Definere døgnforstyrrelser ved nevrodegenerative lidelser

Nevrodegenerative sykdommer omfatter en stor gruppe tilstander som er klinisk og patologisk mangfoldige, men som likevel er knyttet sammen av en felles patologi av feilfoldede proteiner. Akkumuleringen av uløselige aggregater er ledsaget av et progressivt tap av sårbare nevroner. For noen pasienter er symptomene motorfokuserte (ataksier), mens andre opplever kognitive og psykiatriske symptomer (demens).

Nevrodegenerative sykdommer er en gruppe vanlige nervesystemsykdommer, som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom osv. Forekomsten og utviklingen av disse sykdommene er nært knyttet til immunitet.

Først av alt er immunitet en viktig garanti for at kroppen holder seg frisk. Immunsystemet beskytter kroppen mot infeksjon ved å gjenkjenne og angripe patogener som invaderer kroppen. Helsen til immunsystemet er nært knyttet til den normale funksjonen til ulike systemer i kroppen.

For det andre er forekomsten og utviklingen av nevrodegenerative sykdommer nært knyttet til immunitet. Studier har vist at immunitet kan påvirke immunresponsen og reparasjonsevnen til nevroner, noe som har en viktig innvirkning på helsen til nervesystemet. Nedsatt immunitet kan gjøre nervesystemet sårbart for patogener og autoimmune angrep, noe som kan føre til nevrodegenerative sykdommer.

Til slutt er det skritt vi kan ta for å øke immuniteten og forhindre og forsinke utbruddet og progresjonen av nevrodegenerative sykdommer. For eksempel: opprettholde en sunn livsstil, for eksempel riktig trening, et balansert kosthold, ingen røyking og ingen alkohol; forsvare aktivt mot patogener, for eksempel rettidig vaksinasjon, hyppig håndvask, etc.; styrke immunitetstrening, for eksempel rimelige vitamintilskudd, spise mer frukt og grønnsaker, og opprettholde humøret Shu Chang og så videre.

Avslutningsvis er nevrodegenerative sykdommer nært knyttet til immunitet. Aktivt forbedring av immuniteten kan effektivt forhindre og forsinke forekomsten og utviklingen av nevrodegenerative sykdommer. Jeg tror at gjennom vår felles innsats vil vi være i stand til å innlede en lys fremtid for nevrologisk helse. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen vår. Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi kjøttpasta er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale med mange unike effekter, en av dem er å forbedre hukommelsen. Effekten av kjøttdeig kommer fra en rekke aktive ingredienser den inneholder, inkludert karboksylsyre, polysakkarider, flavonoider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse gjennom ulike kanaler.

Klikk på Kjenn korttidsminne hvordan du kan forbedre

Blant de felles symptomene på nevrodegenerative sykdommer er en forstyrrelse av søvn-/våkensyklusen som oppstår tidlig i sykdomsforløpet og kan være en risikofaktor for sykdomsutvikling. I mange tilfeller øker forstyrrelsen i tidspunktet for søvn og andre rytmiske fysiologiske markører umiddelbart muligheten for nevrodegenerasjonsdrevet forstyrrelse av det døgnrytme timingsystemet. Denne gjennomgangen tar sikte på å oppsummere bevisene som støtter hypotesen om at døgnforstyrrelser er et kjernesymptom innen nevrodegenerative sykdommer, inkludert Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom og Parkinsons sykdom, og diskutere de siste fremskritt på dette feltet.

Gjennomgangen diskuterer bevis på at nevrodegenerative prosesser kan forstyrre strukturen og funksjonen til døgnsystemet og beskriver døgnbaserte intervensjoner så vel som tidsbestemte medikamentelle behandlinger som kan forbedre et bredt spekter av symptomer assosiert med nevrodegenerative lidelser. Den identifiserer også nøkkelhull i vår kunnskap.

Introduksjon

Begrepet "nevrodegenerativ sykdom" (NDD) omfatter en stor gruppe tilstander som er klinisk og patologisk mangfoldige. Likevel er det en delt biologi, ettersom disse sykdommene er preget av akkumulering av feilfoldede proteiner til uløselige aggregater ledsaget av et progressivt tap av nevroner. Disse proteinaggregatene dannes av mutant huntingtin ved Huntingtons sykdom (HD); amyloid- og tau ved Alzheimers sykdom (AD); og feilfoldet -synuklein ved Parkinsons sykdom (PD) og relaterte lidelser (1). Disse sykdommene deler felles elementer på grunn av den giftige naturen til proteinaggregater. Det er også bevis på at feilfoldede proteiner kan overføres fra celle til celle med aggregater som tjener som en kjemisk mal for dannelsen i mottakerceller (2).

Kombinasjonen av selektiv sårbarhet og spredning kan forklare hvordan NDDer påvirker ulike nettverk av celler.

Blant de delte symptomene på NDD er en forstyrrelse av søvn/våkne-syklusen, som oppstår tidlig i utviklingen av sykdommen. I mange tilfeller blir tidspunktet for søvn og rytmiske fysiologiske markører forstyrret, noe som øker muligheten for NDD-drevet forstyrrelse av det cirkadiske timingsystemet. Døgnklokken er et tidsmessig program som genererer en 24-timestruktur på biologiske prosesser fra genuttrykk til atferd. Døgnklokker er autonome, produserer rytmer selv i fravær av daglige miljøsignaler, og er vidt distribuert over hele hjernen og kroppen. Det pattedyrs circadian timing-systemet inkluderer en sentral klokke i den suprachiasmatiske kjernen (SCN), som mottar lysinformasjon gjennom en spesialisert vei, samt informasjon om andre relevante miljøsignaler, som tidspunktet for mat. SCN kommuniserer med resten av hjernen gjennom flere veier, inkludert opphisselsessentre, det autonome nervesystemet og hypothalamus-hypofyse-binyrene (HPA) aksen. Gitt denne potente blandingen av utgangsveier, kan den sentrale klokken regulere rytmer i hele kroppen, og de fleste vev har celleautonome molekylære klokker. Resultatet er en bred tidsstruktur som påvirker alle biologiske systemer. En av de sentrale prinsippene i det cirkadiske feltet er at denne tidsmessige strukturen er essensiell for helsen vår (3, 4), og forstyrrelsen av den har følt kostnader i hele kroppen vår.

På celle- og molekylært nivå driver det molekylære urverket den rytmiske transkripsjonen av flere gener (4). Dette døgnrytmen driver den tidsmessige reguleringen av viktige biologiske prosesser involvert i proteinprosessering som kan påvirke dannelsen av aggregater (5) så vel som overføringen av feilfoldede proteiner (6). Viktigere er at clearance av feilfoldede proteiner drives av søvn gjennom regulering av glymphatisk flyt (7). Av disse grunner favoriserer mange forskere (8, 9) en toveismodell der den pågående sykdomspatologien kan påvirke døgnrytmen, og de forstyrrede døgnrytmene kan akselerere patologien (figur 1).

Begrepet «døgntidsforstyrrelse» er bredt brukt i sammenheng med NDD, men er ikke godt definert av forskere (10). Mens det er flere viktige rytmiske parametere drevet av døgnsystemet (f.eks. amplitude, fase, periode), fokuserer genetikere først og fremst på endogen sykluslengde, og vi har en detaljert forståelse av de underliggende molekylære mekanismene. Målt under konstante forhold er sykluslengden generert av døgntidssystemet presis og kvantifiserbar, dvs. et utmerket resultat å utforske ved mutasjons- og omvendt genetiske strategier (11). Ved den smaleste definisjonen kan vi begrense diskusjonen vår om pasienter med døgnavbrudd og dyremodeller, inkludert redusert amplitude, fragmentering (tapet av de normalt konsoliderte søvn-/våknetilstandene) og en økning i syklus-til-syklus-variasjonen av daglige rytmer. Dessverre har disse symptomene flere mulige alternative forklaringer. For eksempel kan en reduksjon i rytmeamplitude være forårsaket av defekter i mange prosesser nedstrøms for det cirkadiske tidssystemet. Dette er spesielt bekymringsfullt i tilfellet med HS og PD, der hovedsymptomet er en forstyrrelse i motorytelse gjennom basale gangliakretser. Selv om vi må være forsiktige i tolkningene våre, øker forstyrrelser i det tidsmessige mønsteret av atferd eller fysiologiske rytmer, i det minste, muligheten for underskudd i det cirkadiske timingsystemet.

NDD-drevne underskudd i døgntidssystemet

Klassisk sett består døgntidssystemet av en lysinngangsvei; en sentral klokke plassert i SCN; og flere utgangsveier (figur 2). Molekylære døgnklokker er vidt distribuert og kontrollerer det tidsmessige mønsteret av transkripsjon lokalt. Det kan være nyttig å vurdere mulig NDD-drevet dysfunksjon i hver av disse komponentene.

NDD-drevne mangler i døgnlysdeteksjon

Den daglige lys/mørke-syklusen (LD) er en kraftig regulator av atferd gjennom både den direkte effekten av lys og synkroniseringen av den endogene døgnklokken (21). Lys detekteres av iboende fotoreseptive retinale ganglionceller (ipRGCs) som bruker melanopsin som fotopigment (22, 23). ipRGC-ene kan også reagere på stav- og kjegledrevne signaler (24). ipRGC-ene integrerer denne lysinformasjonen (25) og sender en direkte projeksjon til den sentrale døgnklokken, hvor dette signalet synkroniserer døgnsvingninger. ipRGC-ene ligger også delvis til grunn for lysets direkte innvirkning på humør og kognisjon (26, 27).

Det er bevis for at PD- og AD-pasienter har færre ipRGC med redusert dendritisk kompleksitet (28, 29). Bidraget fra stenger, kjegler og ipRGC-er til pupillens lysrefleks kan estimeres ved pupillometri. Spesielt er pupillresponsen etter belysning (PIPR) en pålitelig beregning av ipRGC-funksjonen og er kompromittert hos PD- og AD-pasienter (30–32). Pasienter med risiko for AD har betydelig variasjon i PIPR i forhold til friske kontroller, noe som tyder på at denne lysfremkalte refleksen kan være prediktiv (32, 33). Mens mer arbeid er nødvendig, kan denne relativt enkle analysen bli et viktig klinisk tiltak for forstyrrelse i lysinngangsveien til døgnsystemet.

I HD-musemodeller skjer degenerasjonen av ipRGC tidlig i sykdomsprogresjonen (34, 35). Det er flere måter å teste hvordan lys påvirker døgnsystemet. Det kanskje mest definitive målet er størrelsen på lysfremkalte faseskift når mus holdes i konstant mørke. Viktigere, HD-modeller viser betydelige reduksjoner i omfanget av lysinduserte faseforsinkelser, samt lengre tider for re-entrainment til et skifte i LD-syklusen (35–37). Samlet antyder overbevisende prekliniske data at lysinngangen til døgnsystemet er kompromittert ved HD. Situasjonen i PD og AD er mindre klar. Atferdsdata er blandet, med noen grupper som ikke finner noen innvirkning på lysinngangsveien i veletablerte musemodeller for PD (38) eller AD (39). På den annen side viste apolipoprotein E4-knockout (APOE4-KO)-linjen, en AD-modell, en signifikant reduksjon i størrelsen på lysinduserte faseskift (40), samt økt aktivitet under lyset fase av LD-syklusen (39, 41). Mens andre mekanismer er mulige, kan en reduksjon i lysets evne til å tilbakestille døgnklokken forklare reduksjonen i rytmeamplitude under LD-forhold, så vel som økningen i syklus-til-syklus-variabilitet.

NDD-drevne underskudd i SCN

SCN av hypothalamus inneholder det såkalte master oscillerende nettverket som er nødvendig for å koordinere døgnrytmer i hele kroppen. Flere studier har sett på postmortem strukturelle endringer i SCN i NDD (42–47). Disse studiene viser en reduksjon i celleantall og -størrelse, så vel som en reduksjon i vasoaktive intestinale peptid-uttrykkende (VIP-uttrykkende) og arginin vasopressin-uttrykkende (AVP-uttrykkende) celler i SCN. Et par spesielt virkningsfulle studier klarte å måle den daglige rytmen til pasienter med AD og deretter undersøke pasientenes SCN postmortem. Den første studien fant at det spesifikke tapet av SCN-nevrotensin-nevroner var assosiert med tap av aktivitet og temperaturamplitude hos AD-pasienter (48). Arbeid fra Saper-laboratoriet (49) fant at døgnrytmeamplitude hos personer med AD var korrelert med antall VIP-uttrykkende SCN-neuroner. AD var i tillegg assosiert med en forsinket circadian fase sammenlignet med kognitivt friske personer. Sammen er disse dataene i samsvar med muligheten for at skade på selve SCN ligger til grunn for circadian forstyrrelse i NDD, i det minste i de senere stadier av sykdommen.
Det er noen bevis på anatomiske endringer i SCN i musemodeller av NDD. For eksempel har det vært rapporter om en reduksjon i VIP-uttrykk i SCN i HD-modeller (50, 51). I tillegg er det en reduksjon i Nissl-definert størrelse på hannen, men ikke hunnen, SCN i en HD-modell (51). Det kanskje klareste tilfellet for SCN-patologi kommer fra arbeid i APOE4-KO-modellen (40). Forfatterne fant bevis for amyloidose og tau-avsetning, samt mitokondriell og synaptisk forverring, i mutant SCN. Tauopati ble også observert i SCN hos gamle Tg4510-mus (en modell for AD) (52), noe som fremhever viktigheten av alder som en variabel. Disse underskuddene i musemodeller er alle for det meste observert hos unge og middelaldrende dyr (12 måneder eller mindre), mens alle menneskelige data er postmortem. Det kan godt være at underskuddet hos mus er mer uttalt mot slutten av levetiden.

En karakteristisk egenskap til SCN-nevroner er at de genererer en døgnrytme av nevral aktivitet med høyere spontan aktivitet om dagen enn om natten. Denne nevrale aktivitetsrytmen er avgjørende for synkroniseringen av cellene i SCN-kretsen, samt evnen til denne kjernen til å drive utganger gjennom hele kroppen. Disse rytmene i SCN elektrisk aktivitet påvirkes av alder og viser allerede en reduksjon i amplitude og en økning i variabilitet ved middelalder (53). SCN nevrale aktivitetsrytmer forstyrres tidlig i NDD og er ledsaget av tap av normal daglig variasjon i hvilemembranpotensial i SCN-neuroner (36, 38, 51, 54). Dermed er det bevis for patofysiologi på nivået av SCN i musemodeller av NDD.

NDD-drevet endring i SCN-drevne utganger

Målt ved aktigrafi vil mange pasienter med NDD vise økt fragmentering av søvn-/våknesyklusen målt ved økt opphisselse om natten og økt søvn om dagen (8, 9, 55, 56). Kretsen som SCN kontrollerer lokomotorisk aktivitet gjennom er ikke godt forstått, men går absolutt gjennom den dopaminerge reguleringen av basale ganglionkretser. Cellepopulasjoner i denne regionen er sårbare for patologi drevet av PD og HD. Å forstå hvordan NDD påvirker døgnreguleringen av motorkontrollregionene er et viktig område for fremtidig forskning.

Melatonin. En av de best forståtte døgnkretsene er den tidsmessige kontrollen av melatoninsekresjonen. Kretsløpene involvert i den nattlige økningen i melatoninsekresjon og autonom funksjon er relativt veldefinerte (57). Melatoninreseptorer kommer til uttrykk i hele kroppen (58) og har en bred innvirkning på biologiske systemer. SCN uttrykker i seg selv høye nivåer av melatoninreseptorer, og interaksjonen mellom SCN og pinealkjertelen danner en nevroendokrin tilbakemeldingssløyfe (59). Fra et klinisk perspektiv kan dim-light melatonin debut (DLMO) brukes som et laboratoriemål for å bestemme fasen av døgnsyklusen (60). Melatoninnivåer måles vanligvis i plasma eller spytt, da dette gir mulighet for hyppige prøvetaking for en mer presis bestemmelse av fase.

HD-pasienter er rapportert å ha en forsinket fase av melatoninsekresjon, som blir mer forsinket med sykdomsprogresjon (61). En annen studie dokumenterte reduserte melatoninnivåer hos premanifest HS-pasienter (62), med en ytterligere nedgang i melatoninnivåer med progresjon til manifest HS. I begge gruppene var intersubjektet DLMO mer variabel sammenlignet med kontroller. En annen studie av allelbærere av HS fant imidlertid ingen endring i DLMO, selv blant individer med økte nattlige oppvåkninger (63). Blant PD-pasienter er det bevis for en reduksjon i amplitude av melatoninsekresjon, men blandet støtte for en faseforskjell (64–66). En kompliserende faktor er at dopaminerge legemidler som brukes til å behandle PD også påvirker melatoninsekresjonen (67). Tidlig arbeid med AD-pasienter fant bevis for reduserte melatoninnivåer (65–70). Nyere arbeid fant at DLMO var forsinket med redusert amplitude hos pasienter med mild kognitiv svikt (71). Gitt at målinger kan gjøres fra spyttprøver, er den relative mangelen på data om tidspunktet for melatoninsekresjon hos pasienter med NDD overraskende. For pasientene med NDD vil det være interessant å se på intrasubjekt-variabilitet i DLMO, da data fra aktivitet tyder på at dag-til-dag-variabiliteten sannsynligvis er høyere enn hos kontroller. Vår mangel på kunnskap om virkningen av NDD på melatoninrytmisitet strekker seg til musemodeller, da de fleste er på C57-bakgrunnen og dermed ikke produserer rytmisk melatonin.

Kjernekroppstemperatur. Kjernekroppstemperatur (CBT) er en annen godt akseptert markør for døgnrytme som er høy om dagen og lav om natten hos mennesker. Døgnrytme i CBT er uavhengig av lokomotorisk aktivitet, men avhengig av en intakt SCN (72–74). Projeksjoner går fra SCN til den subparaventrikulære sonen, og disse nevronene er nødvendige for å drive døgnrytmene til CBT (75). Nye teknologier gjør at CBT kan måles kontinuerlig gjennom trådløse kapsler, og kanskje til og med bærbare enheter som skal lette målinger i pasientpopulasjoner.

Presymptomatiske HS-pasienter ble rapportert å ha forhøyet CBT på dagtid (76), men rytmer ble ikke målt. Ved PD ble amplituden til CBT-rytmen redusert i en undergruppe av pasienter med rask øyebevegelses søvnadferdsforstyrrelse (RBD) og demens med Lewy-kropper (77). Sammenhengen mellom RBD og redusert amplitude av CBT-rytmer er sett i annet arbeid (78, 79). Ved AD fant tidlige studier ingen forskjell i amplituden til CBT-rytmen, men fasen ble forsinket hos personer med AD (80). En undergruppe av pasienter med nattlig agitasjon kjent som «sundowning-atferd» viste faktisk en høyere amplituderytme som også var faseforsinket (81). I en bemerkelsesverdig studie ble CBT målt i eldre individer, gruppert i sunn aldring eller sannsynlig AD, og ​​unge individer (82). Forfatterne fant en reduksjon i amplituden av døgnrytmer i CBT i begge aldersgruppene sammenlignet med de unge. En faseforsinkelse ble sett hos de sannsynlige AD-personene, men ikke i alderstilpassede kontroller. Samlet sett tyder dataene på at noen, men ikke alle, pasienter med NDD viser enten reduksjoner i amplitude eller en faseforsinkelse i disse rytmene.

Hypotesen om at CBT-rytmer i hovedsak er intakte tidlig i NDD-sykdomsprogresjon, og at disse rytmene blir sløvet og faseforskyves i senere stadier, kan enkelt testes i dyrestudier. For eksempel fant nøye longitudinelle studier av HD-musemodeller intakte CBT-rytmer tidlig i sykdomsprogresjonen, og disse rytmene viste redusert amplitude og økt syklus-til-syklus variasjon etter hvert som sykdommen progredierte (83–85). En annen studie brukte telemetri for å måle CBT-rytmer hos unge og middelaldrende AD-mus (3xTgAD) (86). CBT-rytmene var faseavansert hos unge dyr og viste faktisk en økning i amplitude ved middelalder. CBT som et mål på SCN-drevet utgang er sannsynligvis underutnyttet i musemodeller av NDD.

