Diabetisk nyresykdom hos barn og ungdom: En oppdatering

Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Lauren N. Lopez1 · Weijie Wang2 · Lindsey Loomba3 · Maryam Afkarian1 · Lavjay Butani4

Mottatt: 2. juli 2021 / Revidert: 16. oktober 2021 / Godtatt: 18. oktober 2021

© Forfatteren(e) 2021

ørken cistanche fordeler:veldig bra for nyrefunksjonen

Abstrakt

Diabetikernyresykdom(DKD), som tidligere hovedsakelig har vært hos voksne pasienter, er raskt i ferd med å komme i sentrum som barndomssykelighet og en som pediatriske nefrologer sannsynligvis vil møte med økende frekvens. Dette skyldes i stor grad fedmeepidemien og den påfølgende økningen i type 2-diabetes hos barn og ungdom, samt den mer aggressive diabetesfenotypen i dagens ungdom med raskere celleforringelse og raskere utvikling og progresjon av diabetesrelaterte komplikasjoner sammen med lavere respons på behandlingene som brukes hos voksne. DKD, en endeorgankomplikasjon av diabetes, er i det minste en markør for, og mer sannsynlig en disponerende faktor for, utvikling av uønskede kardiovaskulære utfall og for tidlig dødelighet hos barn med diabetes. På et optimistisk notat er flere nye terapeutiske tilnærminger nå tilgjengelige for behandling av diabetes hos voksne, slik som GLP1-reseptoragonister, SGLT2-hemmere og DPP4-hemmere, som også har vist seg å ha en gunstig innvirkning på kardiorenale utfall. Også lovende er suksessen med dietter med svært lav energi for å indusere remisjon av diabetes hos voksne. Men tillegget av disse farmakologiske og dietttilnærmingene til behandlingsverktøykassen for diabetes og DKD hos barn og ungdom avventer en grundig vurdering av deres sikkerhet og effekt i denne populasjonen. Denne gjennomgangen skisserer omfanget av diabetes og DKD, og ​​nye utviklinger som kan påvirke behandlingen av barn og unge voksne med diabetes og DKD positivt. Cistanche er veldig bra for nyrefunksjonen.

Nøkkelord Diabetes · Nefropati · Mikroalbuminuri · Metabolsk syndrom

Introduksjon

2] og, for T2D, parallelt med økningen i forekomsten av fedme. I tillegg, sammenlignet med voksne, har diabetes et mer aggressivt klinisk forløp hos barn og ungdom, preget av en dempet respons på aktuelle intervensjoner [3, 4], samt raskere tap av -cellefunksjon, progresjon av insulinresistens og utvikling av endeorgankomplikasjoner [5, 6]. Som en konsekvens av dette øker prevalensen av diabetisk nyresykdom (DKD) hos barn og ungdom, og øker fra 1,16 til 3,44 prosent mellom 2002 og 2013 [7], spesielt hos ungdom med T2D som sammenlignet med alderstilpassede kontroller har blitt bemerket å ha en 23- ganger økt risiko for nyresvikt og en 39- ganger økt risiko for dialyse [8]. Av samme bekymring er observasjonen at DKD markerer en undergruppe av personer med spesielt høy risiko for hjerte- og karsykdommer og for tidlig dødelighet [9, 10]. Som sådan fortsetter diabetes og dens komplikasjoner, spesielt DKD, å få større betydning for pediatriske nefrologer. Her gjennomgår vi nylige oppdateringer av diagnostisering og behandling av DKD hos barn og ungdom. Cistanche er veldig bra for nyrefunksjonen.

Diagnose

Aktuelle kliniske markører

Som med mange andre kroniske nyresykdommer (CKD), avhenger diagnosen DKD av endringer i urinalalbuminekskresjonshastighet (AER) og glomerulær filtrasjonshastighet (GFR). Strukturelle endringer som er karakteristiske for DKD er observert i nyrebiopsier så tidlig som de første årene etter utbruddet av diabetes [11], men sykdommen forblir klinisk stille i minst de første 10–15 årene.

