COVID-19-effekter på nyrene

Kontakt:ali.ma@wecistanche.com

K. Amann1 et al

Sammendrag Bortsett fra lungesykdom,akutt nyreskade(AKI) er en av de hyppigste og mest alvorlige organkomplikasjonene ved alvorlig koronavirussykdom 2019 (COVID-19). SARS-CoV-2-viruset er påvist i nyrevev. Pasienter med kroniskenyresykdom (CKD) før og under dialyse og spesifikt nyretransplanterte pasienter representerer en spesielt sårbar befolkning. Det økende antallet COVID-19-infiserte pasienter med nyrepåvirkning førte til en økende interesse for analysen av patofysiologien, morfologien og virusdeteksjonsmåtene inyre. I mellomtiden er det rikelig med data fra flere obduksjoner ognyrebiopsistudier som er forskjellige i antall tilfeller så vel som i deres kvalitet. Mens påvisning avSARS-CoV-2RNA i nyren fører til reproduserbare resultater, bruk av elektronmikroskopi for visualisering av viruset er vanskelig og for tiden kritisk diskutert på grunn av ulike artefakter. Det nøyaktige bidraget av indirekte eller direkte effekter pånyrei COVID-19 er ennå ikke kjent og er for tiden i fokus for intensiv forskning.

NøkkelordAkuttnyreskade· Koronavirusinfeksjoner · Elektronmikroskopi · Nøytrofile ekstracellulære feller (NET) · SARS-CoV-2

Cistanche i Urdu forebygger nyresykdom, klikk her for å få prøven

Generell informasjon om SARS-CoV-2 og COVID-19 Siden begynnelsen av COVID-19-pandemien, kunnskap om forløpet, organinvolvering og patofysiologi ved alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS) -CoV-2)-infeksjon har økt raskt. Ved SARS-CoV-2-infeksjon binder virusets piggproteiner seg til angiotensin-konverterende enzymreseptor 2 (ACE2) på celleoverflaten og spaltes av membranproteaser, slik at viruset kan smelte sammen med vertscellen [1 , 2]. SARS-CoV-2 replikeres først i respiratoriske epitel, og etterpå kan endotelinfeksjonen oppstå [3]. En mer detaljert diskusjon om SARS CoV-2 og pulmonal involvering finner du i andre artikler om denne spesialutgaven. I alvorlige tilfeller kan sykdommen ha fire stadier:

1. Viral infeksjon og replikasjon,

2. Virusspredning,

3. Alvorlig systemisk betennelse, og

4. Systemisk endotelskade, trombose og multiorganskade [4]

I tillegg til luftveiene og koagulasjonssystemet [5, 6], andre organer og spesielt denyrekan påvirkes [7]. Klinisk viser dette seg hovedsakelig i form avakutt nyreskade(AKI), hvis patogenes antas å være multifaktoriell. Nyreceller kan infiseres direkte via ACE2-reseptoren 2 (ACE2) [8], som uttrykkes på proksimale tubuli-epitel, parietale epitelceller, og i noen tilfeller podocytter, og kan trolig hemmes av ACE2-hemmere [9]. Sekundære endringer, f.eks. i koagulasjonsforstyrrelser og iskemi, er også mulig. Noen av disse aspektene vil bli diskutert mer detaljert nedenfor.

Nyresymptomer hos sykehusinnlagte covid-19-pasienter Nyresymptomer, spesielt AKI som det vanligste kliniske symptomet pånyreinvolvering, rapporteres i liter-natur med varierende omfang [10]. Richard son et al. [11] fant AKI hos mer enn 20 prosent av pasientene behandlet på et sykehus i New York (n= 5700), hvorav 3,2 prosent krever nyreerstatningsterapi. En studie fra Wuhan [12] rapporterte at omtrent 20 prosent av COVID-19 intensivpasienter med AKI ble dialysepasienter. I en annen kinesisk studie [13] av 701 pasienter ble 43,9 prosent av sykehusinnlagte COVID- 19-pasienter rapportert å ha proteinuri, 26,7 prosent å ha hematuri og 13,1 prosent å ha en glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) på < 60="" ml/="" min/1,73m2.="" deretter="" utviklet="" 5="" prosent="" av="" disse="" pasientene="" aki.="" covid-19-pasienter="" som="" utvikler="" aki="" har="" et="" betydelig="" dårligere="" resultat="" med="" høyere="" risiko="" for="">

COVID-19 nyresymptomatologi hos kronisk nyresykdom og nyretransplanterte pasienter

Eksisterende kronisknyresykdom (CKD) ser ut til å være assosiert med økt risiko for mer alvorlig COVID-19-infeksjon og dødelighet [13, 14]. Fra det østerrikske dialyse- og nyretransplantasjonsregisteret er det kjent at mellom midten av mars og begynnelsen av april 2020 økte antallet COVID-positive pasienter i dette registeret dramatisk, for så å holde seg på et høyt platå og nylig økte igjen. SARS-CoV-2-infiserte nyrepasienter viste høy total dødelighet: 27,9 prosent av infiserte dialysepasienter og 6 prosent avnyretransplanterte pasienter døde av eller med COVID 19-infeksjon i henhold til dette registeret. Av de totalt 18 dødsfallene ble 14 (77,7 prosent) ansett som et direkte resultat av SARS-CoV-2-infeksjon. Disse funnene bekreftes også av dataene fra EDTA-registeret [14, s. 1540–1548], der spesielt den svært høye dødeligheten på 44,3 prosent på grunn av covid-19 i gruppen nyretransplanterte pasienter over eller lik 75 år fremheves. Dette representerer en 1,28- ganger økning i dødelighet sammenlignet med en matchet dialysekohort, noe som gjør nyretransplanterte pasienter til en spesielt sårbar populasjon, antagelig på grunn av den underliggende nyresykdommen og flere komorbiditeter. I tillegg til økt dødelighet ser imidlertid COVID-19-infeksjon hos nyretransplanterte pasienter også ut til å ha andre funksjonelle effekter, som illustrert av en rekke kasusrapporter som nå er publisert [15, 16].

Morfologiske nyreforandringer og patofysiologi ved nyreskade ved COVID-19

Spesifikke endringer eller patognomoniske morfologiske lesjoner som ved andre virussykdommer, f.eks. diffust interstitielt ødem og interstitielle erytrocyttekstravasasjoner i cortex-marrow junction-området ved hantavirusnefropati, eller karakteristiske nukleære virusinklusjonslegemer som i polyoma og cytomegalovirusinfeksjon, er ikke tilstede eller har ikke blitt beskrevet så langt i SARS-CoV-2-infeksjon [17]. I studiene publisert til dags dato, så vel som våre observasjoner, er akutt tubuli epitelskade av varierende grad med utvidede tubuli, flate eller vakuolerte epitelceller og fortykket materiale i tubuli lumen de dominerende histologiske trekk. Su et al. [18] undersøkte nyrevev fra 26 COVID-19-pasienter, hvorav 9 hadde kliniske bevis på nyreskade. Akutt skade på proksimale tubuli med økt vakuolisering opp til nekrose og erytrocyttaggregater i glomerulære og peritubulære kapillærer var hovedfunnene ved lysmikroskopi, hvor noen få tilfeller også viste pigmenterte sylindre. I obduksjonsstudien til Menter et al. [19], nyrene til 18 avdøde COVID{10}-pasienter ble analysert, og akutt tubuliskade med utvidede lysninger, flatere epitel og interstitielt ødem ble også beskrevet som de hyppigste funnene. Trepasienter viste også små fibrintrombi i de glomerulære kapillærene, i samsvar med disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC), som også beskrevet i sammenheng med lungepåvirkning i COVID-19. Blødning, inflammatoriske vaskulære endringer eller interstitiell nefritt ble ikke observert i noen av studiene, men dette utelukker ikke patofysiologisk involvering av inflammatoriske prosesser som økt cytokin eller komplementaktivering. Disse faktorene er imidlertid vanskelige å påvise spesifikt i vev.

Den siste tiden har flere artikler dukket opp i internasjonale nefrologiske tidsskrifter som omhandler obduksjon ognyrebiopsifunn hos SARS-CoV-2-positive pasienter [20–22]. Også i disse studiene ble det funnet akutt tubuli-epitelskade, men karakteristiske viruspartikler ble ikke sett i de fleste studiene, noe som tyder på en indirekte årsak til AKI. I en nylig publisert studie undersøkte Werion og medarbeidere [23] 49 sykehuspasienter og fant en spesifikk dysfunksjon av de proksimale tubuli i en undergruppe, uten noen kjent tidligere sykdom. Strukturelt ble tubulære skader funnet med tap av børstekanten, akutt tubulinekrose, intratubulært rusk og redusert ekspresjon av endocytosereseptoren megalin i børstekanten. Elektronmikroskopi avslørte viruslignende partikler i vakuoler eller sisterne i endoplasmatisk retikulum (ER).

Diskusjon om aktuelle paradigmer for patofysiologien og behandlingen av AKI i COVID-19 er publisert av Ronco og Reis [24]. I tillegg til det direkte virale angrepet av lokalenyreceller via ACE2-reseptoren, spiller flere indirekte faktorer en rolle, som er assosiert med sekundær nyreskade. For eksempel kan den svært hyppige involveringen av lungene i COVID-19 føre til redusert oksygenmetning av blodet og dermed til iskemisk skade, spesielt av de svært energiavhengige proksimale tubuli. Dessuten kan det antas en virusindusert aktivering av komplementsystemet, som systemisk eller lokalt i nyren fører til inflammasjon og celleskade via frigjøring av mediatorer som cytokiner [25]. Slik komplementaktivering kan også øke skade på andre organer og fremme hyperkoagulopati, noe som kan føre til arterielle fibrintrombi og disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC), noe som resulterer i redusert nyreperfusjon (. Fig. 1b). Arterielle tromber i lungekar fører til økt lungemotstand og til høyre hjertebelastning, som igjen fremmer AKI i hypooksygenert blod. Videre er en patofysiologisk rolle for de såkalte nøytrofile ekstracellulære fellene (NET) for mikrosirkulasjonsforstyrrelser i alvorlige COVID-19-forløp også beskrevet i nyrene [26]. COVID{10}}-pasienter viser aktivering og degranulering av nøytrofile granulocytter i blodet og økt dannelse av NET, som igjen kan helt eller delvis tette blodårer og føre til vevsskade. Nylig har slike endringer også blitt påvist i nyrene til avdøde covid{11}}-pasienter [26]. En annen fersk artikkel av Schulte-Schrepping et al. [27] fra det tyske COVID-19 OMICS Initiative (DeCOI) peker også på en viktig patofysiologisk rolle til dysfunksjonelle nøytrofile granulocytter eller en dysregulert immunrespons ved COVID-19-infeksjon, noe som også kan forklare hvorfor pasienter med komorbiditeter som diabetes mellitus og nedsatt immunkompetanse har økt dødelighetsrisiko.

Videre er det rapportert om en mulig assosiasjon mellom glomerulær proteinuri-sykdom og SARS-CoV-2-infeksjon, samt en mulig assosiasjon med nyre høyrisiko APOL1-genotype [28]. Disse og andre funn er også oppsummert i en oversiktsartikkel [29, 30].

SARS-CoV-2 patogendiagnostikk på fiksert nyrevev

SARS-CoV-2 RNA kan påvises inyrevev og ser ut til å være den mest sensitive og spesifikke virusdeteksjonsmetoden for øyeblikket. På den ene siden kan den PCR-baserte metoden brukes. Etter isolering av RNA fra vevet (fersk eller formalinfiksert og parafininnstøpt), påvises spesifikke RNA-sekvenser av SARS-CoV-2 i en PCR-reaksjon som ligner på en utstrykstest. Denne metoden er spesielt godt egnet for høy gjennomstrømning og bekreftelse av infeksjon. På den annen side kan det virale RNA påvises direkte i vevsseksjonen ved in situ hybridisering (ISH). Til dette formål brukes komplementære prober, som binder seg spesifikt til det virale RNA. Denne bindingen kan visualiseres ved å bruke de fluorescerende (FISH) eller kromogene (CISH) fargestoffene [15, 16]. Denne metoden er noe mer kompleks, men tilbyr en cellespesifikk analyse av virusets plassering. Det er også mulig å analysere andre gener (eller proteiner) parallelt i samme celle, f.eks. virusreseptoren ACE2, ved å bruke dobbel eller multippel ISH (. Fig. 1a). Ved å bruke disse metodene var det mulig å vise at SARS-CoV-2 RNA ikke bare finnes i lungene, men i mindre grad også i forskjellige andre organer, inkludert nyrene. En nylig publisert artikkel sammenlignet metodene for virusdeteksjon på parafinmateriale og viste at in situ virusdeteksjon på både RNA- og proteinnivå vanligvis er vanskeligere i nyrene enn i lungene [31]. I obduksjonsstudien til Braun et al. [32], SARS-CoV-2-RNA-deteksjon i nyrene var vellykket hos 60 prosent (38/63) av pasientene. Dette funnet var assosiert med høyere alder, et høyere antall komorbiditeter og en forkortet pasientoverlevelse.

Ultrastrukturell undersøkelse med elektronmikroskopi (EM) for påvisning av SARS-CoV-2virus bør også nevnes.

Te EM brukes som standardmetode innen nevropatologi (og hjertepatologi) for påvisning eller bekreftelse av en virusinfeksjon som CMV eller polyomavirus. Selv om den ultrastrukturelle påvisningen av SARS-CoV-2 i menneskelig vev, og spesielt obduksjonsmateriale, er langt fra triviell, har EM og også mer spesifikke metoder som immunogold EM eller korrelativ lysmikroskopisk EM (CLEM) en mulig diagnostisk verdi [33]. Pent illustrerte studier av Roufosse et al. [34] og Hopfer et al. [35] kommenterer problemene med virusdeteksjon av EM og påpeker ulike artefakter som kan imitere viruspartikler. Det kreves derfor forsiktighet ved bruk av elektronmikroskopi for virusdeteksjon eller tolkning av elektronmikroskopiske bilder og funn, siden det er mange fallgruver og strukturer som ligner veldig på viruspartikler. En mer detaljert diskusjon av deteksjonsmetodene finnes også i en annen artikkel om dette spesialnummeret.

Til slutt bør det nevnes at i tillegg til de muligens artefaktutsatte metodene og tekniske aspektene som nettopp er nevnt, er det fortsatt nødvendig å kritisk vurdere de for øyeblikket tilgjengelige funnene om COVID-19 og nyre. De fleste av disse ble oppnådd på svært kort tid, publisert raskt, og i hvert fall i noen tilfeller tilsynelatende uten en grundig gjennomgangsprosess. Det er fortsatt åpent hvilken av denne kunnskapen som vil tåle kritisk undersøkelse i større antall tilfeller eller med tilsvarende kontroller.

Praktiske konklusjoner 4 I løpet av en alvorlig infeksjon med SARS-CoV-2-viruset oppstår ofte nedsatt nyrefunksjon og akutt nyresvikt hos pasienter med friske nyrer og spesielt hos pasienter mednyresykdom med allerede eksisterende kroniske skader.

- Akutt nyresvikt er histomorfologisk preget av alvorlig diffus akutt tubuliskade.

– Hvordan den akutte komponenten av nyresvikt oppstår er ennå ikke helt avklart i detalj men er antagelig multifaktoriell etiologi. Begge direkte virale effekter via den angiotensin-konverterende enzymreseptor 2 (ACE2-reseptor) tilstede på en rekkenyreceller og indirekte effekter som svekket perfusjon eller cytokin- og komplementaktivering kan spille en rolle.

I motsetning til annen nyreengasjement i systemisk virusinfeksjon, forårsaker ikke SARS CoV-2 akutt T-cellemediert interstitiell nefritis, og uspesifikke glomerulonefritter er rapportert.

Overholdelse av etiske retningslinjer Interessekonflikt. K. Amann, P. Boor, T. Wiech, J.Singh, E.Vonbrunn, A.Knöll, M.Hermann, M.Büttner Herold, C. Daniel og A. Hartmann erklærer at de ikke har noen konkurrerende interesser.

Referanser

1. Zhou P et al (2020) Et lungebetennelsesutbrudd assosiert med et nytt koronavirus av sannsynlig flaggermus-opprinnelse. Nature 579(7798):270–273

2. Gheblawi M et al (2020) Angiotensin-konverterende enzym 2: SARS-coV-2-reseptor og regulator av renin-angiotensin-systemet: feirer 20-årsjubileet for oppdagelsen av ACE2. Circ Res 126(10):1456–1474

3. Gupta A et al (2020) Ekstrapulmonale manifestasjoner av COVID-19. NatMed26(7):1017–1032

4. Cordon-Cardo C et al (2020) COVID-19: iscenesettelse av en ny sykdom. Cancer Cell 38(5):594–597

5. Wichmann D et al (2020) Obduksjonsfunn og venøs tromboembolisme hos pasienter med COVID- 19: en prospektiv kohortstudie. Ann Intern Med 173(4):268–277

6. Zou L et al (2020) SARS-CoV-2 viral belastning i prøver av øvre luftveier hos infiserte pasienter. N Engl J Med382(12):1177–1179

7. Puelles VG et al (2020) Multiorgan and renal tropism of SARS-coV-2. N Engl J Med 383(6):590–592.

8. Gavriatopoulou M et al (2020) Organspesifikke manifestasjoner av COVID-19-infeksjon. Clinic Exp Med.

9. Allison SJ (2020) SARS-CoV-2-infeksjon av nyreorganoider forhindret med løselig human ACE2. Nat Rev Nephrol 16(6):316.

10. Rubin S et al (2020) Karakterisering av akutt nyreskade hos kritisk syke pasienter med alvorlig koronavirussykdom 2019. Clin Kidney J 13(3):354–361

11. RichardsonSetal(2020) Presenterer kjennetegn, komorbiditeter og utfall innlagt på sykehus med COVID-19 i New York City-området. JAMA 323(20):2052–2059

12. Zhou F et al (2020) Klinisk forløp og risikofaktorer for dødelighet av voksne innlagte pasienter med COVID-19 i Wuhan, Kina: retrospektiv kohortstudie. Lancet 395(10229):1054–1062

13. Cheng Y et al (2020) Nyresykdom er assosiert med dødsfall på sykehus hos pasienter med COVID-19. KidneyInt97(5):829–838

14. Jager KJ et al (2020) Resultater fra ERA-EDTA-registeret indikerer høy dødelighet på grunn av COVID-19 hos dialysepasienter og nyretransplanterte over hele Europa. Kidney Int 98(6):1540–1548.

15. Westhoff TH et al (2020) Allograft-infiltrasjon og meningoencefalitt av SARS-CoV-2 hos en bukspyttkjertel-nyretransplantert mottaker. Am J Transplant20(11):3216–3220

16. Doevelaar AAN et al (2020) Leksjoner for den kliniske nefrologen: tilbakefall av nefrotisk syndrom indusert av SARS-CoV-2. J Nephrol 33(6):1369–1372

17. Remmelink M et al (2020) Uspesifiserte post mortem-funn til tross for multiorgan-viral spredning hos COVID-19-pasienter. kritisk 24(1):495

18. Su H et al (2020) Nyrehistopatologisk analyse av 26 postmortemfinninger av pasienter med COVID-

19 i Kina. Nyre Int 98(1):219–227.

19. Menter T et al (2020) Postmortem undersøkelse av COVID-19-pasienter avslører diffus alveolær skade med alvorlig kapillær kongestion og varierte funn i lunger og andre organer som tyder på vaskulær dysfunksjon. Histopatologi 77(2):198–209.

20. Santoriello D et al (2020) Postmortem nyrepatologifunn hos pasienter med COVID-19. JAmSocNephrol 31(9):2158–2167

21. Golmai P et al (2020) Histopatologiske og ultrastrukturelle funn i postmortem nyrebiopsimateriale hos 12 pasienter med AKI og COVID-19. JAmSocNephrol 31(9):1944–1947

22. Sharma P et al (2020) COVID-19-assosiert nyreskade: en serie med nyrebiopsi-funn. J Am SocNephrol 31(9):1948–1958

23. Werion A et al (2020) SARS-coV-2 forårsaker en spesifikk dysfunksjon av nyreproksimale tubuli. Nyre Int98(5):1296–1307

24. Ronco C, Reis T (2020) Nyreengasjement i COVID-19 og begrunnelse for ekstrakorporale terapier. NatRev Nephrol 16(6):308–310.

25. Risitano AM et al (2020) Komplement som mål ved covid-19? NatRev Immunol 20(6):343–344

26. Leppkes M et al (2020) Vaskulær okklusjon av nøytrofile ekstracellulære feller i COVID-19. EBioMedicine 58:102925

27. Schulte-Schrepping J et al (2020) Alvorlig COVID- 19 er merket med et dysregulert myeloide cellekammer. Cell 182(6):1419–1440.e23