Curcumin som en potensiell antialdrende naturlig forbindelse: Fokus på hjernen pluss

Vær så snill og kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mer informasjon

Abstrakt:Næringsstoffene og deres potensielle fordeler er et nytt studiefelt i moderne medisin for deres positive innvirkning på helsen. Curcumin, den gule polyfenoliske forbindelsen ekstrahert fra Curcuma longa-arter, er mye brukt i tradisjonell ayurvedisk medisin for å forebygge og kontrastere mange sykdommer, med tanke på dens antioksidant, immunmodulerende, anti-inflammatorisk, antimikrobiell, kardiobeskyttende, nefronbeskyttende, hepato- beskyttende, anti-neoplastiske og antireumatiske egenskaper. De siste årene har undersøkelsene av curcumin vært fokusert på dets anvendelse på aldring og aldersassosierte sykdommer. Aldring er en fysiologisk prosess der det er en reduksjon i cellulær funksjon på grunn av indre eller ytre stimuli. Oksidativt stress er en av de viktigste årsakene til aldring og aldersrelaterte sykdommer. Dessuten skyldes mange aldersrelaterte lidelser som kreft, nevroinflammasjon og infeksjoner lavgradig kronisk systemisk betennelse. Curcumin som virker på forskjellige proteiner er i stand til å kontrastere både oksidativt stress og betennelse. I hjernen er curcumin i stand til å modulere betennelse indusert av mikroglia. Til slutt, i hjernesvulster, er curcumin i stand til å redusere tumorvekst ved å hemme telomeraseaktivitet. Denne anmeldelsen understreker antialdringsrollen til curcumin med fokus på mekanismen for å motvirke aldring i hjernen. Videre diskuteres nye formuleringer for å øke biotilgjengeligheten av curcumin.

Nøkkelord:curcumin;naturlig flavonoid; anti-aldring; nevroinflammasjon;telomerase; antioksidant; anti-inflammatorisk

Klikk her for å vite mer

1. Introduksjon

I dag øker forventet levealder for mennesker, og studier av aldringsbiologi søker å belyse de biokjemiske og genetiske prosessene som fører til aldring over tid og finne nye strategier for å motvirke denne prosessen.

Aldring er en prosess der det er en irreversibel og progressiv nedgang av fysiologiske funksjoner; dette tapet kan føre til de viktigste aldersrelaterte sykdommene, som hjerte- og karsykdommer, muskel- og skjelettlidelser og leddgikt, nevrodegenerative sykdommer og kreft [1].

Ulike aldringsmekanismer er identifisert, inkludert genomisk ustabilitet, telomerforkorting, epigenetiske endringer, mitokondriell dysfunksjon, cellulær senescens, stamcelleutmattelse og endret intercellulær kommunikasjon [2]. Tallrike studier har blitt publisert de siste årene om ernæring og dens innvirkning på helse.cistanche genghis khanFlere studier har rapportert at en diett rik på antioksidanter og antiinflammatorisk kan redusere aldersrelatert kognitiv nedgang og risikoen for å utvikle ulike nevrodegenerative sykdommer.

Curcumin er en naturlig diettpolyfenol ekstrahert fra Curcuma longa Linn med forskjellige biologiske og farmakologiske egenskaper, inkludert antioksidant, immunmodulerende, antiinflammatorisk, antimikrobiell, kardiobeskyttende, nevrobeskyttende, leverbeskyttende, antineoplastisk, antireumatisk og antireumatisk. -aldring [3]. Det kjemiske navnet på curcumin er 1,7-bis(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-hepta-1,6-dien-3.{{ 16}}dion med en kjemisk formel av C12H20O6; den er dannet av to aromatiske ringer med en metoksyfenolgruppe, kinket med en lineær karbonkjede, med en , -umettet -diketondel [4] (Figur 1).

Curcumin, som andre polyfenoler, har pleiotrop aktivitet. Faktisk, på grunn av sin evne til å samhandle med mange proteiner, kan curcumin indusere en cellulær respons på ytre stimuli. Dessuten opp- og nedregulerer curcumin forskjellige miRNA og tar del i epigenetiske endringer i celler [5].

Aldring er en av risikofaktorene for noen typer svulster, og kreftfrekvensen er høyere hos eldre sammenlignet med yngre alderskategorier.

Ulike faktorer kan forklare sammenhengen mellom kreft og aldring: under aldringsprosessen er det en økning i oksidativt stress og DNA-skade, og cellealder; et progressivt svekkelse av immunfunksjonen forekommer hos eldre individer, og immunrespons mot utviklende svulster kan svikte [6].

Cistanche kan anti-aldring

I denne anmeldelsen er målet vårt å belyse antialdringsegenskapene til curcumin i hjernen ved å virke på forskjellige målproteiner, indusere antioksidant- og antiinflammatoriske hendelser, modulere mikroglia-nevrobeskyttelse og til slutt virke på telomerase for å stoppe kreftprogresjon. Videre vil vi analysere hvordan vi kan overvinne noen begrensninger ved den kliniske anvendelsen av curcumin representert av dårlig biotilgjengelighet lav løselighet, og stabilitet relatert til dens hydrofobe struktur med innovative bioteknologiske strategier, for eksempel de nanoleveringsbaserte tilnærmingene.

2. Aldringsprosessens biologi, dens kjennetegn og biomarkører

Aldring er en kompleks prosess avledet fra samspillet mellom forskjellige hendelser, inkludert tilfeldig, miljømessig, genetisk og/eller epigenetisk forstyrrelse av kroppsfunksjoner [7,8]. Aldring er preget av en redusert fysiologisk funksjon som påvirker de fleste levende organismer, som er underbygget av endringer innenfor molekylære veier og er også den mest dyptgripende risikofaktoren for et stort antall for tidlig aldersassosierte sykdommer. Dessuten er aldring assosiert med mangefasetterte endringer som involverer alle nivåer i menneskekroppen. Dette inkluderer nevrodegenerative, muskel-skjelett-, metabolske, kardiovaskulære, immunsystemlidelser og kreft som kan øke sårbarheten for død[1,9,10].

Blant de ofte beskrevne cellulære og molekylære aldring, er kjennetegnene genomisk ustabilitet, telomeravgang, epigenetiske endringer, tap av proteostase, deregulert næringssans, mitokondriell dysfunksjon, cellulær senescens, endret intercellulær kommunikasjon og nedsatt stamcellefunksjon [2,{{2 }}]. Faktisk avtar det regenerative og reparasjonspotensialet til mange vev med alderen på grunn av den reduserte evnen til flere stamceller til å reparere vev [14]. Følgelig vil transplantasjon av eldre hematopoietiske stamceller transplantasjon bli kompromittert. Til tross for eksisterende data, er det ingen avgjørende bevis på hvilke molekylære, cellulære eller fysiologiske endringer som er de viktigste driverne for aldringsprosessen og/eller hvordan de påvirker hverandre [15,16].

Til tross for de eksisterende bevarte kjennetegnene/markørene for aldring, kan konsekvensene av aldring variere ikke bare mellom et enkelt vev, men også mellom individer. Selv om de ulike molekylære årsakene til aldring med svært komplekse interaksjoner beskrevet i litteraturen, er det fortsatt ikke fullt ut forstått å forstå de grunnleggende mekanismene for mange veier.

3. Antioksidantrollen til curcumin

Det har blitt mye beskrevet at økt oksidativt stress endret strukturen og funksjonene til lipider, proteiner og nukleinsyrer, og bidro dermed til akkumulering av dysfunksjonelle proteiner og lipidperoksidasjon. Skadet nukleært og mitokondrielt DNA fører spesielt til mitokondriell dysfunksjon og celledød [17,18]. I sin tur fremskynder disse dysfunksjonene ikke bare kroppens aldringsprosess, men bidrar til syvende og sist til utviklingen av en lang rekke både kroniske og degenerative lidelser, som nevrodegenerative sykdommer (Alzheimers og Parkinsons sykdom), demens, kreft, åreforkalkning, fedme, diabetes , vaskulære sykdommer, osteoporose, metabolsk syndrom og aldring [19,20].

Faktisk er skaden forårsaket av oksidativt stress et viktig kjennetegn på aldring og regnes som en essensiell komponent i patogenesen til flere aldersrelaterte sykdommer så vel som sykdomsstatusen [21]. Videre er oksidativt stress forårsaket av en ubalanse mellom produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS) i celler og vev og biologiske systemers evne til å avgifte disse reaktive produktene [22]. Viktigere er at aldringsprosessen kan korrigeres av miljømessige, farmakologiske og ernæringsmessige strategier [23]. Bemerkelsesverdig nok ser det ut til å undersøke rollen til naturlige stoffer som curcumin eller derivater med høyt antioksidantpotensial som motvirker oksidativt stress å være et effektivt forebyggende tiltak mot frie radikaler knyttet til aldring [24] (tabell 1). Dette vil gi en åpenbar tilnærming til potensielle terapier som kan fremme sunn aldring.

Et stort antall studier fremhevet den beskyttende effekten av curcumin mot oksidativt og nitrosativt stress i flere cellulære og dyremodeller. Denne effekten oppnås gjennom de reduserte nivåene av malondialdehyd (MDA), proteinkarbonyler, tioler og ni-trotyrosiner [25]. I tillegg stimulerte curcumin aktivitetene til superoksiddismutase (SOD) og katalasen, de viktigste antioksidantenzymene i forsvarsmekanismene mot de frie radikalene som produseres under metabolske reaksjoner [26]. Det oksidative stresset kan reduseres med tre hovedstrategier: (1) redusere eksponering for miljøfaktorer; (2) senke det oksidative stresset ved å stabilisere mitokondriell energiproduksjon og effektivitet; (3) øke nivåene av endogene og eksogene antioksidanter [27]. Fysisk aktivitet er en av disse strategiene som er kjent for å motvirke de negative effektene av oksidativt stress og forsinke aldring. Faktisk er trening med moderat til kraftig intensitet i minst 5 dager per uke, sammen med en riktig livsstil kritiske elementer for å motvirke toksisiteten og skadelige effektene av oksidativt stress på helsen ved å øke antioksidantnivåene [28]. I tillegg har moderat og regelmessig fysisk trening blitt rapportert å være terapeutisk mot aldring og redusere risikoen for et stort antall aldersrelaterte sykdommer. Til tross for disse helsefremmende effektene, kan en enkelt omgang fysisk trening øke stoffskiftet, oksidativt stress, betennelse og muskeltretthet umiddelbart etter trening [29]. Nutraceutical formuleringer har vist seg å ha en antialdringsrolle, og forbruket av dem er sterkt anbefalt som et forebyggende antioksidantverktøy, sammen med en konstant og tilstrekkelig fysisk aktivitet [30,31]. På grunn av sin kjemiske struktur har curcumin vist seg å være en utmerket renser for ROS og reaktive nitrogenarter (RNS)[32] og er i stand til å dempe eller forhindre treningsindusert oksidativt stress og betennelse ved modulering av GSH, katalase og SOD-enzymer og hemmende ROS-genererende enzymer som lipoksygenase/cyklooksygenase og xantinhydrogenase/oksidase[31].cistanche levetidsforlengelseDette har styrket vår overbevisning om at curcumin er det gylne næringsmiddelet med bevist potensial for å forhindre/utsette utbruddet av aldersrelaterte sykdommer [33,34].

Randomiserte kontrollerte studier utført mer enn eller lik 4 uker for å undersøke effekten av curcumintilskudd på biomarkører for oksidativt stress, inkludert glutationperoksidase (GPX) aktivitet i erytrocytter, serum MDA-konsentrasjoner og SOD-aktivitet har vist en signifikant reduksjon i sirkulasjonsnivået av MDA og en betydelig økning i SOD-aktivitet. Denne senkende effekten ble observert ved curcumindoser større enn eller lik 600 mg/dag [35].

En stor mengde bevis tyder på at oksidativt stress fremmer utviklingen av ovariealdring og dets aldringsassosierte lidelser, inkludert telomerforkorting, mitokondriell dysfunksjon, apoptose og betennelse. Dette resulterer i aldersrelatert fruktbarhetsnedgang hos mennesker og forskjellige dyr [36]. Curcumin viste en beskyttende effekt i eggstokkene som involverte flere mekanismer [37]. De spesifikke effektene og mekanismene involverte følgende mekanismer:(1)lindring av oksidativ skade på eggstokkene, økende nukleær faktor-erytroid-2-relatert faktor 2(Nrf2), hem oksygenase-1(HO-1) , SOD og SOD1-nivåer samtidig som ROS-produksjon og MDA-nivåer reduseres;(2) redusere nivåene av kaspase-3 og -9; og (3) som et antiinflammatorisk middel, som reduserer nivåene av den inflammatoriske markøren som CRP, TNF- og IL-6. Disse funnene tyder på at curcumin som en oksidativ stressmodulator kan representere en terapeutisk intervensjon for å forsinke eggstokkaldring [37-42].

Som diskutert ovenfor er aldring assosiert med ulike endringer i organstruktur og funksjon. Nyrealdring er således en multifaktoriell og kompleks prosess preget av mange morfologiske og funksjonelle endringer. Faktorene som er involvert i nyrealdring inkluderer forkorting av telomerer, cellesyklusstans, kronisk betennelse, aktivering av renin-angiotensin-aldosteron-systemet, redusert antioksidantkapasitet og utvikling av glomerulær fibrose. Curcumin viser potente biologiske og farmakologiske effekter på nyrehelsen [43]. Aldring er en uavhengig risikofaktor som øker sannsynligheten for å utvikle kardiovaskulære sykdommer som hovedsakelig skyldes arterieremodellering og utvikling av vaskulær endotel dysfunksjon [44]. Et annet lovende anti-aldringspotensiale av curcumintilskudd ble vist hos friske middelaldrende eldre menn og postmenopausale kvinner. Faktisk har 12 uker med curcumin-administrasjon forbedret motstandsarterie-endotelfunksjonen ved å øke NO-biotilgjengeligheten og redusere vaskulært oksidativt stress. Dette antyder den kritiske rollen til curcumin for å opprettholde sunt vaskulært endotel med aldring, et grunnleggende element i forebygging av aterosklerose og arterielle sykdommer 45]. En annen studie gir ytterligere støtte for rollen til curcumin assosiert med aldring hos pasienter med risiko for kardiovaskulære sykdommer ved å redusere serum-LDL-kolesterol og triglyseridnivåer [46]. Å bestemme de langsiktige fordelene med curcumin hos pasienter med kardiovaskulære sykdommer eller med risiko for å utvikle kardiovaskulære lidelser virker som en lovende forskningsvei. Den akselererte aldring indusert av oksidativt stress resulterer i kjønnsspesifikke forskjeller i levetid og mottakelighet for aldersrelatert nevrodegenerasjon.cistanche nzI tidligere forskning ble curcumin vist å forlenge levetiden til fruktfluemodellen (Drosophila melanogaster) ved å øke SOD-aktiviteten [47]. Disse funnene ble bekreftet av andre data der curcumin-induserte kjønnsspesifikke in vivo-responser på oksidativt stress. Dette inkluderer beskyttelse mot hydrogenperoksid og endringer i oppførselen til Drosophila melanogaster. Dette kan stole på genuttrykk og støtte antialdringsrollen til curcumin på en kjønnsavhengig måte 48]. Curcumin tilhører klassen av hormetiske midler som stabiliserer Nrf2 og øker uttrykket av HO-1. Curcumin utløser Nrf2-banen, som har en sentral rolle i å aktivere antioksidantenzymer, slik som tioredoksinreduktase og Hsp70-sirtuiner [49-52]. Videre rapporterte et annet studiefunn at curcumin økte aktiviteten til flere antioksidantenzymer inkludert proteintiol, ikke-proteintiol, GPx og SOD hos hunder matet med curcumin på dag 30 sammenlignet med kontrollhunder. I tillegg stimulerte inntak av curcumin antioksidantkapasiteten i serumet til hunder og reduserte følgelig ROS-nivåer. Curcumin forbedret dyrehelsen, med særlig vekt på stimulering av antioksidantsystemet og bevis på en anti-inflammatorisk effekt. Dette antydet at curcumin har gunstige effekter på både vekst og helse og følgelig bremser aldring [53]. Curcumintilskudd sammen med regelmessig fysisk trening kan potensielt bremse aldring og/eller forhindre oksidativt stress-indusert aldersrelaterte funksjonelle og strukturelle endringer og aldersrelaterte lidelser. Samlet forsterker disse funnene antioksidantpotensialet til curcumin på organhelsefunksjon i forbindelse med aldring (se figur 2). Ytterligere undersøkelser er berettiget for å avdekke de eksakte molekylære målene og signalveiene som er ansvarlige for antioksidanteffektene av curcumin i forskjellige menneskelige populasjoner.

4. Anti-inflammatorisk rolle Curcumin

Betennelse er en av de viktigste årsakene til aldring, som ofte er forbundet med en svekket helingsprosess [54]. Spesielt antas lavgradig betennelse å bidra vesentlig til aldringsprosessen og resulterer i ulike aldringsrelaterte nedganger i mange organfunksjoner [55,56]. Av spesiell interesse er aldring preget av et økt sirkulasjonsnivå av pro-inflammatoriske mediatorer, et fenomen som har blitt kalt "betennende".

Videre ble tarmmikrobiota og kosthold vist å påvirke lavgradig betennelse. Nylige funn tyder på kosttilskudd, inkludert curcumintilskudd, som en strategi for å bekjempe betennelse. Interessant nok har de aldersmodulerende egenskapene og de helsemessige effektene av curcumin blitt illustrert i forskjellige cellulære og dyremodeller, inkludert C. elegans, Drosophila og mus. Som det tydelig ble diskutert ovenfor, ble curcumin funnet å forlenge både helse og levetid, hovedsakelig blokkere den mest relevante pro-inflammatoriske veien NF-kB[57] (tabell 1).

I tillegg til de veldokumenterte bevisene som støtter de mange biologiske egenskapene til curcumin i å hemme NF-kB-signalavhengig betennelse [34,58]. en annen ytterligere implikasjon i å redusere intensiteten av betennelse er beskrevet. Faktisk ble curcumin vist å modulere den senescensassosierte sekretoriske fenotypen (SASP), som karakteriserer senescerende celler og bidrar til å stimulere betennelsen [59,60].

Interessant nok reduserte korttidsbehandlingen av celler med lave konsentrasjoner av curcumin nivået av utskilte pro-inflammatoriske cytokiner som IL-8 i normale unge celler [61]. Dessuten har lavere doser curcumin økt produksjonen av sirtuin, dvs. NAD-avhengige deacetylaser, og sirtuin 1 redusert betennelse ved å hemme NF-kB-signalering [62]. Det antas at curcumin utøver sin effekt på en doseavhengig og cellekontekst måte på proteinaktiviteten involvert i SASP. Spesielt økende bevis tyder på at gjentatt stimulering av medfødte immunresponser over tid [63] resulterer i utvikling av betennelse. I disse innstillingene kan både en økt belastning av senescentceller under aldring og en hyperstimulering av makrofager over tid spille nøkkelroller i betennelsesprosessen.

Nylige rapporter om randomiserte kontrollerte studier utført fra 2008-2020 har vist at curcumin ikke bare var i stand til å modulere antioksidantstatusen, men også å gjenopprette kvantiteten, kvaliteten og funksjonelle-metabolske statusen til immunceller. Dette gir støtte til andre data som viser delvis anti-inflammatorisk, immunotropisk og antioksidant aktivitet av gurkemeieekstrakt in vitro og in vivo. En ytterligere implikasjon av curcumin i å modulere aldringsrelatert betennelse gjennom å senke CRP-nivåer på en doseavhengig måte i en rottemodell ble rapportert. Dessuten ble MDA- og NO-nivåene betydelig økt hos dyr matet med curcumin [64]. Dette har styrket vår tro på at curcumin bremser aldringsprosessen ved å undertrykke aldersrelaterte inflammatoriske indekser.

I tillegg til rollen til NF-kB-signalveien i den inflammatoriske prosessen, ble sirkulerende nivåer av MCP-1 funnet å øke med aldring og anses som en potensiell biomarkør for aldring [65-67]. Interessant nok har de antiinflammatoriske effektene av curcumin vist seg å omfatte hemming av MCP-1 [33]. Andre antiinflammatoriske effekter involverte nedregulering av inflammatoriske mediatorer som COX-2-aktivitet, lipoksygenase, iNOS, MAPK, JAK og hemming av TNF-a-produksjon, IL-1,-2, -6,-8 og -12, makrofagmigrasjonshemmende faktor (MIF) [66].

En fersk studie har vist at curcumin ikke bare stimulerte antioksidantsystemet og reduserte oksidative reaksjoner hos hunder, men også reduserte antall leukocytter, noe som tyder på milde antiinflammatoriske effekter oppnådd hos hunder som ble matet med en dose på 30 mg curcumin/hund/dag [53 ]. Disse underbygger tidligere funn [67, hvor det ble observert at diende lam fôret med curcumin hadde lavere totale leukocytter, nøytrofiler og lymfocytter. En lignende effekt ble rapportert hos rotter behandlet med 50 og 400 mg/kg curcumin, noe som indikerer en bemerkelsesverdig forbedrende effekt på helse og immunrespons [68]. Dette peker mot viktigheten av curcumin for å reversere de inflammatoriske responsene og forbedre immunsystemets ytelse, som både spiller en kritisk rolle i å forbedre helsen og følgelig bremse aldring (se figur 2).

5. Nevroprotektiv rolle Curcumin

Høy alder anses som en viktig risikofaktor for kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer. Cellulær senescens stimulerer utskillelsen av proinflammatoriske cytokiner som forårsaker kronisk betennelse uavhengig av aktivering av immunsystemet. Dette fenomenet med kronisk systembetennelse som følger med aldring kalles "betennende", noe som resulterer i død og kognitiv nedgang [69-73]. Blant dets mange egenskaper er curcumin også kjent for sine anti-protein-aggregat og nevrobeskyttende aktiviteter som forbedrer prognose for nevro-inflammatoriske sykdommer som vi tidligere har diskutert[4,74](tabell 1).

Den største hindringen for tilførsel av curcumin til hjernen er imidlertid blod-hjerne-barrieren (BBB)[75]. Potensielle kliniske anvendelser av nano-curcumin dukker opp og er i stand til å overvinne terapeutiske hindringer for fritt curcumin og lindre mange aldringsrelaterte cellulære og organdysfunksjoner [76].

Aldring kan dramatisk endre tarmmikrobiomet og føre til skadelige endringer i tarm-hjerne-aksen [77] inkludert endokrine, næringsstoffer, immunologiske og nevrale signaler mellom tarm og hjerne via det enteriske nervesystemet (ENS) og følgelig til flere sentralnervesystemer ( CNS) lidelser som multippel sklerose, depresjon og angst [78]. I tillegg til utviklingen av ulike degenerative lidelser inkludert AD, PD, multippel systematrofi (MSA), neuromyelitt Optica (NMO) og amyotrofisk lateral sklerose (ALS)[79] når vi blir eldre, kan disse forstyrrelsene også utløses indirekte av helse status, økende behov for medisiner som NSAIDs, antibiotika og underernæring [80,81]. Ettersom tarm-hjerne-aksen er knyttet til nevrodegenerasjon, utøver curcumin en nevrobeskyttende effekt mot nevrodegenerative lidelser ved å gjenopprette tarmbarrierefunksjonen og et sunt tarmmikrobiom [82].

Undersøkelsen av curcumin-effekter på hjernen til diabetiske rotter har vist at curcumin- eller curcuminanalog A13-behandling reduserte betennelse ved å hemme NF-kB p65 kanonisk vei og redusere nivået av TNF- og Cox-2 i hjernebarken hos diabetiske rotter . Curcumin og A13 reduserte oksidativt stress ved å øke aktiviteten til SOD og redusere malondialdehyd MDA-nivået i hjernen til diabetiske rotter [83]. Disse funnene fremhever viktigheten av den nevrobeskyttende effekten av curcumin mot hjerneskade hos diabetiske rotter ved å regulere både betennelse og oksidativt stress. Dette er i samsvar med tidligere funn der curcumin ble vist å redusere mRNA-ekspresjonen av NF-kB og TLR4 signifikant og viste beskyttende effekter mot glutamat-nevrotoksisitet hos mannlige albinorotter [84]. Interessant nok avslørte en annen studie som analyserte de curcumin-medierte nevrobeskyttende effektene på hjernealdring indusert av D-galaktose in vitro og in vivo-modeller en antialdringseffekt gjennom å regulere nevronalt tap, og apoptose i D-galaktoseindusert hjernealdring og antioksidantenzym. uttrykk. [85].

Videre forbedret curcumin nevronal lengde og cellulær senescens ved nedregulert ekspresjon av p16 og p21 og oppregulert ekspresjon av antioksidantenzymer, inkludert SOD-1, GPX-1 og katalase. Administrering av curcumin forbedret kognitiv svekkelse og undertrykte apoptose i hjernebarken ved å nedregulere Bax og poly(ADP-ribose)polymeraseekspresjon og øke Bdl-2 uttrykk [86 I nevrodegenerative sykdommer, som AD, PD , ALS, mikroglia spiller en viktig rolle ved å indusere oksidativt stress, redoksubalanse og nevroinflammasjon. De aktiverte mikroglia er representert av M1 (pro-inflammatorisk) og M2 (anti-inflammatorisk) funksjonelle fenotyper basert på overflatemolekylene og cytokinekspresjonsprofilene. Ulike naturlige produkter viser terapeutiske egenskaper på mikroglia og forhindrer følgelig nevrodegenerative sykdommer; de virker ved å hemme mikroglia-polarisering og produksjon av inflammatoriske mediatorer. I mikroglia virker curcumin på forskjellige molekylære mål. Curcumin hemmet LPS-indusert NF-kB og aktivatorprotein-1(AP-1)DNA-bindinger i BV2 mikrogliaceller [87] reduserende inflammatoriske mediatorer. Peroksisomproliferasjonsaktivert reseptor- (PPARy) er en transkripsjonsfaktor og nukleært reseptorprotein som regulerer inflammatoriske responser i mikroglia og astrocytter [88], og når den aktiveres, undertrykker PPAR produksjonen av proinflammatoriske cytokiner og inflammatoriske veier ved å binde til peroksisomproliferatorresponselement [88]. Curcumin aktiverer PPARy som reduserer NF-kB cytokinproduksjon i en musemodell av AD, i rottehippocampus primære cellelinjer og primære astrocytter [89]. Videre har gruppen vår funnet ut at curcumin undertrykker LPS-indusert inflammatorisk respons i mikrogliaceller ved nedregulering av PI3K/Akt [90,91] og JAK/STAT/SOCS signalvei [92]. I tillegg induserer curcumin anti-inflammatoriske mediatorer, som HO-1/NRF-2, og reduserer følgelig oksidativt stress og nevroinflammasjon [93]. Curcuminbehandling forbedret nevrontap og degenerasjon, samtidig som den hemmet cellulær alderdom og oksidativt stress ved å oppregulere antioksidantenzymekspresjon i RA-induserte SY5Y-celler [94]. I tråd med funnene beskrevet ovenfor, har den beskyttende effekten av curcumin mot kognitiv svikt blitt demonstrert i modellen med diabetes mellitus/kronisk cerebral hyperperfusjon-indusert kognitiv defekt. Dessuten svekket curcuminbehandling nevronal død og undertrykte nevroinflammasjon indusert av mikroglial aktivering [95]. Disse beskyttende effektene involverte modulering av utløsende reseptorer uttrykt på myeloide celler 2 (TREM2)/TLR4/NF-kB-vei. Curcuminbehandling reduserte nikklignende reseptorprotein 3(NLRP3)-avhengig pyroptose. [95]. Siden NLRP3-avhengig pyroptose har blitt rapportert å være involvert i progresjonen av nevrodegenerative sykdommer, tyder dette resultatet på at curcumin kan være nyttig som en farmakologisk strategi for nevrodegenerative sykdommer. Ytterligere studier er nødvendig for en bedre forståelse av curcumins lovende effekter for å forhindre nevronalt tap og kognisjonsnedgang relatert til aldring [96].

6. Curcumin og telomerase i hjernen

ROS-indusert oksidativt stress, kjent som en potensiell bidragsyter til aldringsprosessen, oppstår som skader forårsaket av produkter av energimetabolisme i mitokondriene [97] og i sin tur fører til telomerforkorting.

Telomerase er tilstede i nesten alle eukaryote organismer og ble først studert i protozoer av nobelprisvinneren Elizabeth Blackburn, dens betydning for menneskers helse under utvikling, aldring og kreft ble snart åpenbar [98].

Telomerer er svært konserverte repeterende DNA-sekvenser lokalisert i enden av kromosomer, som kontrollerer cellereplikasjon og bidrar til å opprettholde kromosomal stabilitet. Telomerer reduseres med 50-200 baser etter hver runde med celledeling. Når telomeren når en kritisk minimumslengde, blir cellene aldrende. Delende celler uttrykker telomerase, et ribonukleoproteinenzym som syntetiserer og forlenger telomert DNA [99].

Human telomerase inneholder to underenheter: human telomerase RNA-komponent (hTR; også kjent som) og human telomerase revers transkriptase (hTERT). hTR er sammensatt av en RNA-mal som er komplementær til 3'-overhenget av telomerer [100]. hTERT fungerer som den katalytiske underenheten som legger til telomert DNA til 3'overhenget [101,102].

Ekspresjonsnivået til hTERT mRNA korrelerer sterkt med cellulær telomeraseaktivitet [103], noe som indikerer at det er essensielt for telomeraseaktivitet. Det vil derfor være nyttig å studere mekanismen som ligger til grunn for hTERT-regulering for å dra nytte av telomerase for kreftdiagnose og behandling.

Telomerase er tilstede i ~90 prosent av kreftceller og tumorvev, noe som viser at de bidrar til den uendelige spredningen av kreftceller [104]. Curcumin ble vist å ha hemmende effekter på telomerase og indusert telomerforkorting og apoptose i hjernesvulstceller. Curcumin indusert vekstinhibering og cellesyklusstans ved G2/M i medulloblastom og glioblastomceller [105].

I ulike typer kreft, ble curcumin vist å selektivt målrette mot celler som uttrykker telomerase-enzym, noe som gjør disse cellene mer sårbare for curcumin-indusert cytotoksisitet av kreftceller. Viktigere, den ovennevnte studien avslørte at den komplekse og mangfoldige virkningen av curcumin og dens effektivitet kan avhenge av celletypene som brukes. Langtidsstudiene på hjernesvulstceller fremhevet bruken av curcumin som en adjuvans for kreftbehandling. Telomerforkorting driver nyrecellealdring og fører til nyrealdring.

Khaw og medarbeidere har vist at curcumin undertrykker telomeraseaktivitet i hjernetumorceller som er assosiert med en reduksjon i hTERT-nivåer. Behandling med curcumin induserer en betydelig telomerforkorting i hjernetumorceller, noe som tyder på dens potensielle kliniske anvendelse som telomerasehemmer og bruk av curcumin i adjuvant kreftterapi [105]. Derimot, i normale celler, forbedrer curcumin levedyktigheten ved å virke på telomerase når cellene har blitt stimulert med giftige molekyler. En studie utført på SK-N-SH-celler behandlet med A 1-42, curcumin og Curl forbedret cellelevedyktigheten. Normalt ble hTERT hemmet av A 1-42; forkortet telomer kunne ikke gjenopprette lengden, og da var det nok av apoptotiske celler. Behandling med curcumin og Curl kan binde seg til A 1-42 og motvirke nevrotoksisitet; dermed ble uttrykket av hTERT oppregulert, forkortet telomer gjenopprettet lengden og antallet celler ble økt. Oppregulering av hTERT ble ikke observert i curcumin- eller Curl-behandlede SK-N-SH-celler uten A 1-42-behandling som førte til konklusjonen at curcumin og Cur1 ikke har noen effekt på hTERT-oppregulering i normale celler [106]. Viktigere er at virkningen av curcumin er kompleks og annerledes, og dens effektivitet kan avhenge av celletypene som brukes i studien. Langtidsstudier på hjernesvulstceller understreker bruken av curcumin i adjuvant kreftbehandling.

7. Nye nanoleveringsstrategier for å øke farmakologiske aktiviteter av curcumin

For å øke løseligheten, stabiliteten, biotilgjengeligheten og aktiviteten til curcumin, er det funnet en felles strategi i forskjellig forskning: innkapsling.

Flere forskningsgrupper viste forbedringen av innkapslet curcumin sammenlignet med de frie molekylene. To hovedklasser av nanobærere har blitt brukt: syntetiske og naturlige nanobærere.

Ulike typer syntetiske nanobærere er utviklet for å levere curcumin:lipidbaserte curcuminformuleringer (liposomer, fast-flytende nanopartikler, nanostrukturerte lipidbærere) og polymerbaserte curcuminformuleringer (miceller, polymere nanopartikler, polymere konjugater) (for gjennomgang se [10796] ]).

På grunn av rikdommen av arbeider fokusert på strategier som bruker disse syntetiske curcumin-formuleringene, vil vi nedenfor bare oppsummere to strategier som brukes for nanolevering (se figur 3).

Liposomer er systemer sammensatt av enkelt- eller flere dobbeltlag laget av fosfolipider som fanger hydrofile, lipofile og amfifile molekyler [108]. Modifikasjoner av denne konvensjonelle strukturen har blitt utviklet, slik som liposomer som inneholder et overflatelag av polyetylenglykol, teragnostiske liposomer som inneholder bildemidler og liposomer som inneholder spesifikk målligand [109]. In vitro resulterte liposomalt curcumin i en konsentrasjonsavhengig hemming av proliferasjon, induksjon av apoptose og undertrykkelse av motilitet av endometriekarsinomceller [110]. Dessuten er det ikke funnet noen påviselig toksisitet i sebrafiskmodellen, og svulster undertrykkes etter behandling med curcumin-innkapslede liposomer [110].

Dessuten har reduksjonen av dysfunksjonene observert i nevrodegenerative sykdommer blitt påvist ved bruk av faste lipid-curcumin-partikler. Akutt behandling av faste lipid-curcumin-partikler gir mer anti-amyloid, anti-inflammatorisk og nevrobeskyttende effekter enn fritt curcumin i en musemodell av Alzheimers sykdom [11]. I samme dyremodell reduserte faste lipid-curcumin-partikler amyloidplakk og nevronal død, forhindret tap av dendritisk ryggrad og bevarte pre- og postsynaptiske markører, sammen med delvis forbedring av atferdsresultater [112]. Miceller er selvmonterende kolloidale partikler i nanostørrelse med en hydrofob kjerne og hydrofilt skall [113]. Det har blitt vist at curcuminmiceller er en utmerket intravenøst ​​injiserbar vandig formulering av curcumin; denne formuleringen kan hemme veksten av tykktarmskarsinom ved å hemme angiogenese og direkte drepe kreftceller [114]. Dessuten har det blitt lagt merke til at curcuminbelastede nanomiceller undertrykte AD-progresjonen, og reduserte proteinflimmer og hemmet amyloidogenesen gjennom glykeringsprosessen på grunn av curcuminfrigjøring, og forhindret dermed dannelse og akkumulering av amyloidfibriller og glykering. Denne effekten opprettholdes også av den høyere effektiviteten til curcuminbelastede miceller på grunn av deres nedbrytning eller hydrolyse og deretter frigjøring av curcumin som et antioksidantmiddel [115]. I en fersk studie som evaluerte den komparative effekten av konvensjonell curcumin med curcuminnanopartikler – liposomal Curcumin (LCC) – på en eksperimentell rottemodell av Gentamicin-indusert nefrotoksisitet, ble det observert at LC var mer effektiv. Interessant nok forbedret LCC alle parameterne for oksidativt stress: MDA, NO og totalt oksidativt stress. Til sammen viste curcumin en doseavhengig forbedrende effekt på oksidativt stressparametere i plasma/antioksidantkapasitet, MMP-2 og -9nivå, og nyrefunksjonsparametere i den Gentamicin-induserte nefrotoksisitetsmodellen [116].

Blant naturlige nanobærere har eksosomer blitt brukt som et effektivt medikamentleveringssystem [117,118]. Eksosomer tilhører den ekstracellulære vesikkelfamilien og frigjøres fra celler ved eksocytose etter modning av multivesikulære legemer. Deres protein-, lipid- og nukleinsyresammensetning gir dem evnen til å formidle cellulær kommunikasjon. Eksosomer har den iboende egenskapen til å være biokompatible, og de forårsaker ingen bivirkninger. I tillegg tillater deres lille størrelse dem å krysse biologiske barrierer og unnslippe immunsystemet. De kan binde hydrofobe molekyler, som medikamenter, og favoriserer deres transport, biotilgjengelighet og opptak [117]. Eksosomer kan faktisk manipuleres for å generere curcumin-innkapslede eksosomer. To strategier for passiv innkapsling er mulig: (i) cellebehandling med curcumin og isolering av frigjorte eksosomer (belastede eksosomer) og (ii) belastningskurcumin i eksosomer (primede eksosomer). Curcumin kan selvmonteres i lipidmembranen til eksosomet ved samspillet mellom de hydrofobe halene og hydrofobe legemidler. Innføringen i lipid-dobbeltlaget sikret beskyttelsen av curcumin mot nedbrytning [119]. Den terapeutiske effekten av loaded-curcumin exosomes ble først demonstrert i sammenheng med betennelse [119]. Innkapslet curcumin økte løseligheten, stabiliteten og biotilgjengeligheten til curcumin og økte tilførselen av curcumin til aktiverte monocytter. Som en konsekvens sikret dette nye medikamentleveringssystemet beskyttelsen av mus mot LPS. indusert septisk sjokk [119].

Andre studier viste den gunstige effekten av eksosomer produsert ved behandling av forskjellige typer celler med curcumin. Det har blitt vist at curcumin fremmet eksosomsekresjon i en modell av svekkelse av intracellulær kolesterolsmugling [120] Faktisk reduserte ladede eksosomer fra curcuminbehandlede leukemiceller leukemisk cellevekst [121] samt tumorangiogenese ved å redusere migrasjonen av endotelceller, ekspresjonen av vaskulær celleadhesjonsmolekyl-1, og reduksjonen av kapillærlignende strukturer [122]. På samme måte hadde eksosomer fra adenokarsinomceller i bukspyttkjertelen og fra ikke-småcellet lungekarsinom behandlet med curcumin antikreftegenskaper [123,124]

Eksosomer fra musehjerne-endotelceller behandlet med curcumin økte junction protein-ekspresjon og forbedret endotelcelle-permeabilitet. De gunstige effektene av disse eksosomene skyldes også deres evne til å redusere endotelialt oksidativt stress [125]. Curcuminbelastede eksosomer ble administrert intranasalt i tre betennelsesmediert sykdomsmodeller, og LPS-indusert hjernebetennelsesmodell, eksperimentell autoimmun encefalitt og en GL26 hjernetumormodell beskyttet mot LPS-indusert hjernebetennelse; progresjonen av myelin-oligodendrocytt-glykoprotein-peptid-indusert eksperimentell autoimmun encefalomyelitt og hadde signifikant forsinket hjernesvulstvekst i GL26-tumormodellen uten observerbare bivirkninger [126]. Videre er det terapeutiske potensialet til curcuminbelastede embryonale stamcelle-eksosomer i nevrovaskulær restaurering etter iskemi-reperfusjonsskade hos mus blitt notert. Behandling med disse eksosomene utløste en rekke gunstige effekter inkludert redusert nevrologisk score, infarktvolum, ødem, betennelse og astrogliose [127]. Eksosomer avledet fra curcumin-behandlede bøffelgranulosaceller lindret LPS-mediert betennelse ved å redusere pro-inflammatorisk cytokinekspresjon og gjenopprette 17- østradiolproduksjon [128]. Nylig har eksosomer blitt konstruert for pulmonal levering av terapeutiske peptider og curcumin til lungene ved inhalering [129,130]. Disse eksosomer økte curcuminlevering og pro-inflammatoriske cytokiner i LPS-aktiverte celler. I dyremodeller av ALI økte de også leveringseffektiviteten til curcumin, og reduserte betennelse i lungene.

Alle studier tyder på at innkapslet curcumin kan betraktes som et utmerket verktøy for behandling av ulike patologier, ved å øke biotilgjengeligheten og effekten av curcumin uten observerte bivirkninger.

8. Konklusjoner

Oppdagelsen av nye strategier for å kontrastere aldring og aldringsrelaterte sykdommer er et viktig mål for moderne forskning. Etter vårt syn er curcumin en av de beste kandidatene for å oppnå dette målet med sine antivirale, antinociseptive, antiinflammatoriske, febernedsettende og antitretthetsegenskaper. Det er viktig å understreke at curcumin er blottet for noen betydelig toksisitet i de fleste prekliniske så vel som kliniske undersøkelser, og få undersøkelser har rapportert negative effekter av curcumin. I tillegg kan naturlige produkter være en trygg, sikker og pålitelig kilde for å finne medisiner som er ansvarlige for å kontrollere den nåværende pandemien, og selv om de gunstige effektene av curcumin mot SARS-CoV-2 ennå ikke er rapportert, har curcumin noen nyttige kliniske effekter som kan være effektive for å håndtere symptomene til den infiserte pasienten med covid-19. Curcumin kan faktisk modulere hendelsene ved SARS-CoV-2 celleinngang, deres replikasjon og molekylær kaskade som manifesterer patofysiologiske konsekvenser av COVID-19. På grunn av dets viktige og sunne egenskaper, tror vi at kosttilskudd med curcumin kan være en passende tilnærming for å forebygge et stort panel av sykdommer og forbedre livskvaliteten.

I denne anmeldelsen har vi beskrevet antialdringspotensialet til curcumin med særlig hensyn til forebygging og behandling av hjernesykdommer, på forskjellige måter: (1) ved å virke på forskjellige målproteiner, (2) ved å indusere antioksidant og anti-inflammatorisk hendelser, (3) ved å modulere mikroglia-nevrobeskyttelse, og (4) ved å virke på telomerase for å stoppe kreftprogresjon. De nye formuleringene av curcumin diskutert i denne anmeldelsen kan bidra til å forbedre biotilgjengeligheten og stabiliteten til den naturlige forbindelsen, og øke dens antialdringspotensial. Dette siste aspektet angående antialdringskraften til curcumin kan øke spekteret av farmakologiske anvendelser av den gule polyfenolen og fortjener ytterligere undersøkelser in vivo-modeller, så vel som i kliniske undersøkelser.

Denne artikkelen er hentet fra Molecules 2021, 26, 4794. https://doi.org/10.3390/molecules26164794 https://www.mdpi.com/journal/molecules