Utvikling av serinmodifikasjonsbasert nyremålrettet legemiddelleveringssystem

AbstraktÅ sikre celleoverlevelse og vevsregenerering ved å opprettholde cellulær integritet er viktig for patofysiologien til mange menneskelige sykdommer, inkludertnyresykdom. Mitsugumin 53 (MG53) er medlem av den tredelte motiv-holdige (TRIM) proteinfamilien som spiller en viktig rolle i å reparere cellemembranskade og forbedre vevsregenerering. De siste årene har et økende antall studier vist at MG53 spiller en nybeskyttende rolle inyresykdommer. Dessuten, med de gunstige effektene av det rekombinante humane MG53 (rhMG53) proteinet i behandlingen av nyresykdommer i forskjellige dyremodeller, viser rhMG53 betydelig terapeutisk potensial inyresykdom. I denne gjennomgangen belyser vi rollen til MG53 og dens molekylære mekanisme inyresykdomå gi nye tilnærminger til behandling avnyresykdom. 

SØKEORDakutt nyreskade, klinisk anvendelse,nyrefibrose, membranreparasjon, MG53

KLIKK HER FOR Å FÅ CISTANCHE FOR CKD-BEHANDLINGER

1|INTRODUKSJON

Nyre dysfunksjon, som kan klassifiseres somakutt nyreskade(AKI) eller kronisk nyresykdom (CKD), har vokst til en epidemi over hele verden. AKI er en vanlig sykdom med høy sykelighet og dødelighet som er preget av raskt tap av nyrefunksjon. Betydningen av noen negative regulatorer av betennelse er fortsatt uklar med hensyn til det langsiktige utfallet etter kronisk postiskemisk AKI.1 Langsiktige kohortstudier har antydet at AKI er en undervurdert, men likevel signifikant risikofaktor for CKD,1, spesielt for kontrastindusert (CI) nefrotoksisitet,2 kardiotorakal kirurgi,3 og nefrotoksisk kjemoterapi.4 De patologiske endringene ved CKD manifesterer seg hovedsakelig somnyrefibrose. Dette er en komplisert prosess preget av økt fibroblastproliferasjon og akkumulering av ekstracellulær matrise (ECM), som fører til nyretubulifibrose, glomerulosklerose, nyrearteriestenose og kronisk inflammatorisk celleinfiltrasjon.5 Nylig har nye strategier, som hemmere av natrium- glukosekotransportør 2 (SGLT2i) og glukagonlignende peptid 1-reseptoragonist (GLP1-RA), er rapportert å lindre progresjon av nyresykdom6,7; SGLT2i og GPL{10}}RA er imidlertid kontraindisert hos pasienter med alvorlig nyresvikt. Dessverre er behandlinger for å dempe nyresykdom begrenset.

MG53 er medlem av den tredelte motiv-holdige (TRIM) proteinfamilien som kan skilles ut fra muskelen til blodsirkulasjonen. Den deltar i flere fysiologiske og patologiske prosesser, inkludert sårheling, undertrykkelse av celleapoptose, redusert oksidativt stress, hemming av den inflammatoriske responsen, hemming av avvikende intracellulær Ca2+-signalering og insulinresistens.8–12 Dessuten er MG53 involvert i reguleringen av mange menneskelige sykdommer, inkludert hjertesykdommer,13 lungekreft,14 diabetes mellitus,15 og muskeldystrofi.16 Generelt spiller MG53 en viktig rolle i å reparere cellemembranskader og forbedre vevsregenerering.17, 18 I løpet av livet kan celler bli skadet av forskjellige faktorer. Dersom membranskaden ikke repareres i tide, kan skaden forårsake celledød og permanent vevsskade. Det er avgjørende å sikre celleoverlevelse og vevsregenerering ved å opprettholde cellulær integritet siden defekter i cellemembranreparasjon er relatert til patofysiologien til mange menneskelige sykdommer.18 Cellemembranskade, spesielt proksimale tubulære epitelceller (PTEC), spiller en aktiv rolle i AKI og CKD.19,20 Studier har vist at MG53 kommer til uttrykk ved lave nivåer i den indre cortex av nyren.21 Dessuten, når PTECs er skadet, translokerer MG53 fra serumet til skadestedene for å beskytte PTECs.20 I tillegg, siden rekombinant humant MG53 (rhMG53) protein er et attraktivt biologisk reagens for restaurering av membranreparasjonsdefekter,22 rhMG53 viser betydelig terapeutisk potensial for nyresykdom19,23 (tabell 1). Derfor avklarer vi rollen til MG53 og dens molekylære mekanisme i nyresykdom i denne gjennomgangen for å gi nye muligheter for behandling av nyresykdom.

