Utvikling av serinmodifikasjonsbasert nyremålrettet legemiddelleveringssystem Ⅱ

3. Nyremålrettingstype ved bruk av serinmodifikasjon

Utvikling av legemiddelbærere 3-1. Syntese av serinmodifiserte legemiddelbærere og deres farmakokinetikk Som nevnt i forrige kapittel har det vært flere rapporter omnyre-målrettet DDS, men de involverer vanligvis kjemisk modifiserte polymerer eller partikkelformige legemidler. Bærere gjenkjennes som fremmedlegemer av det retikuloendoteliale systemet (RES) som er tilstede i leveren og milten og gjenvinnes lett i disse organene. Utviklingen av medikamentbærere som effektivt overføres tilnyrerer vanskelig, og det har vært få vellykkede tilfeller av utviklingnyremålrettede DDS-ermed utmerket effektivitet og sikkerhet.

KLIKK HER FOR Å FÅ CISTANCHE FOR CKD-BEHANDLINGER

Under disse omstendighetene har forfatterne nylig utviklet Ser-modifisert PAMAM (Ser-PAMAM) der serin (Ser), en type aminosyre, er bundet til polyamidoamin (PAMAM) dendrimer (G3), som er en nanolegemiddelbærer.

Vi fant at stoffet selektivt og svært effektivt akkumuleres i nyrene til mus etter intravenøs administrering. 12) Figur 1A viser strukturen til dendrimeren. Dendrimerer er sfæriske molekyler med en forgrenet struktur og en symmetrisk struktur fra molekylsenteret. En dendrimer består av tre elementer, ``kjerne'', ``interiør'' og ``overflate'', og de molekylære egenskapene til dendrimeren bestemmes av komponenten og generasjonen (G) til hvert element. Dendrimerer har følgende fordeler: 1) molekylstørrelse kan kontrolleres nøyaktig, 2) de har ingen molekylvektsfordeling og er svært jevne, og 3) det er mange reaktive steder på overflaten, noe som gjør det enkelt å kjemisk modifisere dem. Derfor forventes det å bli brukt som medikamentbærer. 13) På den annen side, siden Ser er en komponent avledet fra levende organismer og dens fysiske egenskaper er velkjente, anses den for å være overlegen konvensjonelle nyremålrettede elementer når det gjelder sikkerhet og enkel syntese.

Som vist i figur 1B, påføres 111In-merking på Ser-PAMAM, der Ser og PAMAM er bundet ved bruk av 1-[Bis(dimetylamino)metylen]-1H-enzotriazolium 3-oksidheksafluorfosfat (HBTU)/1-Hydroksybenzotriazol (HOBt). Når det ble administrert intravenøst ​​til mus, ble 81,7 % av den administrerte dosen av Ser-PAMAM raskt overført til nyrene (fig. 2D). 12) Videre ble den selektive distribusjonen av Ser PAMAM i nyrene også observert i IVIS-bilder ved bruk av nær-infrarød fluorescerende merking og SPECT/CT-bilder ved bruk av 111In-merking.

Fig. 1. Utvikling av nyre-målrettet medikamentbærer ved bruk av serin-modifikasjon(A) Struktur av dendrimerer. (B) Syntese av Ser-PAMAM dendrimer. Gjengitt med tillatelse fraProc. Natl. Acad. Sci. USA, 115 (41), 10511–10516 (2018).

(Fig. 3). 12) På den annen side ble Thr PAMAM, der L-treonin (Thr), som er en aminosyre med en hydroksylgruppe i sidekjeden og har en alkoholisk hydroksylgruppe, bundet til PAMAM, i likhet med Ser, selektivt overført til nyrene; Migrasjonsraten var 34,9%, som var lavere enn Ser-PAMAM. I tillegg har Tyr PAMAM, hvor PAMAM er bundet til L-tyrosin (Tyr), som har en fenolisk hydroksylgruppe, akkumulert i leveren og nyrene på samme måte som umodifisert PAMAM, noe som resulterer i lav nyreselektivitet. (Fig. 2A–C). 12) Siden Ser-PAMAM viste høy nyrelokalisering og selektivitet, ble Ser ansett for å være en lovendenyremålrettingselement.

Deretter undersøkte forfatterne den intrarenale distribusjonen av Ser-PAMAM ved å bruke et fluorescein-isotiocyanat (FITC)-merket produkt. FITC-merket Ser-PAMAM ble administrert intravenøst ​​til mus, og bilder av nyrevevssnitt ble observert under et fluorescensmikroskop. Sterk fluorescens avledet fra FITC ble observert fra nyretubuli. Siden den proksimale nyretubuli er stedet for utbruddet av nyrecellekarsinom og kronisk nyresvikt, antas det at Ser-PAMAM viste en intrarenal distribusjon som var fordelaktig for behandling av nyresykdom. Videre, ved å evaluere det intracellulære opptaket av Ser-PAMAM i nærvær av forskjellige hemmere ved bruk av LLC-PK1-celler (svinavledet proksimal tubulær epitelcellelinje), undersøkte vi mekanismen for Ser-PAMAM-opptak i nyrene. avslørte også at makropinocytose og caveolae-avhengig endocytose er involvert. Dessuten ikke nevneverdignyreskadeble observert etter 5 dager med kontinuerlig administrering. 12).

Fig. 3.In Vivoogeks VivoAvbildning av nær infrarød fluorescensfarge-merketL-serin [Ser-PAMAM (G3)] Dendrimer og PAMAM (G4) 60 min etter intravenøs injeksjon i halevenen til musFluorescensintensitetene ble observert i (A) hele mus og (B) vev. (C) Enkeltfoton emisjon computertomografi/computertomografi (SPECT/CT) avbildning av111In-merket Ser-PAMAM (G3) 180 minutter etter intravenøs injeksjon i halevenen til mus. Gjengitt med tillatelse fraProc. Natl. Acad. Sci. USA, 115(41), 10511–10516 (2018). (Fargefifigur kan nås i nettversjonen).

Som et applikasjonseksempel på medikamentlevering ved bruk av Ser-PAMAM, har forfatterne også demonstrert nyremålretting av kaptopril (CAP), en angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hemmer, og ACE-hemmende effekt i nyrene. . 12) Det vil si, da vi opprettet Ser-PAMAM–CAP der CAP ble festet til aminoterminalen til Ser-PAMAM via en linker og evaluerte farmakokinetikken til CAP i mus, fant vi at Ser- Den renale CAP-konsentrasjonen var betydelig høyere etter PAMAM–CAP-administrasjon, noe som indikerer at CAP effektivt overføres tilnyre ved å bruke Ser-PAMAM (fig. 4A).12) Videre, i undersøkelsen av den renale ACE-hemmende effekten i fig. 4B, var den renale ACE-hemmende effekten etter administrering av Ser-PAMAM-CAP mer vedvarende enn den forårsaket av administrering av CAP alene; Nytten av nyremålretting av CAP ble demonstrert. 12)

3-2. Undertrykkelse av nyreiskemi-reperfusjonsskade ved nyremålretting av antioksidanter ved bruk av serinmodifiserte medikamentbærere. I tillegg har forfatterne også vist at ved å bruke Ser-PAMAM, antioksidanten cystein (Cys) retter seg mot nyrene og undertrykker nyreiskemi-reperfusjonsskade. 14) Ved iskemi-reperfusjon produseres det en stor mengde aktivt oksygen som forårsaker vevsskade. Derfor er det mulig å forhindre nyreskade ved å effektivt levere antioksidanter som fjerner aktivt oksygen til nyrene under iskemi-reperfusjon. Det forventes at dette vil bli undertrykt. 15) For effektivt å levere Cys til nyrene utviklet forfatterne en nyremålrettet Cys (Ser-PAMAM) der en del av de 32 molekylene av Ser bundet til den terminale aminogruppen til PAMAM ble erstattet med Cys. -Cys) ble syntetisert og dens nyretransportabilitet og antioksidantkapasitet i nyrene ble evaluert. Resultatene viste at 111In-Ser PAMAM-Cys ble selektivt overført til nyrene som Ser-PAMAM etter intravenøs administrering til mus, og selv om en del av Ser-modifikasjonen ble erstattet med en annen aminosyre, forble 111In-Ser PAMAM-Cys intakt. Det ble klart at kroppens evne til å målrette nyrene ble opprettholdt. mus nyre

I studier med iskemi-reperfusjonsskademodellmus, økte plasmakreatinin- og urea-nitrogenkonsentrasjoner, som er indikatorer pånyreskade, kan undertrykkes betydelig ved administrering av Ser-PAMAM-Cys. I tillegg undersøkte vi i den samme studien adhesjonsfaktorer som vaskulært celleadhesjonsmolekyl-1 (ICAM-1) og intercellulær adhesjonsmolekyl-1 (VCAM-1), som er involvert i nøytrofilaktivering, og indikatorer på tubuliskade. nøytrofil gelatinase-assosiert lipokalin

(NGAL) ekspresjon ble undertrykt ved administrering av Ser-PAMAM-Cys. 14)

3-3. Undertrykkelse av nyreiskemi-reperfusjonsskade ved nyremålretting av nitrogenoksid, et fysiologisk aktivt gassformig molekyl. På den annen side er nitrogenoksid (NO) et fysiologiskaktivt gassformig molekylprodusert in vivo er en vasodilator

Det er kjent for å ha biobeskyttende effekter som blodplatehemmende koagulering og antiinflammatoriske effekter. NO-produksjonen i kroppen avtar når livsstilsrelaterte sykdommer som hypertensjon og diabetes oppstår, eller når det oppstår organskader, og dette har sammenheng med utviklingen av sykdomstilstanden. Derfor er administrasjon av NO som medisin fra utsiden av kroppen en effektiv behandling for disse sykdommene og lidelsene. Det forventes å bli en lov. 16) På denne bakgrunn utviklet forfatterne en nyremålrettet polymerisert NO-donor der NO er ​​bundet til Ser-PAMAM, med sikte på å effektivt behandle nyresykdommer ved å målrette NO mot nyrene, og undersøkte dens fysiske egenskaper. Vi evaluerer dens farmakokinetikk og dens nytte for å undertrykke nyreiskemi-reperfusjonsskade. 17) Med andre ord, SNO-Ser-PAMAM er en nyre-målrettet medikamentbærer som har S-nitrosothiol (SNO), som frigjør NO in vivo, knyttet til den terminale aminogruppen til Ser PAMAM.

ble syntetisert. SNO-Ser-PAMAM viste langsom NO-frigjøring i plasma og ble vist å være relativt stabil i sirkulerende blod. Etter intravenøs administrering av 111In-SNO Ser-PAMAM til mus, ble 76 % av dosen raskt overført til nyrene. Bildebilder av kroppsfordelingen ved bruk av SPECT/CT viste også at SNO-Ser-PAMAM bare ble distribuert i nyrene, noe som viser at SNO-Ser-PAMAM viser høyenyreselektivitet. Økningen i plasmakreatininkonsentrasjon på grunn av renal iskemi-reperfusjon ble signifikant undertrykt ved administrering av SNO-Ser-PAMAM. I tillegg viste histologisk evaluering av nyresnitt at nyrevevsskade forårsaket av iskemi-reperfusjon ble undertrykt ved administrering av SNO-Ser-PAMAM. Det ble vurdert at nyreskade effektivt ble undertrykt av 17)

4. Konklusjon

I denne artikkelen introduserte vi utviklingstrendene tilnyre-målrettet DDSog noen av våre nyremålrettingsteknikker ved bruk av serinmodifikasjon. Forfatternes nyremålrettingsteknologi er en relativt enkel metode som modifiserer en enkelt type aminosyre avledet fra levende organismer, så denne metoden er en attraktiv nyremålrettet DDS-teknologi med tanke på sikkerhet, enkelhet og allsidighet. Dette antas å være tilfelle, og det forventes at det vil bli brukt til medisinsk behandling i fremtiden.

REFERANSER

1) Hashida M.,Adv. Drug Deliv. Rev., 157, 71–82 (2020). 

2) Vargason AM, Anselmo AC, Mitragotri S.,Nat. Biomed. Eng., 5, 951–967 (2021). 

3) Haas M., Kluppel AC, Wartna ES, Moolenaar F., Meijer DK, de Jong PE, de Zeeuw D.,Nyre Int., 52, 1693–1699 (1997).

4) Franssen EJ, van Amsterdam RG, Visser J., Moolenaar F., de Zeeuw D., Meijer DK,Pharm. Res., 8, 1223–1230 (1991). 

5) Yamasaki Y., Hisazumi J., Yamaoka K., Takakura Y.,Eur. J. Pharm. Sci., 18, 305–312 (2003). 

6) Yamasaki Y., Sumimoto K., Nishikawa M., Yama shita F., Yamaoka K., Hashida M., Takakura Y.,J. Pharmacol. Exp. Ther., 301, 467–477 (2002). 

7) Kamada H., Tsutsumi Y., Sato-Kamada K., Yama moto Y., Yoshioka Y., Okamoto T., Nakagawa S., Nagata S., Mayumi T.,Nat. Bioteknologi., 21, 399–404 (2003). 8) Williams RM, Shah J., Ng BD, Minton DR, Gudas LJ, Park CY, Heller DA,Nano Lett., 15, 2358–2364 (2015). 

9) Deng X., Zeng T., Li J., Huang C., Yu M., Wang X., Tan L., Zhang M., Li A., Hu J.,Biomater. Sci., 7, 5312–5323 (2019). 

10) Gao S., Hein S., Dagnæs-Hansen F., Weyer K., Yang C., Nielsen R., Christensen EI, Fenton RA, Kjems J.,Teranostikk, 4, 1039–1051 (2014).

Støttetjeneste:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butikk:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop