, G. Effekter av modulert mikrobølgestråling ved mobiltelefonfrekvens (1,95 GHz) på røntgeninduserte kromosomavvik i humane lymfocytter in vitro. Radiat. Res. 2008, 169, 575–583. [CrossRef]

9. Wong, K.; Delaney, fastlege; Barton, MB; Informasjon, PEKFC Evidensbasert optimalt antall strålebehandlingsfraksjoner for kreft: Et nyttig verktøy for å estimere strålebehandlingsbehovet. Radiother. Oncol. 2015, 119, 145–149. [CrossRef]

10. Johnke, RM; Sattler, JA; Allison, RR Radiobeskyttende midler for strålebehandling: Fremtidige trender. Futur. Oncol. 2014, 10, 2345–2357. [CrossRef]

11. Andreassen, CN; Grau, C.; Lindegaard, JC Kjemisk strålebeskyttelse: En kritisk gjennomgang av amifostin som en cytoprotektor i strålebehandling. Semin. Radiat. Oncol. 2003, 13, 62–72. [CrossRef]

12. Obrador, E.; Salvador, R.; Villaescusa, J.; Soriano, J.; Estrela, J.; Montoro, A. Radioprotection and Radiomitigation: From the Bench to Clinical Practice. Biomedisiner 2020, 8, 461. [CrossRef]