Krysstale mellom forskjellige DNA-reparasjonsveier bidrar til nevrodegenerative sykdommer, del 2

3.2. Parkinsons sykdom

Parkinsons sykdom (PD) er den nest vanligste nevrodegenerative lidelsen, som rammer 1 % av befolkningen over 60 år over hele verden. Sykdommen er preget av asymmetrisk bradykinesi, rigiditet, hvilende skjelving og postural ustabilitet.

Parkinsons sykdom er en vanlig nevrologisk sykdom som er preget av bevegelsesforstyrrelser og skjelvinger. Men etter hvert som sykdommen utvikler seg, kan pasientenes kognitive evner og hukommelse også bli påvirket. Selv om disse problemene kan gjøre livet vanskeligere for pasienter, kan en positiv holdning og riktig behandling lindre tilstanden og forbedre livskvaliteten til pasientene.

Selv om Parkinsons sykdom påvirker pasientenes hukommelse og læringsevne, betyr det ikke at de ikke kan opprettholde og forbedre hukommelsen. Studier har vist at personer med Parkinsons sykdom kan forbedre hukommelsen ved å bruke noen nyttige teknikker og metoder.

For eksempel kan pasienter forbedre hukommelsen gjennom bevisst trening. Dette inkluderer å holde en vanlig timeplan, trene minne og kommunisere med andre for å øke sosiale nettverk. I tillegg kan pasienter også bruke noen minnehjelpemidler som kalendere, notater eller vekkerklokker for å hjelpe dem å huske viktige ting.

I tillegg til disse metodene kan noen sunne livsstilsvaner hjelpe pasienter med å forbedre sine kognitive evner og hukommelse. For eksempel å få nok søvn, spise et sunt kosthold, trene moderat og unngå overdreven bruk av elektroniske enheter.

Det viktigste er at personer med Parkinsons sykdom må opprettholde en optimistisk holdning. De bør søke hjelp og støtte, inkludert familie, venner og medisinsk fagpersonell. Med en positiv holdning og riktig tilnærming kan personer med Parkinson fortsette å være positive og leve et mer tilfredsstillende liv. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche har antioksidant-, anti-inflammatoriske og antialdringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidative og inflammatoriske responser i hjernen, og dermed beskytte helsen til hjernen. nervesystemet. I tillegg kan Cistanche også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelsen, læreevnen og tenkehastigheten, og kan også forhindre forekomsten av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk vet måter å forbedre hjernefunksjonen på

De kardinalpatologiske egenskapene til PD inkluderer det progressive tapet av dopaminerge nevroner i pars compacta av substantia nigra (SN), -synuklein (-SYN) aggregering og Lewy-kroppsdannelse i midt-hjerneregionen. I likhet med AD er PD en multifaktoriell sykdom forårsaket av både miljømessige og genetiske faktorer. Familiær PD er assosiert med mutasjoner i LRRK2, PARK7, PINK1 eller SNCA [81,82].

Siden oksidativt stress og mitokondriell dysfunksjon er fremtredende trekk ved PD, har det vært fokus på å studere de nevrobeskyttende egenskapene til mitokondriell DNA-reparasjon.

Faktisk antydet nyere genetiske data at varianter i gener som er involvert i vedlikehold av mtDNA, på banenivå kan berikes hos PD-pasienter [83]. Rollen til kjernefysisk DNA-reparasjon er mindre godt etablert, men forhøyede nivåer av 8-oxoG, SSB og DSB har blitt funnet i både PD post mortem menneskelige hjerner og i rotte PD-modeller [84–86].

Musheterozygote for en delesjon i NER-genet Ercc1, som bare fungerer i kjernefysisk DNA-reparasjon, hadde økte nivåer av fosforylert -SYN, H2AX foci i striatum, og utviklet alvorlig PD-lignende patologi etter MPTP-administrasjon [87].

Disse funnene støtter at det nukleære DNA-reparasjonsmaskineriet spiller en rolle i PD-patologi, men de involverte mekanismene forblir unnvikende. BER DNA-glykosylasene OGG1, MTH,1 og MUTY1 er sterkt uttrykt i SN og assosierte dopaminerge nevroner i PD-hjerner [88–90]. Konsekvent viste Ogg1 knock-out-mus atferdsdefekter og forhøyede 8-oxoG-nivåer [90,91].

En direkte, funksjonell kobling mellom PD-følsomhetsgener og BER er foreslått fra observasjonen at Parkinubiquitinates Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 (APE1) under stress. Videre opphever mutasjoner i PRKN APE1 ubiquitinering, noe som resulterer i overaktivering av APE1 og resulterer i dannelse av SSBs [92]. Forhøyede nivåer av AP-steder ble funnet i mtDNAin nigra l dopaminerge nevroner fra PD-pasienter [93].

Polymorfismer i APE1 og OGG1 har blitt foreslått å øke risikoen for PD [94,95], men ingen individuell enkeltnukleotidpolymorfisme (SNP) i BER-gener er konsekvent funnet å være assosiert med PD-risiko på tvers av kohorter [96,97].

Imidlertid korrelerte forhøyede nivåer av patologisk -SYN med økte PARP1-nivåer og PARylering i hjernen og cerebrospinalvæsken til PD-pasienter, noe som støtter aktiveringen av cellulære responser på SSB.

Interessant nok kan nukleær -SYN binde DNA og DDR-proteiner [98], og økt PARylering har vist seg å fremme patologiske -SYN-aggregater [99].

Samlet sett dukker det opp bevis på en direkte funksjonell kobling mellom DDR og -SYN, noe som antyder en potensiell rolle for nukleær DDR i proteotoksisitet ved PD.

3.3. Amyotrofisk lateral sklerose

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en voksendegenerativ motorisk nevronsykdom, som påvirker den motoriske cortex, hjernestammen og ryggmargen, og fører til progressiv paralyse og til slutt død [100].

ALS anses først og fremst som en sporadisk sykdom, men omtrent 10 % av ALS-tilfellene er familiære [101]. Mer enn 40 gener er for tiden knyttet til ALS, og flertallet av tilfellene, både familiær (fALS) og sporadisk ALS (sALS), er forårsaket av mutasjoner i fire gener: C9ORF72, SOD1, TARDBP og FUS/TLS [102,103].

For over 30 år siden ble en hypotese som antydet akkumulering av unormalt DNA som den primære abnormaliteten ved ALS fremsatt [104]. Dette har senere blitt underbygget av mange studier som viser AP-steder, DNA SSB-er og 8-oxoG-akkumulering i syke menneskelige motorneuroner [105,106], som ytterligere støtter at defekt DDR er involvert i ALS.

Defekter i SOD1, det første identifiserte ALS-genet, som fungerer som et rensemiddel mot frie radikaler, forbinder oksidativ skade med ALS [107]. Aktiveringen av flere nøkkelproteiner som fungerer i sensing av DNA-skade, for eksempel ATM, har blitt vist i humane ALS-motorneuroner med SOD1-mutasjoner, noe som tyder på akkumulering av DNA-skade i SOD1-mangelfulle nevroner [105].

Hel exome-sekvensering avslørte NIMA-relatert kinase 1 (NEK1) som et annet ALS-assosiert gen. NEK1 fungerer i cellesykluskontrollpunktkontroll [108] og bidrar til DDR uavhengig av ATM og ATR [109]. Menneskelige induserte pluripotente stamceller (iPSCs) og differensierte motoriske nevroner som bærer NEK1-mutasjoner viser dysregulering av DDR-maskineriet og økt DNA-skade [110].

APE1 og OGG1 er oppregulert i henholdsvis ALS-hjerner [111] og ryggmargsmotorneuroner i SOD1-transgene mus, noe som indikerer økt DNA-oksidativ baseskade [112].

Hypometylering av APE1- og OGG1-promoterregionene har nylig blitt beskrevet i ALS [105]. Forfatterne spekulerte i at hypometylering kan representere en kompenserende oppregulering av disse BER-genene i de sårbare ALS-nevronene for å takle oksidativt stress. Interessant nok fungerer to RNA/DNA-bindende proteiner kodet av ALS-patogene gener, TARDBP og FUS/TLS, i DNA-skaderespons.