2|MG53 OG AKI

AKI er en sykdom med høy dødelighet som forekommer i sykehus og polikliniske omgivelser. Foreløpig er det ingen effektive kurer for å forebygge eller behandle AKI. Dette fører til lange sykehusopphold for pasienter som utvikler AKI, med store kostnader for behandling av AKI og forebygging av progresjon tilkronisk nyresvikt.23 Nyre-PTEC-skade er den vanligste årsaken til AKI og forsinket utvinning fra tubulær epitelskade kan føre til irreversibel nyreskade, som forårsaker CKD.24,25 Derfor er akselerering av utvinningen av skadede PTECer av stor betydning i behandlingen av AKI.

MG53 translokerer til skadestedet og binder seg til fosfatidylserin (PS) for å mediere en membranbeskyttende effekt på PTEC-er i AKI (figur 1). En studie viste at MG53-mangel øker myokards sårbarhet for iskemi/reperfusjon (I/R) skade.26 En studie viste at sletting av MG53 var knyttet til defekt membranreparasjon i PTEC.23 MG53-mangelfulle mus utvikler alvorlig tubulointerstitiell skade og økt mottakelighet for I/R-indusert AKI.23 MG53 medierer membranreparasjon på en kolesterolavhengig måte.27 På grunn av det lave uttrykket i nyrene kan MG53 translokere til akutte skadesteder via PTEC i serumet.20, 23 Når celler er skadet, eksponeres kolesterol på cellemembranene. PS, et fosfolipid, er vanligvis sekvestrert i den indre brosjyren av plasmamembranen, men kan bli eksponert for det ekstracellulære miljøet.4 Når PTEC-er er skadet av CI, I/R, cisplatin og kardiotorakal kirurgi, kan MG53 binde seg til PS ved skaden sted for å redusere cellemembranskade og apoptose ved å gi en forankringsmekanisme for den vevsbeskyttende effekten av MG53.20,23

3|MG53 OG NYREFIBROS

CKD har blitt anerkjent som et alvorlig helseproblem globalt. Den estimerte prevalensen av CKD er mellom 8 % og 16 % på verdensbasis.28 I de siste tiårene har det blitt gjort betydelige fremskritt med å forstå mekanismene for CKD rundt om i verden.29 Den store patologiske endringen i CKD viser seg hovedsakelig somnyrefibrose. Generelt er mekanismen som ligger til grunn for utvikling av nyrefibrose relatert til aktiveringen av transformerende vekstfaktor-beta (TGF-) signalering, oksidativt stress,5 aktiveringen av kjernefaktor kappa B (NF-κB),30 og patologisk angiogenese.31 Således, det haster med å finne midler som kan brukes til effektivt å forebygge ogbehandle nyrefibrose.

MG53 kan spille en nybeskyttende rolle i nyrefibrose gjennom en negativ tilbakemeldingssløyfe mellom MG53 og TGF- 1 (Figur 2). Zhang et al. demonstrerte at utarmingen av MG53 reduserte ekspresjonen av TGF- 1 og celleproliferasjon og migrasjon i hjertefibroblaster fra rotter.32 Jingwen Guo et al. fant også at etter uttømming av MG53, viste atriefibroblaster lavere ekspresjonsnivåer av TGF- 1, og migrasjonen og spredningen av fibroblaster ble redusert. Dessuten oppregulerte overekspresjonen av MG53 syntesen av TGF- 1.33 I tillegg har Meixia Zhang et al. avslørte at caveolin-1 (CAV1), en viktig antifibrose-signaleringsmediator som hemmer TGF- 1-signalveien, er avgjørende for MG53-regulering av TGF- 1-signalveien.34 Disse resultatene indikerer at MG53, som et oppstrømsmål for TGF- 1, regulerer TGF- 1-banen positivt ved å hemme CAV1. Videre har Jingwen Guo et al. avslørte at rhTGF- 1 signifikant undertrykte uttrykket til MG53.33 Li et al. viste at rhMG53 undertrykte oppreguleringen av TGF- 1/Smad-banen etter behandling med eksogen TGF- 1 i tre T3-celler.35 Alle data tyder på at TGF- 1 kan ha negativ tilbakemelding effekt på MG53. Forholdet mellom MG53 og TGF- 1 ved nyresykdom er imidlertid dårlig forstått.

TABELL 1 Studier av rollen til MG53 i nyrene til forskjellige dyremodeller

FIGUR 1 MG53 beskytter mot flere AKIer ved å lette PTEC-membranreparasjon ved å binde seg til fosfatidylserin. FIGUR 2 MG53 kan dempe nyrefibrose ved å hemme FAK/Scr/AKT/ERK1/2-signalering, aktivere en negativ tilbakemeldingssløyfe mellom MG53 og TGF- 1 og interagere med NF-KB p65 for å redusere inflammatoriske cytokiner. 20521707, 2023, 1, Lastet ned fra h

MG53 demper nyrefibrose ved å interagere direkte med p65-komponenten av transkripsjonsfaktoren NF-KB og redusere NF-KB-aktivering og betennelse (figur 2). En fersk studie viste at mus med ablasjon av MG53 utvikler aldersrelatert nyrefibrose, som er relatert til økt ekspresjon av fibronektin og nyreinfiltrasjon av leukocytter og makrofager.19 Videre fant de at fosforyleringsnivået til p65, et kjennetegn på NF- κB-aktivering, var signifikant økt i unilateral ureteral obstruksjon (UUO) nyrer fra mg53−/− mus. Til slutt demonstrerte de at MG53 hemmer nyrefibrose ved å forhindre NF-KB p65 nukleær translokasjon og undertrykke TNF-indusert transkripsjonsaktivitet. Dette fører til redusert inflammatorisk cytokinfiltrering hos UUO-mus.19

MG53 kan undertrykke nyrefibrose ved å hemme angiogenese (figur 2). Angiogenese er prosessen med dannelse av nye blodkar fra eksisterende kar. Ettersom glomerulære og peritubulære kapillærer er essensielle for dannelsen av normale nyrestrukturer og for funksjonene til glomerulære og tubulære epitelceller, kan kapillær endotelskade og påfølgende kapillær sjeldnere akselerere glomerulosklerose og tubulointerstitiell fibrose i alle typernyresykdom.36,37 Omvendt kan unormal kapillærdannelse i nyrene, som sett ved diabetisk nyresykdom (DKD), forårsake morfologiske endringer i glomeruli og infiltrasjon av inflammatoriske celler.38 Fokal adhesjonskinase (FAK) er en cytoplasmatisk tyrosinkinase som er involvert i angiogenese ved å aktivere nedstrøms signalveier, slik som de til Src, Akt og ERK1/2.39 Jinling Dong et al. demonstrert at MG53 kan hemme angiogenese ved å regulere FAK/Src/AKT/ERK1/2-signalveien.40 Dessuten undertrykker MG53 høy glukose-indusert angiogenese i humane retinale endotelceller ved å undertrykke EGR1/STAT3-aksen.41

MG53 lindrer CKD-indusert muskelatrofi ved å gjenopprette mitokondriell autofagi.42 Signalering av krysstale mellom ulike organsystemer spiller en viktig rolle for å opprettholde kroppens normale funksjon.43,44 Mange proteiner eller cytokiner er involvert i denne krysstalen mellom signaleringer, slik som aktivin A, et protein karakterisert som en endogen antagonist til hormonet inhibin, og MG53.42,45 Disse proteinene eller cytokinene som skilles ut fra ett organ kan føre til funksjonelle forstyrrelser i andre organer og til og med forverre organsykdom.46 Studier har rapportert at skjelettmuskelatrofi og muskeldysfunksjon er årsaker til CKD.47,48 Motsatt kan pasienter med CKD som kan opprettholde muskelmasse og treningsvaner være i stand til å forhindre sykdomsprogresjon ognedsatt nyrefunksjon.49,50 Videre tyder nye bevis på at flere cytokiner produsert eller utskilt fra nyrene kan gi opphav til nedsatt muskelfunksjon gjennom metabolsk acidose,51 kronisk betennelse,52 og svekket insulinsignalering.48 Derfor kan hemming av muskelatrofi forhindre progresjon av CKD. .53 Studier har vist at den genetiske knock out av MG53 hos mus resulterer i muskeldystrofi, sammen mednedsatt nyrefunksjon.10,17,23 Dessuten ble rhMG53 demonstrert å lindre muskelfibrose og påvirke histologiske strukturer i en musemodell for muskeldystrofi.10 Nylig har Lijie Gu et al. rapporterte at uttrykket av MG53 ble redusert i skjelettmuskulaturen til en CKD-rottemodell. MG53-overuttrykk fremmer mitokondriell autofagi in vitro, noe som indikerer at MG53 lindrer muskelatrofi ved CKD ved å fjerne unormale mitokondrier.42

Dermed er MG53 involvert i hemming av nyrefibrose gjennom en rekke signalveier, og dette kan gi en ny strategi for forebygging og behandling av CKD.

4|MG53 OG METABOLISK SYNDROMINDUSERT NYRESKADE

Metabolsk syndrom er en gruppe lidelser som inkluderer type 2 diabetes mellitus, fedme og hypertensjon. Metabolsk syndrom øker med epidemiske hastigheter og har blitt en av de alvorligste truslene mot menneskers helse.54,55 Diabetes, hypertensjon og fedme er vanlige årsaker til nyreskade.56–58 Metabolsk lidelse-indusert nyreskade er den vanligste årsaken. av kronisk nyresykdom.59 Insulinresistens er en fundamental patogen faktor som er tilstede ved metabolsk syndrom.11 Insulinresistens er en systemisk lidelse som påvirker mange organer og insulinregulerte veier og kan dermed forårsake metabolsk syndrom.60 Insulinreseptoren uttrykkes på renal tubulær celler og podocytter, og insulinsignalering har viktige roller i podocytt-levedyktighet og tubulær funksjon.60 Siden skjelettmuskulatur er ansvarlig for 70–90 % av insulinstimulert glukosedisponering ved type 2-diabetes,61 spiller insulinresistens i skjelettmuskulatur en sentral rolle i patogenesen av metabolsk syndrom.62 Derfor spiller insulinresistens en essensiell rolle ved metabolsk syndrom-indusert nyreskade.60

MG53 kan lette nyreskade ved å fremme metabolske forstyrrelser. Tallrike studier har avdekket at forekomsten av MG53 øker hos mus med høyfettdiett (HFD)-indusert fedme, slik som db/db diabetisk musemodell, hos spontant hypertensive rotter og hos ikke-menneskelige primater med metabolsk syndrom.63, 64 Dessuten ble oppreguleringen av MG53 også bekreftet hos overvektige mennesker og mennesker med diabetes.11,65 Disse resultatene indikerer at MG53 spiller en positiv rolle i prosessen med metabolsk syndrom. Mekanistisk virker MG53 som en E3-ligase, som er et enzym som kobler ubiquitin-molekyler til et lysin av et målprotein, og katalyserer insulinreseptor- og insulinreseptorsubstrat 1 (IRS1) nedbrytning på en ubiquitin-avhengig måte.65 Det utgjør således en sentral mekanisme for å kontrollere insulinsignalstyrken i skjelettmuskulaturen.65 Men Jae-Sung Yi et al. fant at MG53−/− mus viser et forhøyet IRS-1 nivå med forbedret insulinsignalering, som beskytter MG53−/− mus fra å utvikle insulinresistens når de utfordres med en diett med høyt fettinnhold/høyt sukrose.66 Dessuten er muskel prøver fra humane diabetespasienter og mus med insulinresistens viser normale ekspresjonsnivåer av MG53.66 De konkluderte med at MG53-indusert IRS-1 ubiquitinering negativt regulerer insulinsignalering, noe som indikerer at endret MG53-ekspresjon ikke tjener som en årsaksfaktor for utvikling av metabolske forstyrrelser.66 I tillegg har Clothilde Philouze et al. fant at MG53 ikke er en kritisk regulator av insulinsignalveien.67

Samlet forblir forholdet mellom MG53 og nyreskade forårsaket av metabolsk syndrom tvetydig. Det er noen grunner til dette. For det første er det fortsatt mangel på studier som direkte utforsker funksjonen til MG53 i nyreskade forårsaket av metabolsk syndrom. For det andre fokuserer studiene i litteraturen som utforsker rollen til MG53 i metabolsk syndrom hovedsakelig på myokard- eller skjelettmuskelskade snarere enn nyreskade.

5|POTENSIELL KLINISK ANVENDELSE AV RHMG53 VED NYRESYKDOM

Basert på de kjente renobeskyttende effektene av MG53, kan rhMG53-protein potensielt brukes som en terapeutisk tilnærming for å forebygge, dempe eller behandle akutt nyreskade og CKD. Kardiothorax kirurgi-assosiert AKI er et vanlig klinisk problem.3 En fersk studie antydet at i gnagermodeller av kardiothorax-assosiert AKI, er intravenøs administrering av rhMG53 før I/R effektiv i forebygging av AKI.23 Dessuten er rhMG53 (2 mg) /kg) kan brukes som et potensielt kjemoterapeutisk middel for å unngå nefrotoksisiteten til cisplatin i dyremodeller via haleveneinjeksjon.20 Videre svekket rhMG53 (2 mg/kg) CI-AKI når det ble administrert til rotter før kontrastmiddel ved haleveneinjeksjon. .20 I tillegg spiller rhMG53 (2 mg/kg) en effektiv rolle i å lindre nyrefibrose i en UUO-musemodell.19 Dessverre har ingen studie undersøkt sammenhengen mellom konsentrasjonen av MG53 og forekomsten av AKI, og den kliniske anvendelsen av rhMG53 er ennå ikke rapportert.

Samlet sett, siden MG53 eksisterer i sirkulasjonen under normale fysiologiske forhold22, bør administrering av rhMG53 ikke fremkalle en immunrespons og ville være en potent og sikker biologisk reagens for behandling av flere akutte vevsskader.

6|KONKLUSJON

MG53 spiller en viktig rolle i både AKI og CKD. Dens kritiske funksjon som et membranreparasjonsprotein er tydelig demonstrert i PTEC-er. Dessuten ser det også ut til å formidle de renobeskyttende effektene av flere akutte nyreskader og kroniske nyresykdommer. Imidlertid har rollen til MG53 i podocytter sjelden blitt rapportert. Den potensielle nytten av rhMG53 som et klinisk relevant terapeutisk protein er lovende og krever videre studier

FORFATTERBIDRAG Wen Shen og Ben Ke ga betydelige bidrag til forestillingen om verket, reviderte artikkelen kritisk for viktig intellektuelt innhold, og ga den endelige godkjenningen av den innsendte versjonen. Begge er enige om å være ansvarlige for alle aspekter av arbeidet og sikre at spørsmål knyttet til nøyaktigheten eller integriteten til noen del av arbeidet blir undersøkt og løst på riktig måte. Xiangdong Fang utarbeidet artikkelen og ga en endelig godkjenning av versjonen som skulle publiseres. Xiangdong Fang godtar å være ansvarlig for alle aspekter av arbeidet og å sikre at spørsmål knyttet til nøyaktigheten eller integriteten til noen del av arbeidet blir undersøkt og løst på riktig måte. Jianling Song utførte litteratursøket og samlet inn relatert informasjon. Alle forfattere leste og godkjente det endelige manuskriptet.

REFERANSER

1. Chawla LS, Kimmel PL. Akutt nyreskade og kronisk nyresykdom: et integrert klinisk syndrom.Nyre Int. 2012;82:516-524. 

2. Calvin AD, Misra S, Pflueger A. Kontrast-indusert akutt nyreskade og diabetisk nefropati.Nat Rev Nephrol. 2010;6:679-688. 

3. Schunk SJ, Zarbock A, Meersch M, et al. Assosiasjon mellom urindickkopf-3, akutt nyreskade og påfølgende tap av nyrefunksjon hos pasienter som gjennomgår hjertekirurgi: en observasjonskohortstudie.Lancet. 2019;394:488-496. 

4. Safirstein R, Winston J, Moel D, Dikman S, Guttenplan J. Cisplatin nefrotoksisitet: innsikt i mekanisme.Int J Androl. 1987;10:325-346.

5. Liu Y. Cellulære og molekylære mekanismer for nyrefibrose.Nat Rev Nephrol. 2011;7:684-696. 

6. Chen TK, Sperati CJ, Thavarajah S, Grams ME. Redusere nedsatt nyrefunksjon hos pasienter med CKD: kjerneplan 2021.Am J Kidney Dis. 2021;77:969-983.

7. Wheeler DC, Stefansson BV, Batiushin M, et al. Dapagliflozin og forebygging av uønskede utfall i kronisk nyresykdom (DAPA-CKD) studie: baseline egenskaper.Nephrol-skivetransplantasjon. 2020;35:1700-1711. 

8. Chandler HL, Tan T, Yang C, et al. MG53 fremmer sårheling i hornhinnen og reduserer fibrotisk ombygging hos gnagere.Commun Biol. 2019;2:71. 

9. Guan F, Zhou X, Li P, et al. MG53 demper lipopolysakkarid-indusert nevrotoksisitet og nevroinflammasjon via hemmende TLR4/NF-kappaB-vei in vitro og in vivo.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2019;95:109684. 

10. Sermersheim M, Kenney AD, Lin PH, et al. MG53 undertrykker interferon-beta og betennelse via regulering av ryanodinreseptormediert intracellulær kalsiumsignalering.Nat Commun. 2020;11:3624

Støttetjeneste:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butikk:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop