Determinanter for den glomerulære maksimale størrelsesterskelen

Nyrebiopsi er en etablert standardtilnærming for histopatologisk diagnose av nyresykdommer, med tilleggsinformasjon også tilgjengelig for å bestemme en terapeutisk intervensjonsstrategi og forutsi utfall av nyresykdom. Så langt har biopsiprøver blitt brukt til ulike morfometriske analyser av nyrene, hovedsakelig for forskningsformål [1–4]. Den mest aksepterte tilnærmingen er å måle størrelsen på glomeruli, som kan betraktes som morfologisk nesten sfærisk og tillater bruk av hvilken som helst del av de oppnådde biopsimaterialene. Ved bruk av biopsimaterialer har tidligere studier målt indekser av glomerulære størrelser, slik som glomerulær diameter, glomerulær tverrsnittsareal og estimert glomerulær volum. Andre studier brukte nyrebiopsiprøver for å estimere den glomerulære tettheten per område som et surrogat av det totale nefrontallet [5].

Klikk for å cistanche og tongkat ali reddit for nyresykdom

Videre muliggjorde en nylig ny tilnærming estimering av det totale nefrontallet per nyre ved kombinasjonen av vurderingen av det kortikale volumet på CT-bildet og stereologibasert måling av den volumetriske glomerulære tettheten i biopsiprøver [6]. Hovedmålet med disse morfometriske tilnærmingene for å estimere det glomerulære antallet eller størrelsen i en klinisk setting er å belyse de klinisk-histologiske korrelasjonene under det progressive tapet av fungerende nefroner, der glomerulær hypertrofi kan oppstå som et surrogat av glomerulær hyperfiltrering/hypertensjon [7 ]. Faktisk har glomerulær utvidelse i diagnostisk nyrebiopsi konsekvent blitt identifisert som et kjennetegn på verre nyreutfall i en serie etiologisk forskjellige nyresykdommer i tidligere studier [1–3]. En tidligere studie på pasienter med diabetes har vist at glomerulær størrelse kan bestemme progresjonen av tap av nyrefunksjon hos personer som er bestemt til å utvikle diabetisk nefropati [4].

Fig. 1. Faktorer som kan bestemme konsekvensene av den glomerulære hypertrofiske responsen på skader. Ulike systemiske eller intrarenale lokale faktorer kan bestemme konsekvensene av den glomerulære hypertrofiske responsen på skader. Disse inkluderer metabolsk etterspørsel i hele kroppen, nyrestrukturell eller numerisk mangfold (nefroner/podocytter) mellom individer, ervervede faktorer, som aldring/komorbiditeter eller spesifikke glomerulopatier, og balansen mellom glomerulær hypertensjon og sårbarhet. Avhengig av antall og alvorlighetsgrad av disse determinantene, forblir den kompenserende forstørrelsen av glomerulus eller en dekompensatorisk tilstand som fører til glomerulosklerose. DM, diabetes mellitus; HTN, hypertensjon; IgAN, immunoglobulin A nefropati

Studier har antydet noen faktorer som kan være avgjørende for å bestemme glomerulær størrelsesvariabilitet mellom individer. En studie som sammenlignet ulike nyremorfometriske indekser i obduksjoner av barn og voksne har tydelig vist en nær sammenheng mellom kroppsstørrelse og glomerulær størrelse [8]. Forskjellen i glomerulær størrelse mellom barn og voksne med lignende totale nefrontall var omtrent 6- ganger, tilsvarende forskjellen i kroppsstørrelse. En korrelasjon mellom kroppsstørrelse og glomerulær størrelse er konsekvent identifisert i flere biopsibaserte studier, og et typisk histopatologisk kjennetegn ved proteinurisk glomerulopati sett hos overvektige individer er markert forstørrede glomeruli, kalt glomerulomegali [9]. Disse funnene tyder på at metabolsk etterspørsel i hele kroppen på grunn av en økning i kroppsstørrelsen først og fremst er en viktig determinant for glomerulær størrelse i både friske og/eller syke tilstander. For det andre har studier på obduksjonsserier uten tilsynelatende nyresykdommer avslørt at det humane nefrontallet varierer betydelig mellom individer og er omvendt korrelert med glomerulær størrelse [10]. I samsvar med hypotesen om glomerulær tilpasningssvikt reist av eksperimentelle dyrestudier ved bruk av en nyreablasjonsmodell [7], har den medfødte eller ervervede reduksjonen av nefrontallet vært knyttet til forstørret glomerulær størrelse i mange studier [10]. Den tredje faktoren er antall glomerulære podocytter. Glomerulære podocytter er svært differensierte celler med begrenset kapasitet til å dele seg eller regenerere og er avgjørende for å opprettholde strukturen og filtreringen av glomerulus. Løsning av podocytter på grunn av manglende dekning av den glomerulære overflaten kan utgjøre en vei til glomerulær filtrasjonssvikt, som er nært assosiert med utseendet av fokal segmentell glomerulosklerose (FSGS) lesjoner som følge av glomerulær arrdannelse [11]. En fersk studie viste at antall glomerulære podocytter varierer betydelig mellom individer og går gradvis tapt med normal aldring [12]. Antall glomerulære podocytter kan derfor begrense den glomerulære hypertrofiske responsen og bestemme den maksimale glomerulære størrelsesterskelen.

An overriding question in glomerular hypertrophy is the extent to which the glomerulus can be enlarged in size without losing the filtration function. In this issue of Kidney and Blood Pressure Research, Zamami et al. [13] raised and attempted to answer this important question. They measured the maximal glomerular diameter (max GD) as a surrogate of glomerular hypertrophy in patients with biopsy-diagnosed kidney diseases and cross-sectionally examined correlations between clinical and histopathological findings. The main outcome measure in this study was the appearance of FSGS lesions in the same biopsy specimens, which was regarded as a state of glomerular adaptation failure (partial loss of the glomerular filtration function) due to the excessive enlargement of the glomeruli. Consistent with their hypothesis, the authors demonstrated that max GD was independently associated with the appearance of FSGS lesions in multivariable analyses. The BMI did not show an independent association with FSGS lesions in multivariable models, suggesting that glomerular size was more closely related to FSGS lesions than to body size in the study population. Further, this study found that a max GD of >224 μm was the threshold value that was associated with the appearance of FSGS lesions. Interestingly, this threshold was similar to that determined in a previous study of Japanese patients for predicting worse kidney outcomes in patients with IgA nephropathy, which was >242 μm [3]. 

Flere systemiske og lokale faktorer kan bestemme konsekvensen av den glomerulære hypertrofiske responsen på skader, avhengig av antall og alvorlighetsgrad av disse faktorene (fig. 1). Det er viktig at studien av Zamami et al. [13] analyserte biopsiprøvene til CKD-pasienter med ulike grader av aktive og/eller kroniske glomerulære lesjoner. Tidligere dyrestudier har antydet at det strukturelle mangfoldet av nyrene, som reduksjoner i nefrontallet eller antall podocytter per nyre, kan gi ytterligere forskjeller i mottakelighet for glomerulære skader og progressivt tap av nyrefunksjon [14, 15]. En tidligere studie ved bruk av en dyremodell av glomerulonefritt viste at en økning i forskjellen i transkapillært hydraulisk trykk kan kompensere for en reduksjon i den glomerulære kapillære ultrafiltreringskoeffisienten, muligens for å bevare glomerulær filtrasjon med enkelt nefron [16]. Disse funnene tyder på at en balanse mellom den glomerulære hypertrofiske responsen og glomerulær sårbarhet er en viktig determinant for konsekvensen av den glomerulære responsen på skader. Funnet av en assosiasjon mellom maks GD og utseendet av sekundære FSGS-lesjoner, i nærvær av humane glomerulopatier – som rapportert av Zamami et al. [13] – kan derfor gi uvurderlig informasjon for å vurdere tilnærminger til behandling av pasienter med progressiv nyresykdom i kliniske omgivelser. Ytterligere validering av den maksimale glomerulære størrelsesterskelen assosiert med forekomsten av glomerulosklerose identifisert i denne studien kan bane vei for å belyse de patofysiologiske mekanismene som er involvert i en vanlig progresjonsvei ved CKD.

Referanser

1 Fogo A, Ichikawa I. Bevis for en patogen kobling mellom glomerulær hypertrofi og sklerose. Am J Kidney Dis. 1991;17(6): 666–9.

2 Nishimoto K, Shiiki H, Nishino T, Uyama H, Iwano M, Dohi K. Reversibel glomerulær hypertrofi hos voksne pasienter med primær fokal segmentell glomerulosklerose. J Am Soc Nephrol. 1997;8(11):1668–78.

3 Tsuboi N, Kawamura T, Ishii T, Utsunomiya Y, Hosoya T. Endringer i den glomerulære tettheten og størrelsen i serielle nyrebiopsier under progresjonen av IgA nefropati. Nephrol-skivetransplantasjon. 2009;24(3):892–9.

4 Bilous RW, Mauer SM, Sutherland DE, Steffes MW. Gjennomsnittlig glomerulært volum og utviklingshastighet av diabetisk nefropati. Diabetes. 1989;38(9):1142–7.

5 Kataoka H, ​​Ohara M, Honda K, Mochizuki T, Nitta K. Maksimal glomerulær diameter som en 10-årsprognostisk indikator for IgA-nefropati. Nephrol-skivetransplantasjon. 2011; 26(12):3937–43.

6 Denic A, Mathew J, Lerman LO, Lieske JC, Larson JJ, Alexander MP, et al. Single-nephron glomerulær filtrasjonshastighet hos friske voksne. N Engl J Med. 2017 15;376(24):2349–57.

7 Hostetter TH, Olson JL, Rennke HG, Venkatachalam MA, Brenner BM. Hyperfiltrering i gjenværende nefroner: en potensielt negativ respons på nyreablasjon. Am J Physiol. 1981;241(1):F85–93.

8 Puelles VG, Douglas-Denton RN, CullenMcEwen LA, Li J, Hughson MD, Hoy WE, et al. Podocyttnummer hos barn og voksne: assosiasjoner med glomerulær størrelse og antall andre glomerulære bosatte celler. J Am Soc Nephrol. 2015;26(9):2277– 88.

9 Tsuboi N, Okabayashi Y, Shimizu A, Yokoo T. Nyrepatologien til fedme. Kidney Int Rep. 2017 Jan 23;2(2):251–60.

10 Nyengaard JR, Bendtsen TF. Glomerulært antall og størrelse i forhold til alder, nyrevekt og kroppsoverflate hos normal mann. Anat Rec. 1992;232:194–201.

11 Hodgin JB, Bitzer M, Wickman L, Afshinnia F, Wang SQ, O'Connor C, et al. Glomerulær aldring og fokal global glomerulosklerose: et podometrisk perspektiv. J Am Soc Nephrol. 2015;26(12):3162–78.

12 Haruhara K, Sasaki T, de Zoysa N, Okabayashi Y, Kanzaki G, Yamamoto I, et al. Podometri i japanske levende donornyrer: assosiasjoner med nefronnummer, alder og hypertensjon. J Am Soc Nephrol. 2021;32(5): 1187–99. ASN.2020101486.

13 Zamami, Kohagura K, Kinjo K, Nakamura T, Kinjo T, Yamazato M, et al. Assosiasjon mellom glomerulær diameter og sekundær fokal segmentell glomerulosklerose ved kronisk nyresykdom. Nyre Blod Pres. Res. doi: 10.1159/000515528.

14 Cheng QL, Orikasa M, Morioka T, Kawachi H, Chen XM, Oite T, et al. Progressive renale lesjoner indusert ved administrering av monoklonalt antistoff 1-22-3 til unilateralt nefrektomiserte rotter. Clin Exp Immunol. 1995; 102(1):181–5.

15 Matsusaka T, Sandgren E, Shintani A, Kon V, Pastan I, Fogo AB, et al. Podocyttskade skader andre podocytter. J Am Soc Nephrol. 2011;22(7):1275–85.

16 Maddox DA, Bennett CM, Deen WM, Glassock RJ, Knutson D, Daugharty TM, et al. Determinanter for glomerulær filtrasjon i eksperimentell glomerulonefritt hos rotter. J Clin Invest. 1975;55(2):305–18.

for mer informasjon:ali.ma@wecistanche.com