Mitra et al. viste DSB-akkumulering og redusert rekruttering av XRCC4-XLFDNA-ligase 4 (LIG4)-komplekset på DSB-steder, og indikerer dermed svekket NHEJ i TDP-43(kodet av TARDBP) utarmede motoriske nevroner.

Dessuten demonstrerte forfatterne at TDP-43 fungerer som et stillas som letter rekrutteringen av XRCC4/LIG4-komplekset til DSB-er [113]. Nyere studier viste at FUS rekrutteres til DSB og samhandler direkte med PARP1 [114,115].

Videre fremmer interaksjonen mellom FUS og Histon deacetylase1 (HDAC1) NHEJ [116,117]. En ikke-kanonisk translasjonsmekanisme fører til produksjon av fem dipeptidrepetisjonsproteiner (DPRs) fra det heksanukleotid-repetekspanderte C9ORF72-genet.

En fersk studie indikerte at blant de fem DPR-ene er prolin-arginin (PR), glycin-arginin (GR) og glycin-alanin (GA) de mest nevrotoksiske og reduserer effektiviteten til NHEJ, enkeltstrengs annealing og mikrohomologi-mediert endesammenføyning (MMEJ) [118].

Konsekvent ble økte nivåer av flere DDR-markører (H2AX,fosforylert ATM, spaltet PARP1 og 53BP1) observert i ryggmargsmotorneuroner til C9ORF72 ALS-pasienter [119].

Til sammen antyder disse studiene at flere DNA-reparasjonsveier er involvert i NDD-patogenesen; Imidlertid er de nøyaktige molekylære mekanismene som responsen på genomisk stress bidrar til nevrodegenerasjon fortsatt uklare.

4. Krysstale mellom DDR og aldersrelaterte nevrodegenerative sykdommer

Fra ovenstående er det klart at svekket DDR kan bidra direkte eller indirekte til ulike NDDer. Dessuten kan individuelle DDR-proteiner være involvert i mer enn én NDD (figur 2). Dysregulering, dysfunksjon eller inaktivering av ATM er rapportert i AD og PD.

Ved hjelp av en fluemodell har Petersen et al. viste at selv en liten reduksjon i ATM-kinaseaktivitet forårsaket nevrodegenerative egenskaper [120]. Reduserte ATM-nivåer og aktivitet har blitt vist i hippocampale og frontale cortex-neuroner i AD-hjerner så vel som i AD-transgene mus [72].

Dysreguleringen av ATM-signalering ble også rapportert i HD der, i motsetning til AD eller AT, økt eller vedvarende aktivering av ATM-signalering korrelert med sykdomsprogresjon [121,122].

I en gnager-PD-modell førte -synukleinopati til oppregulering av H2AX, 53BP1 og fosforylering av ATM i nevroner [87,123], noe som tyder på at DSB kan bidra til DA-nevrodegenerasjon i aldrende hjerner.

DSB-reparasjonsproteinet BRCA1 påvirket kognitiv funksjon i transgene humant amyloid forløperprotein (hAPP) AD-mus, der små-hårnåls-RNA-mediert knockdown ble ledsaget av en reduksjon i hukommelse og læringsevne [73].

I post-mortem AD-hjerner ble hypometylering av BRCA1-promoterregionen ledsaget av oppregulering av uttrykk og cytosolisk feillokalisering av BRCA1 [124].

I AD ble uttrykket av BRCA1 økt, muligens som en konsekvens av oksidativ DNA-skade akkumulert på grunn av A-indusert ROS-dannelse [125]. Imidlertid, i dette tilfellet, oversatte ikke oppreguleringen av BRCA1 til økt DDR-kapasitet fordi BRCA1 forble dysfunksjonell og samaggregert med TAU i en svært uløselig form, noe som gjorde den utilgjengelig for DNA-reparasjon [124,126–128].

Derfor fører økt ekspresjon ikke alltid til økt reparasjonskapasitet, men det antydes at BRCA1 kan fungere ved en dobbel mekanisme i AD: mens det kan forårsake unormal ubiquitinering og subcellulær distribusjon av presenilin 1 (PS1) og dermed påvirke A-prosessering, kan også indusere pro-apoptotisk signalering [128].

Derfor, også i AD, antyder de nye bevisene en direkte funksjonell kobling mellom DDR og sentrale patogene komponenter. Hvorvidt dette også er tilfelle ved ALS gjenstår å avgjøre, men transkriptomisk profilering viser at BRCA1 er sterkt uttrykt i mikroglia hos humane ALS-pasienter [129].

Mus som mangler NHEJ-reparasjonsenzymene LIG4 og XRCC4 sammen med Ku70 og Ku80 viser apoptose av post-mitotiske nevroner [130].

Unormal ekspresjon av DNA-PK er rapportert i AD. Redusert NHEJ-aktivitet i kortikale nevroner og kortikale ekstrakter fra AD-hjerner ble tilskrevet lavere proteinnivåer av DNA-PK og dens regulatoriske underenhet Ku80 [131,132]. A-aggregater hemmer DNA-PK-aktivitet i nervevekstfaktordifferensierte PC12-celler ved å redusere uttrykket av DNA-PKcs på en ROS-avhengig måte [133].

A kan gå inn i kjernen til PC12-celler og nedregulere uttrykket av DNA-PKcs gjennom en mekanisme uavhengig av oksidativt stress, noe som indikerer at A selv kan svekke DNA-PKcs-aktivitet og dermed redusere NHEJ-kapasiteten.

Som nevnt ovenfor fører DNA-PK-mangel også til SMA [55]. PARP1 aktiveres av SSB for å syntetisere poly-ADP ribose (PAR) polymerer på det skadede stedet [134–139].

Konstitutiv PARP1-aktivering kan tømme intracellulære NAD+-nivåer, noe som kan påvirke mitokondriell homeostase, ROS-produksjon, DNA-reparasjon og celledød [140–142]. En korrelasjon mellom PARP1-aktivering og AD har blitt vist i ADhuman hjerner og AD musemodeller [143–146]. I tillegg har det blitt vist at MPTP-behandlede mus viser PARP1-aktivering [147].

En mekanistisk kobling mellom PARP1-aktivering og nevrodegenerasjon ble støttet av at Parp1-/- mus var motstandsdyktige mot de toksiske effektene av MPTP [147]. Hos ALS-pasienter ble PARP1-mediert, caspase-uavhengig programmert celledød av motoriske nevroner gjennom parthanatos rapportert i ryggmargen [148–150]. Dermed fremstår PARP1 som et av de sentrale DDR-proteinene som er involvert i de fleste av NDDer (Figur 2).

Tilgjengelig bevis tyder på at PARP1-mediert AD- og PD-patologier kan skyldes flere cellulære veier: (i) bioenergetisk underskudd via NAD+-utarming; (ii) aktivering av apoptose via interaksjon med tumorsuppressor og apoptotisk geness som TP53 og BCL2 ; (iii) induksjon av parthanatos; og (iv) omkobling av transkripsjon via modulering av transkripsjonsfaktorer [145].

En årsaksrolle for PARP1-aktivering i NDD-patogenese er ytterligere underbygget av studier der PARP1-hemming og NAD+--forsterkning forhindret nevrondegenerasjon i PD-dyremodeller [99,151]. Basert på dette ble tilskudd av nikotinamid-ribosid foreslått som en mulig terapeutisk intervensjon for NDD [151].

5. Krysstale mellom DDR og andre cellulære prosesser som er kjent for å være forstyrret i NDD-er

Fra ovenstående er det tydelig at defekter i DNA-reparasjonsproteiner kan bidra til initiering og progresjon av mer enn én NDD. I denne delen vil vi beskrive noen av de samlende mekanismene observert i forskjellige NDD-er og vil gi bevis for deres krysstale med DDR-maskineriet (figur 3).

Figur 3. Krysstale mellom ulike cellulære mekanismer involvert i ulike NDDer. Figuren representerer krysstale mellom DDR og andre cellulære prosesser som er kjent for å være forstyrret i forskjellige NDD-er. Laget av Ellen Tenstad @ScienceShaped.

For more information:195477648nn@gmail.com