Kortisol. Frigjøringen av kortisol fra binyrebarken er under regulering av HPA-aksen, og flere nivåer av denne aksen er under døgnkontroll (59, 87). En av de mest robuste døgnrytmene er sirkulerende kortisol som topper seg like før oppvåkning. Dette hormonet er så nært som vi har et universelt «våkne»-signal og kan forberede kroppen på aktivitet som kommer. Glukokortikoid- og mineralkortikoidreseptorer har en utbredt distribusjon. Interessant nok finnes ikke glukokortikoidreseptorer i SCN, noe som tyder på at den daglige økningen i kortisolkonsentrasjon kan fungere som et enveis utgangssignal fra SCN. Måling av kortisol er rutinemessig, men mest i serum, noe som gjør hyppige prøvetaking vanskelig. Kortisol kan også måles i spytt, men morgenstigningen antas å skje før oppvåkning, så den hyppige prøvetakingen som trengs for å fange rytmen vil forstyrre søvn/våkne-syklusen.

Til tross for disse utfordringene har flere studier undersøkt virkningen av NDD på kortisolrytmer. En tidlig studie undersøkte 24-times kortisolsekresjon hos tidlig stadium, medisinfrie HS-pasienter og fant høyere amplituderytmer i HS-populasjonen (61). En annen studie fant mild forstyrrelse eller ingen forstyrrelse i morgenkortisolsekresjon hos HS-bærere som gikk forut for utbruddet av motoriske symptomer (63, 88, 89). Senere tilstander av HS har blitt rapportert å vise et fasefremskritt som var likt det som ble sett ved aldring (90), samt forhøyet kortisol (91). I en viktig studie sammenlignet Hartmann og medarbeidere (92) direkte PD- og AD-pasienter versus alderstilpassede kontroller med 24-times prøvetaking hvert 15. minutt. Pasienter med AD og PD hadde signifikant høyere totale plasmakortisolkonsentrasjoner. PD-pasientene viste også en redusert amplitude i kortisolsekresjonsrytme, mens rytmen hos AD-pasienter så ut til å være faseavansert. En nyere studie fant også at PD-pasienter hadde signifikant forhøyede totale plasmakortisolkonsentrasjoner (93) uten endring i tidspunktet for kortisolstart eller offset. Imidlertid viste flere PD-pasienter (41%) arytmiske kortisolprofiler. Andre studier har funnet intakte rytmer i kortisolsekresjonen selv hos pasienter hvis aktivitetsmønster er forstyrret (94). Samlet sett har mange studier funnet bevis for forhøyet kortisol hos pasienter med NDD, men med rytmisk sekresjon generelt intakt.

Til tross for disse utfordringene har flere studier undersøkt virkningen av NDD på kortisolrytmer. En tidlig studie undersøkte 24-times kortisolsekresjon hos tidlig stadium, medisinfrie HS-pasienter og fant høyere amplituderytmer i HS-populasjonen (61). En annen studie fant mild forstyrrelse eller ingen forstyrrelse i morgenkortisolsekresjon hos HS-bærere som gikk forut for utbruddet av motoriske symptomer (63, 88, 89). Senere tilstander av HS har blitt rapportert å vise et fasefremskritt som var likt det som ble sett ved aldring (90), samt forhøyet kortisol (91). I en viktig studie sammenlignet Hartmann og medarbeidere (92) direkte PD- og AD-pasienter versus alderstilpassede kontroller med 24-times prøvetaking hvert 15. minutt. Pasienter med AD og PD hadde signifikant høyere totale plasmakortisolkonsentrasjoner. PD-pasientene viste også en redusert amplitude i kortisolsekresjonsrytme, mens rytmen hos AD-pasienter så ut til å være faseavansert. En nyere studie fant også at PD-pasienter hadde signifikant forhøyede totale plasmakortisolkonsentrasjoner (93) uten endring i tidspunktet for kortisolstart eller offset. Imidlertid viste flere PD-pasienter (41%) arytmiske kortisolprofiler. Andre studier har funnet intakte rytmer i kortisolsekresjonen selv hos pasienter hvis aktivitetsmønster er forstyrret (94). Samlet sett har mange studier funnet bevis for forhøyet kortisol hos pasienter med NDD, men med rytmisk sekresjon generelt intakt.

NDD-drevne underskudd i det molekylære urverket

Rytmene i nevral aktivitet i SCN er drevet av celleautonome molekylære tilbakemeldingsløkker (96, 97). Det er bevis på at aldring kan påvirke klokkegenekspresjonen i den menneskelige cortex. En detaljert studie fra McClungs laboratorium brukte informasjon om dødstidspunkt for å undersøke det tidsmessige mønsteret av genuttrykk fra den menneskelige prefrontale cortex (17). Forfatterne fant at eldre mennesker har forstyrret PER1-uttrykksmønstre, mens PER2-uttrykk viste et fasefremskritt. Stort sett viste transkripsjonen av mange gener faseskift eller tap av rytmisitet i den eldre befolkningen. Interessant nok ble en undergruppe av gener som ikke var rytmiske i vev fra yngre voksne rytmiske i den eldre befolkningen. Denne typen kompleksitet i genuttrykk er det vi forventer av pasienter med NDD. En annen studie undersøkte klokkegenuttrykk i postmortem vev (forhjernen og pineal) og fant bevis for endringer i fasen av klokkegenrytmene i hjernen til AD-pasienter sammenlignet med kontroller (16). Tilsvarende gikk det daglige rytmiske mønsteret i uttrykket av flere klokkegener tapt i pinealkjertelen hos AD-pasienter (98). Til slutt blir den rytmiske metyleringen av BMAL1 forstyrret i AD, og ​​dette korrelerer med tau-patologi, kognitiv forstyrrelse og våkenhet over natten (99, 100). Disse resultatene støtter ideen om at rytmer i klokkegenuttrykk blir forstyrret hos AD-pasienter, men mer arbeid på dette området er nødvendig.

Klokkegenuttrykk kan måles fra de fleste cellepopulasjoner, så det er mulig å se på sykdomsdrevne endringer i periode og fase i perifert vev. Dette ser ut til å være en svært lovende strategi, og en studie undersøkte klokkegenekspresjon i perifere mononukleære blodceller tatt fra pasienter med tidlig PD og oppdaget tap av rytmer i BMAL1 og endret uttrykk for både PER2 og REV-ERB (93). For å gi et annet eksempel, ble rytmisk metylering av BMAL1 endret i fibroblaster fra AD-pasienter (99). Måling av rytmisk klokkegenuttrykk fra perifert vev gir flere fordeler i forhold til postmortem vev. Det kan ha den begrensningen at i det minste i noen vev vil fasen være sterkt påvirket av fôr/rask syklus.

Klokkegenuttrykk i HD-musemodeller har blitt utforsket i noen detalj. I den mer alvorlig påvirkede R6/2-modellen ble forstyrrelser av PER2- og BMAL1-rytmer observert i SCN og striatum in vivo (101). Interessant nok, når klokkegenuttrykk ble målt med PER2-drevet bioluminescens, var hovedeffektene på fasen av rytmene, mens bioluminescensen målt i SCN virket relativt intakt (102, 103). Denne observasjonen av at uttrykksrytmene er verre in vivo enn in vitro øker muligheten for at den molekylære klokken i SCN er relativt intakt, men at ekstra-SCN-signaler forstyrrer rytmen in vivo. Det har også vært noe relatert arbeid med AD-modeller. For eksempel, i APOE4 KO, ble det cirkadiske mønsteret av kjerneklokkegenuttrykk i SCN forstyrret (40). Det er også bevis for forstyrrede rytmer i klokkegenuttrykk utenfor SCN i AD-modeller (52, 104, 105). Samlet sett antyder genuttrykksdataene fra musemodeller at det er en intern desynkronisering mellom SCN og perifere klokker i NDD.

Mulige mekanismer som ligger til grunn for circadian forstyrrelse i NDDs

Det molekylære urverket som driver døgnsvingninger finnes i hele kroppen. Nevroner og gliaceller uttrykker daglige oscillasjoner som gir en tidsmessig struktur til transkripsjon, cellebiologi og nettverksegenskaper til alle viktige CNS-er som påvirkes av NDD. Genomomfattende analyser avslører global døgnkontroll over prosesser involvert i funksjonelt viktige veier, slik som transkripsjon, kromatinmodifisering og ombygging, metabolisme, betennelse og cellesignalering (figur 3). Derfor, i forsøket på å forstå mekanismene som circadian forstyrrelse kan akselerere NDD symptomer og patologi, er det flere mulige medierende veier (8, 9, 55, 106, 107), og tre spesielt lovende skjæringspunkter mellom døgnrytmer og NDD vil være kort. vurderes her.

Proteostase

Proteostase-veier kontrollerer biogenese, folding, handel og nedbrytning av proteiner. Disse veiene er implisert i NDD-er hvis patologi er definert av aggregeringen av kjennetegnsproteiner. En vanlig hypotese er at kronisk ekspresjon av feilfoldede proteiner tidlig i livet fører til akkumulering av feilfoldede arter og aggregater som overvelder proteostase (108). Det er noen bevis for døgnregulering av proteinkvalitetskontrollsystemer, inkludert molekylære chaperoner, ubiquitin-proteasomsystemet og autofagi-lysosomal nedbrytningsvei i hjernen. For eksempel fant genontologianalyse av transkripsjoner i SCN berikelse for gener involvert i proteinstabilisering og folding som er rytmisk uttrykt på tvers av celletyper (5). Selv om de er relativt uutforskede, vil proteostasenettverk sannsynligvis være viktige for å forstå koblingene mellom døgnrytmedysfunksjon og NDD. I leveren er det god evidens for døgnregulering av autofagi (109), og i fibroblaster er det observert rytmer av proteasomal aktivitet (110). I tillegg er flere molekylære chaperoner, inkludert varmesjokkproteiner (Hsp70, Hsp90), sentrale i proteinfolding og -utfolding (111). DNA-bindingen til varmesjokkfaktor 1 (HSF1) er svært rytmisk (112) og driver ekspresjonen av varmesjokkproteiner ved begynnelsen av aktiviteten. Det er bevis på at HSF1-avhengig regulering av varmesjokkresponsen in vivo er svekket i HD-musemodeller (113). Ved å bruke en Drosophila HD-modell er det bevis for Hsp70/90-organiserende protein i reguleringen av mutant huntingtin (mHtt) aggregering og toksisitet (114). Eksperimenter for å bestemme rollen til døgnsystemet i reguleringen av proteostasenettverket i CNS ser ut til å være et spesielt lovende område for fremtidig arbeid.

Det har vært økende bevis for søvn/våkne-regulering av clearance av feilfoldede proteiner i hjernens glymphatiske system, en astroglia-mediert bulkstrøm av interstitiell væske (7). Som beskrevet ovenfor forstyrrer NDD-er søvnen, og det er logisk å foreslå at en reduksjon i søvn fører til en nedgang i fjerningen av hjerneavfall. Aktiviteten til det glymphatiske systemet er høy under søvn og lav under våkenhet (115). Det er daglige rytmer i både amyloid- (A ) nivåer og ekstracellulære nivåer av tau (116). Argumentet om at disse rytmene er søvndrevne kommer fra observasjoner om at anestesi akutt kan etterligne virkningen av søvn (117), mens søvnmangel øker A-plakkavsetning, samt tau-patologi (118, 119). Det er også bevis for at forstyrret søvn øker A-produksjonen (120). Så nåværende data tyder på at søvn kan regulere både generering og fjerning av A .

Mens søvn kan være en direkte driver, er det også god grunn til å mistenke at døgnsystemet også er involvert. For eksempel forårsaker sletting av Bmal1 alvorlig circadian fragmentering, sløver A-rytmer betydelig og øker amyloid plakkavsetning i en transgen musemodell av AD (121). Data tyder også på at glymphatisk tilstrømning og clearance viser døgnrytmer som topper seg i midt-hvilefasen til mus. Viktigere er at tap av vannkanalen aquaporin-4 (AQP4), som er lokalisert til vaskulære endefot av astrocytter, eliminerer dag-natt-forskjellen i både glymphatisk tilstrømning og drenering til lymfeknutene (122). Til slutt regulerer døgnsystemet nevral aktivitet i mange regioner av CNS, og disse rytmene kan påvirke A-plakkavsetning.

Overføring av feilfoldede proteiner

Mange NDD-relaterte patologiske proteiner gjennomgår celle-til-celle-overføring gjennom mekanismer som ikke er klare. Injeksjon og spredning av syntetiske A-fibriller eller -synuklein via anatomisk definerte kretsløp antyder at synaptisk overføring av feilfoldede proteiner skjer (2). Døgnsystemet regulerer nevral aktivitet, så vel som synaptisk overføring, så forstyrrelse av døgnsystemet kan endre spredningen av feilfoldede proteiner gjennom denne mekanismen. Nyere arbeid har fremhevet forholdet mellom døgnrytmer, søvn og synaptisk overføring i forhjernen til mus (6, 123). I disse studiene undersøkte forfatterne den transkripsjonelle, translasjonelle og posttranslasjonelle reguleringen av molekyler involvert i synaptisk overføring i forhjernesynaptoneurosompreparater gjennom hele LD-syklusen. De fleste av genene involvert i synaptisk signalering viste robuste daglige rytmer. Disse transkripsjonene dannet to skarpe bølger, med transkripsjoner før daggry (søvnbølge) relatert til metabolisme og de som forutså skumring (våknebølge) relatert til synaptisk overføring. Når mus var forbigående søvnmangel, forble oversettelsen av proteiner involvert i synaptisk signalering rytmisk, mens gener assosiert med metabolisme ble undertrykt. Søvnmangel avskaffet nesten alle fosforyleringssykluser i synaptoneurosomer. Forfatterne konkluderte med at døgnklokken direkte regulerer transkripsjon av nettverket av gener involvert i synaptisk overføring og indirekte regulerer oversettelse gjennom atferdstilstanden. Dermed vil forstyrrelsen av søvn/våkne-syklusen som sett i NDD forventes å forstyrre det tidsmessige mønsteret av elektrisk aktivitet og synaptisk overføring sett i kortikale kretsløp og endre overføringen av feilfoldede proteiner.

Betennelse

Immunsystemet er sammensatt av et mangfoldig nettverk av celler, vev og organer (f.eks. hvite blodlegemer, milt, thymus og benmarg) som er knyttet sammen av funksjon og synkronisert i tid. Det tidsmessige mønsteret av immunfunksjon er et generelt trekk, der døgnsystemet driver et mer aktivert immunsystem når organismen er våken og demper det ned under søvn (124, 125). I perifere organer er vår forståelse av de molekylære interaksjonene mellom døgnklokken og immunsystemet ganske avansert. For eksempel er de lungeinflammatoriske responsene som har fått så mye oppmerksomhet på tidspunktet for covid-19 under døgnkontroll. Nyere arbeid har implisert REV-ERB som en kritisk regulator av fibrose i mesenkymale celler (126). Andre studier har funnet klare bevis på at den molekylære døgnklokken driver uttrykket eller undertrykkelsen av immungener (127). I tillegg regulerer den rytmiske acetyleringen eller metyleringen av histoner transkripsjonen av inflammatoriske gener. Det er til og med bevis på at døgnklokkeproteiner kan delta i direkte fysiske interaksjoner med komponenter av viktige inflammatoriske veier, for eksempel medlemmer av NF-κB-proteinfamilien. Denne intime assosiasjonen mellom døgnrytme og immunfunksjon tjener sannsynligvis til å øke beskyttelsen på tider på dagen når vi er ute i verden, samtidig som den begrenser kostnadene ved overstimulering i søvne.

Nevroinflammasjon, målt ved kronisk aktivering av astrocytter og mikroglia, antas å være en viktig bidragsyter til NDD (128–130). I likhet med nevroner, viser astrocytter robust døgnklokkefunksjon (131). Hjernespesifikk BMAL1-sletting svekket blod-hjerne-barrieren, noe som forårsaket tap av pericytter, astrogliose, mikroglia-aktivering og økning av inflammatorisk genuttrykk (132–134). Tilsvarende har mikroglia funksjonelle døgnklokker, og den inflammatoriske responsen til mikroglia viser døgnvariasjon (135, 136). En av nøkkelfunnene på dette området har vært at hjernespesifikk BMAL1 KO fører til dramatisk mikroglia-aktivering og synapsedegenerasjon (137). Nyere arbeid impliserer døgnklokkekomponenten REV-ERB som en kritisk mediator for mikroglial aktivering og nevroinflammasjon. Hos mus forårsaket Rev-erb-sletting spontan mikroglial aktivering i hippocampus og økt ekspresjon av proinflammatoriske transkripsjoner, så vel som sekundær astrogliose. Primær Rev-erb –/– mikroglia viste proinflammatoriske fenotyper og økt basal NF-κB aktivering (138). Daglige rytmer i mikroglial synaptisk fagocytose ser ut til å være drevet av Rev-erb-uttrykk. Dermed gir den NDD-drevne forstyrrelsen i astrocytter og mikroglia en mekanisme gjennom hvilken døgnavbrudd driver betennelse i hjernen.

Fremtidig arbeid

Som beskrevet ovenfor er det klare bevis for at pasienter med NDD viser forstyrrelser i søvn/våknesyklusen og at funksjonstap i døgnsystemet sannsynligvis vil bidra til disse symptomene. Muse- og Drosophila-modeller rekapitulerer døgndysfunksjonen sett hos pasienter og gir mulighet for mekanistiske studier. Døgntidsbaserte intervensjoner er en kritisk test av hypotesen om at døgnforstyrrelser er en integrert komponent av sykdommen (139–141). Som et minimum håper vi å kunne motvirke nedgangen i søvn/våkne-syklusen. Mest optimistisk kan vi til og med utsette symptomene ved å forbedre døgnreguleringen av proteostase eller redusere betennelse. Selvfølgelig kan det være mulig å forbedre livskvaliteten til pasienter med NDD uten å endre kjernepatologien til sykdommen. En spesiell utfordring i denne populasjonen er den høye graden av variasjon i endringene i døgnsystemet. Dette arbeidet er i sine tidlige dager (142), da vi fortsatt arbeider ut mekanismene for interaksjon mellom døgnrytme og NDD-patologi. Likevel tilbyr tidsbestemt behandling av lys, fôring og trening potensielt rimelige måter å håndtere NDD på. Gitt heterogeniteten i symptomene som pasientene opplever, ligger nøkkelen til suksess sannsynligvis i stratifiseringen av forsøkspersoner i kliniske studier for å fokusere på de som mest sannsynlig vil ha nytte av en bestemt behandling.

For eksempel, med vår forbedrede forståelse av rollen til melanopsin i lystilførselsveien, er lysintervensjoner som forbedrer melanopsinstimulering på dagtid og minimerer den om natten svært lovende. Denne typen dynamisk belysning kan forbedre søvnen om natten og redusere depresjon og agitasjon hos pasienter med demens som lever i kontrollerte omgivelser (143). Denne studien fokuserte på undergruppen av eldre pasienter som opplevde søvnforstyrrelser. I fremtidig arbeid kan PIPR brukes som en skjerm for å ekskludere personer med kompromittert døgnlysdeteksjon. På samme måte tilbyr tidsbestemt bruk av farmakologiske midler som manipulerer melatonin, histamin, orexin eller glukokortikoid-signalering måter å få mer bruk av allerede etablerte medisiner. Doseringstiden kan sannsynligvis optimaliseres for å maksimere den terapeutiske indeksen (144–146). For eksempel forbedret nattlig behandling med et medikament som økte histaminnivået flere atferdsmål i en HD-musemodell (147). Til slutt er det nye klasser av farmakologiske midler som direkte virker på døgnrytmesystemet. For eksempel, selv om mye mer arbeid er nødvendig, har klokkeforbedrende små molekyler som nobiletin, en sitrusflavonoid, blitt foreslått som behandling for NDD (148, 149). I tillegg har REV-ERB-agonister blitt rapportert å øke våkenhet og redusere søvn samt angstlignende oppførsel hos mus (150, 151). For å snakke realistisk om døgnmedisin (4), må vi ha et sett med arbeidsverktøy som vi kan bruke for å behandle lavamplitude, fragmenterte, uregelmessige rytmer som vi ser hos så mange pasienter med NDD.

Adressere korrespondanse til: Christopher S. Colwell, Institutt for psykiatri og bioatferdsvitenskap, Intellectual and Developmental Disabilities Research Center, David Geffen School of Medicine, UCLA, 760 Westwood Plaza, Los Angeles, California 90095, USA. E-post: ccolwell@mednet.ucla.edu.

For more information:1950477648nn@gmail.com