Hyperfiltrering er definert som en GFR på 120–150 ml/min/1,73m2 eller > 2 standardavvik over gjennomsnittlig normal GFR [12], hyperfiltrasjon er rapportert hos 25–40 prosent av ungdom med diabetes [6]. Hyperfiltrering ble opprinnelig tilskrevet tidlig økning inyreplasmastrømmeog intraglomerulært trykk og antas å være en sterk prediktor for påfølgende GFR-tap og DKD-progresjon [13]. Imidlertid har bevisene som støtter assosiasjonen mellom hyperfiltrering og albuminuri blitt stilt spørsmålstegn ved mer nylig, både i T1D og T2D, etter å ha blitt observert i noen studier (T1D, T2D [14]), men ikke i andre (T1D [15], T2D [16]). Hyperfiltrering har vært assosiert med GFR-tap i både T1D [17] og T2D [14], men bare én studie dokumenterte en nedgang til en GFR < 60="" ml/min/1,73="" m2="" [18],="" noe="" som="" la="" muligheten="" åpen="" for="" at="" den="" observerte="" raske="" gfr="" fall="" var="" enten="" reversering="" av="" den="" tidlige="" glomerulære="" hyperfiltrasjonen="" eller="" regresjon="" til="" gjennomsnittet.="" viktigere="" er="" at="" tidlig="" hyperfiltrering="" ikke="" var="" assosiert="" med="" en="" større="" risiko="" for="" påfølgende="" progresjon="" til="" en="" estimert="" gfr="" på="">< 60="" ml/min/1,73m2="" hos="" personer="" med="" t1d="" i="" den="" seminale="" diabeteskontroll-="" og="" komplikasjonsstudien/epidemiology="" of="" diabetes="" interventions="" and="" complications="" (dcct/edic)="" )="" studie="" [19].="" som="" forfatterne="" påpekte,="" motvirker="" ikke="" denne="" observasjonen="" de="" eksperimentelle="" dataene="" som="" viser="" en="" skadelig="" effekt="" av="" enkeltnefron-hyperfiltrering="" og="" den="" resulterende="" glomerulær="" hypertensjon.="" som="" diskutert="" senere,="" støtter="" ikke="" gjeldende="" anbefalinger="" angiotensinblokade="" kun="" for="" behandling="" av="" hyperfiltrering.="" cistanche="" er="" veldig="" bra="" for="">

Albuminuri Økning i urin-AER over normalen ble klassisk beskrevet som det tidligste tegn på DKD. Mikroalbuminuri, definert som en urin-AER 30–299 mg/dag (eller urinalbumin-til-kreatinin-forhold 30–299 mg/g i punkturinprøver), forekommer hos 26 prosent og 51 prosent av barn og ungdom etter 10 og 19 år diabetes, henholdsvis [20]. Makroalbuminuri, definert som en urin-AER større enn eller lik 300 mg/dag (eller urinalbumin-til-kreatinin-forhold større enn eller lik 300 mg/g i punkturinprøver), ble rapportert hos 14 prosent av barn med T1D etter en median diabetesvarighet på 10 år [20]. Bevis tyder på at albuminuri oppstår tidligere og utvikler seg raskere hos barn og ungdom med T2D [21]. Imidlertid har bruken av mikro- eller makroalbuminuri som surrogatmarkører for DKD blitt utfordret. DCCT/EDIC-deltakerne med mikroalbuminuri hadde en mye høyere sjanse for regresjon til normoalbuminuri (10-år kumulativ forekomst på 40 prosent) enn for progresjon til makroalbuminuri (28 prosent), CKD stadium 3 eller høyere (15 prosent), ellernyresvikt (4 prosent)[22]. Makroalbuminuri var assosiert med en større risiko for DKD-progresjon, men selv dette høyere nivået av albuminuri førte oftere til normoalbuminuri (48 prosent 10-år kumulativ risiko) enn til progresjon til CKD stadium 3 eller høyere (32 prosent) eller nyre svikt (16 prosent) [23]. I tillegg, mens de fleste tilfeller av GFR-tap innledes av albuminuri, forekommer i et betydelig mindretall (24 prosent), GFR-tap i fravær av albuminuri [24], noe som ytterligere utfordrer nytten av albuminuri som en nøkkelprediktor for DKD-progresjon. Til tross for disse forbeholdene, anbefaler pediatriske retningslinjer årlig screening for påvisning av albuminuri, ved bruk av en urinprøve tatt om morgenen, med start ved puberteten eller 10 års alder (avhengig av hva som er tidligere) med start 5 år etter T1D-diagnose, og ved T2D-diagnose [25, 26] (se tabell 1).

GFR-tap Det anbefales også å overvåke GFR, beregnet fra serumkreatinin ved å bruke estimeringslikninger,

Tabell 1 Retningslinjer for screening og sentrale intervensjoner hos barn og unge med diabetes

ved baseline og intermitterende deretter, basert på klinisk status, alder og varighet og behandling av diabetes [27]. Alle eksisterende GFR-estimeringsligninger er ufullkomne, spesielt hos barn og ungdom med T1D og de med normale eller høyere enn normale GFR [28], noe som krever serielle eGFR-bestemmelser ved bruk av en konsistent, alderstilpasset og validert eGFR-kalkulator; for ungdom > 18 år bør en voksen eGFR-kalkulator brukes. Hos barn med GFR < 60="" ml/min/1,73="" m2,="" var="" en="" 4-variabel="" risikoligning="" for="" nyresvikt="" (inkludert="" alder,="" kjønn,="" aer="" og="" egfr)="" i="" stand="" til="" å="" forutsi="" 1–5-års="" risiko="" for="" nyresvikt="" ,="" som="" støtter="" viktigheten="" av="" egfr="" og="" albuminuri="" som="" de="" dominerende="" faktorene="" for="" nyresviktrisiko="" hos="" barn="" med="" avansert="" ckd="" [29].="" imidlertid="" har="" dette="" nivået="" av="" ckd="" så="" langt="" vært="" mindre="" vanlig="" ved="" pediatrisk="" diabetes,="" selv="" om="" prevalensen="" kan="" øke="" med="" økningen="" i="">

Oppsummert antyder vår nåværende forståelse av banen til DKD hos barn og ungdom atavansert CKD og nyresviktDet tar flere tiår å utvikle seg etter utbruddet/diagnosen av diabetes, noe som betyr at dataene om prevalensen og tidsforløpet av disse utfallene i barndomsdiabetes i stor grad er hentet fra voksne studier [30]. Dette utgjør et dilemma for enhver streng studie av DKD hos barn og ungdom fordi forståelse av ethvert aspekt av DKD (biomarkører, risikofaktorer for progresjon, respons på intervensjoner, etc.) har måttet stole på mellomliggende utfall (f.eks. albuminuri, hyperfiltrering) [ 30], som ikke er pålitelige surrogater for DKD-progresjon, ellers på ekstrapolering fra studier på voksne pasienter med diabetes.

Nye biomarkører

Mangelen på pålitelige surrogatmarkører for DKD-progresjon i barne- og ungdomsårene gjør identifiseringen av nye markører for tidlig sykdom hos ungdom enda mer kritisk enn det er hos voksne. De fleste publiserte studier rapporterer tverrsnittsassosiasjoner mellom ulike urin-/serumproteinbiomarkører og mellomliggende utfall som albuminuri, med et mindre antall studier som undersøker disse assosiasjonene ved bruk av longitudinelle data [31–33]. Sjeldne studier er bemerkelsesverdige ved å omgå avhengigheten av disse mangelfulle surrogatmarkørene og undersøke sammenhengen mellom antatte biomarkører som plasma avanserte glykeringssluttprodukter [34] eller plasma bradykinin [35] med tidlige nyrestrukturelle endringer hos ungdom med T1D. Hos voksne har serumtumornekrosefaktorreseptor 1 (TNFR1) og TNFR2 blitt funnet å være assosiert med tidlige strukturelle endringer av DKD så vel som med DKD-progresjon [36], noe som fremhever bidraget fra inflammatoriske veier til sykdomsprosessen. Andre potensielle biomarkører for DKD, basert på voksne studier, er urinnøytrofil gelatinase-assosiert lipokalin (NGAL), nyreskademolekyl-1 (KIM-1), N-acetyl- -d-glukosaminidase (NAG), og leverfettsyrebindende protein (LFABP). Noen ganger referert til som "nyre tubulære skademarkører," har disse urinproteinene blitt assosiert med DKD-progresjon i noen [37], men ikke i andre [38] studier. Ingen av disse antatte markørene er for tiden en del av rutinemessig klinisk behandling ved DKD hos voksne eller pediatriske.

Monogene former for diabetes

Mens en omfattende diskusjon av dette emnet [39] ligger utenfor rammen av vårt manuskript, er det verdt å nevne at monogene former for diabetes, som representerer en uvanlig gruppe enkelt-gen lidelser preget av funksjonelle defekter av pankreasceller, øker. - ingly anerkjent som et resultat av fremskritt innen genomisk medisin. Monogene former for diabetes inkluderer neonatal diabetes mellitus, modenhetsdiabetes hos unge og mitokondriell diabetes, for å nevne noen. Mutasjoner i over 30 forskjellige gener er assosiert med monogen diabetes; noen av disse har samtidignyreanomalier. Bevissthet om monogene former for diabetes blant barneleger er viktig på grunn av deres screening og terapeutiske implikasjoner, noe som gir mulighet for personlig medisin. Cistanche er veldig bra for nyrefunksjonen.

Diabetisk ketoacidose-assosiert akutt nyreskade

Et mer nylig bemerket aspekt ved DKD-banen er de tilbakevendende episodene av akuttnyreskade(AKI) og deres bidrag til DKD-progresjon. Spesielt er AKI en vanlig konsekvens av diabetisk ketoacidose (DKA), som forekommer hos 43–64 prosent av pediatriske pasienter med DKA [40]. Risikofaktorer for DKA-assosiert AKI inkluderer høyere alder, høyere hjertefrekvens, høyere blodureanitrogen (BUN), høyere glukosekorrigert serumnatriumkonsentrasjon, høyere glukosekonsentrasjon og lavere pH, alt ved første presentasjon [41]. I tillegg øker en tidligere episode med DKA-assosiert AKI betydelig risikoen for påfølgende lignende episoder, noe som tyder på at enten barnet varierer i risiko for AKI eller at en tidligere episode av AKI øker nyrefølsomheten for påfølgende skade [41]. DKA disponerer ofte for AKI ved volumdeplesjon og renal hypoperfusjon på grunn av osmotisk diurese og noen ganger gastrointestinale tap, noe som bidrar til et pre-renalt bilde. Imidlertid antyder den større alvorlighetsgraden av AKI hos noen barn (stadium 2 eller 3) muligheten for at nyreskade har utviklet seg fra bare pre-renal til akutt tubulær skade [42].

Hos voksne med diabetes er AKI assosiert med en større risiko for å utvikle DKD, og ​​denne risikoen øker for hver AKI-episode [43]. Sammenlignet med voksne med DKA som ikke opplever AKI, har de som gjør en raskere progresjon av DKD samt høyere langtidsdødelighet [44]. Videre er frekvensen av CKD-progresjon proporsjonal med alvorlighetsgraden av den DKA-assosierte AKI [44]. Mekanismer som driver overgangen fra AKI til CKD kan inkludere utvikling av tubulointerstitiell fibrose etter proksimal tubulær skade, glomerulær endotel dysfunksjon, oksidativt stress, pågående betennelse og cellesyklusstans [45]. Hos barn mangler foreløpig data angående sammenhengen mellom DKA-assosiert AKI og DKD-progresjon. Cistanche er veldig bra for nyrefunksjonen.

Ledelse

Ta tak i risikofaktorer som fremmer utviklingen av DKD

Den seminale DCCT/EDIC-studien fremhevet hyperglykemi som den primære årsaksmekanismen for diabetesrelaterte komplikasjoner hos barn og ungdom basert på reduksjon av mikrovaskulære komplikasjoner ved intensiv diabetesbehandling hos 195 DCCT-deltakere, som var 13–17 år gamle, tilsvarende det som var notert i hele kohorten [46]. Basert på denne studien er HbA1c-målet satt til <7,0–7,5 prosent="" for="" pasienter="" med="" t1d="" og="" t2d="" av="" nasjonale="" og="" internasjonale="" samfunn="" [25,="" 26].="" når="" man="" skal="" bestemme="" glykemiske="" mål="" for="" diabetesbehandling,="" er="" det="" imidlertid="" verdt="" å="" merke="" seg="" en="" vurdering.="" flere="" store="" observasjonsstudier="" har="" funnet="" at="" den="" glykemiske="" terskelen="" med="" lavest="" risiko="" for="" komplikasjoner="" i="" endeorganene="" var="" på="" et="" hba1c-nadir="" på="" 5.0–5,5="" prosent="" [47,="" 48].="" men="" mens="" senking="" av="" hba1c="" til="" 7="" prosent="" førte="" til="" en="" reduksjon="" av="" komplikasjoner="" [49],="" har="" ingen="" intervensjonsstudie="" vist="" forbedring="" i="" kliniske="" resultater="" ved="" å="" senke="" hba1c="" under="" 7="" (f.eks.="" vadt="" [50],="" advance="" [51])="" og="" noen="" har="" vist="" skade="" (accord="" [52]).="" en="" forklaring="" på="" denne="" tilsynelatende="" dikotomien="" mellom="" observasjonsstudier="" og="" intervensjonsstudier="" kan="" være="" at="" det="" optimale="" glykemiske="" målet="" bestemmes="" av="" en="" balanse="" mellom="" fordeler="" og="" risiko="" for="" en="" gitt="" intervensjon.="" mens="" en="" naturlig="" forekommende="" hba1c="" på="" 5,0–5,5="" prosent="" kan="" være="" assosiert="" med="" den="" laveste="" risikoen="" for="" komplikasjoner,="" når="" hba1c="" skyves="" fra="" 7="" til="" 5,5="" prosent="" ved="" bruk="" av="" mer="" intensiv="" diabetesbehandling,="" kan="" disse="" høyere="" risikoene="" (f.eks.="" hypoglykemi,="" vektøkning)="" oppheve="" enhver="" klinisk="" drar="" nytte="" av="" den="" lavere="" hba1c-terskelen.="" på="" den="" annen="" side="" kan="" bruk="" av="" behandlinger="" som="" har="" lavere="" risiko="" som="" hypoglykemi="" (f.eks.="" metformin="" eller="" sglt2-hemmere)="" rettet="" mot="" en="" lavere="" hba1c-terskel="" være="" ønskelig="" for="" å="" oppnå="" bedre="" resultater.="" som="" sådan="" er="" det="" optimale="" glykemiske="" målet="" sannsynligvis="" ikke="" en="" fast="" terskel,="" men="" en="" som="" varierer="" basert="" på="" balansen="" mellom="" risiko="" og="" nytte="" av="" hver="" spesifikke="" intervensjon="" som="" brukes="" for="" å="" oppnå="" den="" glykemiske="" terskelen.="" tabell="" 1="" skisserer="" anbefalte="" retningslinjer="" for="" håndtering="" av="" barn="" og="" unge="" med="" t1d="" og="" t2d.="" tidligere="" et="" trekk="" ved="" t2d,="" men="" har="" blitt="" mer="" utbredt="" i="" både="" t1d="" og="" t2d,="" har="" insulinresistens="" (ir)="" vært="" sterkt="" knyttet="" til="" utviklingen="" av="" dkd.="" ir="" kan="" initiere="" nyreskade="" uavhengig="" av="" [53],="" og="" til="" og="" med="" før="" progresjon="" til="" [54]="" ærlig="" hyperglykemi.="" ir="" er="" velkjent="" for="" å="" bli="" forsterket="" av="" veksten="" og="" hormonelle="" endringer="" som="" oppstår="" under="" puberteten.="" for="" eksempel="" er="" ir="" fremtredende="" hos="" ungdom="" med="" t1d="" selv="" i="" fravær="" av="" fett="" [55].="" økningen="" av="" fedme="" hos="" ungdom="" har="" ytterligere="" lagt="" til="" den="" pubertetinduserte="" økningen="" i="" ir,="" noe="" som="" resulterer="" i="" rask="" progresjon="" av="" ir="" til="" diabetes="" i="" denne="" populasjonen,="" som="" vist="" i="" today="" [56]="" og="" rise="" [57]="" studiene.="" cistanche="" er="" veldig="" bra="" for="">

Hypertensjon, en veletablert risikofaktor for utvikling av DKD [58], øker i forekomst raskt hos ungdom med diabetes, spesielt T2D [56]. Denne økningen er upåvirket av glykemisk kontroll og krever flere medisiner hos en betydelig del av pasientene, noe som tyder på at fedme og diabetes bidrar betydelig til behandlingsresistent hypertensjon [56]. Gjeldende retningslinjer [59] anbefaler at farmakoterapi settes i gang umiddelbart, sammen med livsstilstiltak, for behandling av hypertensjon (BP > 95. persentil). Anbefalinger er også at førstelinjemidler hos personer med diabetes er angiotensin-konverterende enzymhemmere (ACE) eller angiotensinreseptorblokkere (ARB), etter å ha gitt reproduktiv rådgivning til kvinner i fertil alder. Mål-BP hos alle pasienter bør være mindre enn 90. persentilen. Men generelt blir hypertensjon ofte underdiagnostisert hos barn, noe som gjør dette til et kritisk mål for forskning og innovasjoner for å forbedre anerkjennelsen av denne viktige risikofaktoren for DKD.

Serumurinsyre (SUA) har lenge vært ansett som en sannsynlig årsaksrisikofaktor for DKD hos både voksne og ungdom [60]. Videre var SUA-reduksjon i små kliniske studier assosiert med en langsommere nedgang i GFR hos pasienter med CKD [61], noe som vekket håp om at målretting av SUA kan gi en ny strategi for å bremse DKD-progresjon. Dessverre viste to nylige kliniske studier rettet mot SUA-reduksjon med allopurinol (PERL [62]) og febuxostat (FEATHER [63]) ingen innvirkning på DKD/CKD-progresjon. Cistanche er veldig bra for nyrefunksjonen.

Kostholds- og livsstilsintervensjoner

Nåværende omsorgsstandarder inkluderer kostholdsopplæring, for eksempel telling av karbohydrater, kalorimåling og inntak av matvarer med lav glykemisk indeks [25], og fremme av økt fysisk aktivitet, som alle er assosiert med forbedret glykemisk kontroll [64]. Imidlertid fortsetter disse strategiene å ha begrenset suksess. For eksempel er det kun 20 prosent og 30 prosent av ungdom med T2D som begrenser henholdsvis mat med høyt fettinnhold og bruker karbohydrattelling [64]. Kostholdsanbefalinger hos ungdom må også vurdere den høye forekomsten av spiseforstyrrelser hos unge med diabetes [65], i seg selv assosiert med dårligere glykemisk kontroll og større uønskede utfall. The American Diabetes Association (ADA) retningslinjer anbefaler også vektkontroll, spesielt for ungdom med T2D [25]. Imidlertid har intensive livsstilsintervensjonsprogrammer som kombinerer kosthold og treningsmål hittil vært mislykket i å fremme betydelig vekttap eller forbedring av glykemisk kontroll hos ungdom med T2D [66].

Nylig har den bemerkelsesverdige suksessen til DiRECT (Diabetes Remission Clinical Trial) gjenoppstått interessen for dietttilnærmingen til diabetesbehandling, spesielt med bruk av dietter med svært lav energi (VLED). Overvektige voksne med nylig debutert T2D, matet med en svært lavkalori (825–835 kcal/dag) måltidserstatningsdiett i 3–5 måneder, etterfulgt av strukturert gjeninnføring av mat og månedlig støtte, oppnådde en forbløffende 46 prosent diabetesremisjonsrate etter 12 måneder, med en nedgang i remisjonsraten til 36 prosent ved 24 måneder [67]. Selv om disse resultatene har skapt betydelig spenning så vel som en anbefaling for VLED-bruk i noen pasientpopulasjoner, har deres sikkerhet og effekt hos ungdom ikke blitt godt studert til dags dato. En nylig systematisk gjennomgang og metaanalyse av VLED-er hos barn og ungdom viste vekttap og forbedrede kardiometabolske utfall, med flere forbehold [68]: VLED-sikkerhet kunne ikke vurderes fordi uønskede hendelser var utilstrekkelig beskrevet i de fleste av de analyserte studiene. Videre, av de 24 identifiserte studiene, ble bare fire publisert siden år 2000, kun to var randomiserte kontrollerte studier, og kun to fokuserte på pasienter med diagnosen T2D [68]. Som sådan, til tross for deres potensielle langsiktige fordeler, venter inkludering av lysdioder i dagens behandling av diabetes hos barn og ungdom støtte fra større og kontrollerte studier og kan ikke anbefales på dette tidspunktet på grunn av potensialet for uønskede effekter i denne svært sårbare befolkning hvor vekst og nevroutviklingshensyn er av største betydning. Cistanche er veldig bra for nyrefunksjonen.

Farmakologisk ledelse

Det har vært betydelige fremskritt innen farmakologisk behandling for voksne med diabetes de siste tiårene [69, 70]. Flere glukosesenkende medisiner fra tre nye klasser er godkjent i USA for bruk hos voksne pasienter med diabetes: glukagonlignende peptid-1 (GLP1) reseptoragonister, dipeptidylpeptidase-4 (DPP4)-hemmere, og natrium-glukose-kotransporter-2 (SGLT2)-hemmere [71], hvorav mange har gunstige effekter pånyreutfall[69]. Imidlertid har barn og ungdom med diabetes ennå ikke dra nytte av disse fremskrittene med primær diabetesbehandling hos barn som er begrenset til metformin og insulin [72]. Mens metformin er et effektivt glukosesenkende middel uten risiko for hypoglykemi, bevarer det ikke i vesentlig grad cellefunksjonen slik at glykemisk funksjon over tid har en tendens til å forverres hos pasienter. Til tross for tidlig frykt knyttet til assosiasjonen mellom metformin og melkesyreacidose hos pasienter med CKD, har data for å støtte denne komplikasjonen vært inkonsekvente slik at FDA reviderte sin advarsel om metforminbruk hos pasienter med CKD som har en eGFR > 45 ml/min. per 1,73 m2; dosejusteringer er nødvendig med en nedgang i eGFR og det er foreløpig ingen sikkerhetsdata for metforminbruk hos pasienter med eGFR < 30="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" eller="" hos="" de="" som="" er="" i="" dialyse="" [73].="" til="" dags="" dato="" har="" bare="" ett="" nytt="" medikament,="" en="" glp1-reseptoragonist,="" blitt="" godkjent="" for="" barn="" og="" ungdom.="" gitt="" den="" økende="" prevalensen="" av="" diabetes="" så="" vel="" som="" dkd="" [7,="" 8]="" hos="" barn="" og="" ungdom,="" økningen="" i="" uønskede="" utfall="" i="" livet="" og="" for="" tidlig="" dødelighet="" i="" denne="" populasjonen,="" og="" de="" helsebringende="" effektene="" av="" noen="" av="" de="" nye="" diabetesmedisinene="" på="" uønskede="" kardiorenale="" utfall="" hos="" voksne="" ,="" blir="" det="" kritisk="" å="" prioritere="" studier="" som="" er="" nødvendige="" for="" å="" fremskaffe="" data="" om="" sikkerheten="" og="" effekten="" av="" disse="" midlene="" hos="" barn="" og="" ungdom.="" de="" nåværende="" begrensede="" og="" små="" pediatriske="" forsøkene="" med="" disse="" midlene="" er="" kun="" utført="" i="" henhold="" til="" pediatrisk="" regel,="" et="" fda-mandat="" om="" at="" alle="" medisiner="" som="" er="" godkjent="" for="" bruk="" hos="" voksne="" også="" må="" gjennomgå="" sikkerhets-="" og="" effekttesting="" hos="" pediatriske="" pasienter.="" som="" sådan="" er="" antall="" pediatriske="" deltakere="" små="" (mindre="" enn="" eller="" lik="">

(Tabell 2 og 3), i sterk kontrast til de respektive voksenforsøkene som har registrert tusenvis av deltakere. Videre har få resultater fra disse pediatriske studiene blitt publisert i fagfellevurderte tidsskrifter.

GLP1-reseptoragonister for T2D GLP1-reseptoragonister etterligner inkretinsystemet ved å stimulere glukoseavhengig insulinsekresjon, hemme glukagonsekresjon og gastrisk tømming, og undertrykke appetitten, noe som fører til en reduksjon i blodsukkernivået [85] og noe vekttap. Bruk av GLP1-reseptoragonister er assosiert med en 17 prosent reduksjon i risikoen for sammensatte nyreutfall inkludert tilfeldig makroalbuminuri, redusert eGFR, progresjon til dialyse eller død av nyreårsaker, uten å øke forekomsten av hypoglykemi [85]. Seks GLP1-reseptoragonister har blitt godkjent i USA for behandling av T2D hos voksne de siste 5–10 årene; bare én (liraglutid) er godkjent for bruk hos pasienter over eller lik 10 år med T2D. En liten 5-ukers doseeskaleringsstudie hos ungdom viste at liraglutid hadde en lignende farmakokinetisk profil som hos voksne uten alvorlige bivirkninger i den korte oppfølgingsperioden [77]. Det ble også vist å forbedre glykemisk kontroll hos ungdom med T2D, sammen med metformin [76], noe som førte til FDA-godkjenning i juni 2019. Evaluering av Liraglutid i Pediatrics with Diabetes (ELLIPSE) studie i hovedsakelig hvite, overvektige ungdommer med T2D viste at tillegg av liraglutid til metformin forbedret glykemisk kontroll [76]. En 3-månedsstudie som undersøker liraglutid-effekten hos 100 svarte ungdommer og unge voksne med T2D (NCT02960659) skal fullføres innen utgangen av 2022. Det er verdt å merke seg at FDA-godkjenningen av liraglutid hos barn og ungdom er basert på to forsøk som involverer totalt 156 deltakere, i motsetning til voksenforsøk med tusenvis av deltakere (f.eks. n=9340 for liraglutid i LEADER).

GLP1-reseptoragonister for T1D Ingen GLP1-reseptoragonister er godkjent for bruk hos barn med T1D. Studiene som er fullført så langt, og den som pågår, er alle små (< 40="" participants)="" and="" have="" largely="" remained="" unpublished="" (table="" 2).="" cistanche="" is="" very="" good="" for="" kidney="">

DPP4-hemmere for T2D I likhet med GLP1-reseptoragonister virker DPP4-hemmere på inkretinsystemet. Imidlertid virker DPP4-hemmere for å forhindre nedbrytning av inkretiner ved å hemme DPP4-enzymet [86]. Dette fører til en økning i post-prandial GLP1 som stimulerer insulinsekresjon, og reduserer plasmaglukosekonsentrasjonen. I motsetning til GLP1-reseptoragonister, påvirker ikke DPP4-hemmere appetitt eller gastrisk tømming og administreres oralt i stedet for subkutan [86]. DPP4-hemmere gir effektiv glykemisk kontroll hos pasienter med T2D, men gir ikke kardiovaskulær beskyttelse og potensielle fordeler pånyreutfaller kontroversielle [87]. Ingen er ennå godkjent for bruk hos barn eller ungdom.

En doseavhengig reduksjon i gjennomsnittlig HbA1c ble observert i en liten 12-ukers studie av linagliptin, en DPP4-hemmer, hos 37 ungdommer med T2D sammenlignet med placebo, men denne forskjellen var ikke statistisk signifikant. Det var ingen alvorlige bivirkninger i intervensjonsgruppen [80]. Den pågående DINAMO-studien (NCT03429543) vurderer for tiden langsiktig sikkerhet og effekt av linagliptin én gang daglig over 52 uker og er estimert til å være fullført i 2023. Studien tar sikte på å registrere 186 deltakere i alderen 10–17 år med T2D og BMI Større enn eller lik 85. persentil for alder og kjønn som vil bli randomisert 1:1:1 til placebo, linagliptin eller empagliflozin (diskutert mer detaljert nedenfor).

Tilsvarende har forsøk med andre DPP4-hemmere ikke vist statistisk signifikante forbedringer i HbA1c. Ingen av disse forsøkene har kommet til publisering, sannsynligvis på grunn av den svært lille populasjonsstørrelsen. Ytterligere større forsøk er i gang (tabell 3).

DPP4-hemmere for T1D Selv hos voksne er DPP4-hemmere foreløpig kun godkjent for å behandle T2D, mens deres effekt hos voksne med T1D undersøkes [88]. Hos ungdom med T1D førte ikke DPP4-hemmeren sitagliptin til signifikant forbedring i 2-h c-peptidrespons etter en måltidsutfordring [75]. En annen studie (NCT01718093) på 21 ungdommer som undersøkte de glukosesenkende effektene av å legge sitagliptin, metformin eller begge deler til en insulinkur, ble fullført i 2015, men resultatene er ennå ikke rapportert. Cistanche er veldig bra for nyrefunksjonen.

SGLT2-hemmere for T2D SGLT2-hemmere blokkerer gjenopptak av natrium og glukose i de proksimale tubulinyre, noe som resulterer i økt utskillelse av natrium og glukose i urinen som fører til forbedringer i metabolske og hemodynamiske parametere, inkludert hyperglykemi, kroppsvekt, adipositas og BP [89]. I tillegg har SGLT2-hemmere vist seg å dempe nyrehyperfiltrering hos personer med diabetes, ved å påvirke tubulære-glomerulære tilbakemeldingsmekanismer. De kardiorenale fordelene med SGLT2-hemmere hos voksne har blitt godt etablert i dedikerte kardiovaskulære utfallsstudier. Det er også data som viser at SGLT2-hemmere signifikant reduserer risikoen for uønskede utfall i nyrene, slik som vedvarende reduksjon i eGFR, behov for dialyse eller død av nyreårsaker hos voksne [90, 91]. SGLT2-hemmere er assosiert med økt risiko for kjønnsinfeksjoner [90, 91]. I løpet av det siste tiåret har fire SGLT2-hemmere blitt godkjent i USA for voksne med T2D og anbefales sterkt for pasienter med T2D ognyresykdomå bremse progresjon til dialyse [71]; ingen SGLT2-hemmere er imidlertid godkjent for bruk hos ungdom.

En studie (NCT02725593) vurderte effekten av dapagliflozin, en SGLT2-hemmer, vs. placebo for å redusere gjennomsnittlig HbA1c hos 72 ungdommer og unge voksne. Så vidt vi vet, har forsøksresultater ikke blitt publisert i et fagfellevurdert tidsskrift. Data sendt til clinicaltrials.gov indikerer imidlertid at det ikke var noen signifikant forskjell i endringen i HbA1c eller fastende plasmaglukose fra baseline til uke 24 mellom dapagliflozin og placebo. En annen studie vurderte de farmakokinetiske og farmakodynamiske profilene til ulike doser av empagliflozin, en annen SGLT2-hemmer, hos 27 ungdommer (gjennomsnittsalder 14,1 år) og fant en gjennomsnittlig reduksjon i fastende plasmaglukose, en doseavhengig økning i urinsukkerutskillelse, og ingen alvorlig uønskede hendelser [83]. Cistanche er veldig bra for nyrefunksjonen.

Fase 3-studier for dapagliflozin (NCT03199053) og empagliflozin (NCT03429543) hos barn og ungdom pågår og anslås å være fullført i 2023. Begge studiene følger et lignende design, og randomiserer anslagsvis 243 og 186 deltakere, henholdsvis:1: til placebo, en SGLT2-hemmer (dapagliflozin eller empaglifozin), eller en DPP4-hemmer (saksagliptin eller linagliptin). Begge studiene vil vurdere effekt i endring i HbA1c fra baseline ved uke 26 og vil fortsette å følge deltakerne til uke 52. Flere andre SGLT2-hemmere er for tiden i ulike faser av kliniske studier hos voksne og ungdom med T2D (tabell 3).

SGLT2-hemmere for T1D Foreløpig er SGLT2-hemmere kun godkjent for bruk hos voksne med T2D, men deres effekt ved behandling av T1D blir for tiden undersøkt [88]. Bare én studie undersøker for tiden bruken av en SGLT2-hemmer hos ungdom (NCT04333823), og spesielt er det den eneste studien av et nytt diabetesmiddel hos ungdom med ennyre-relatert hoved utfall. The Adolescent Type 1 Diabetes Treatment with SGLT2i for hyperglycEMia and hyperfiltration Trial (ATEMPT) planlegger å rekruttere 100 ungdommer (alder 12–18 år) med T1D i minst 1 år; Deltakerne vil bli randomisert til å motta dapagliflozin eller placebo én gang daglig i 16 uker. Det primære utfallsmålet for studien er endringen i målt GFR fra baseline til uke 16, med målet om å forstå de fysiologiske effektene av SGLT-2-hemming på tidlig debuterende diabeteskomplikasjoner hos ungdom. Denne studien er beregnet å være ferdig i 2023.

Kirurgisk inngrep

Fedmekirurgi har dype, raske og langvarige effekter på å forbedre vekttap, kardiovaskulære risikofaktorer og glykemisk kontroll hos voksne med T2D, noe som fører til remisjon av diabetes hos over halvparten av alle pasienter etter 2 år [92]; kirurgi har også vist seg å redusere forekomsten av albuminuri og langsom DKD-progresjon [93].Cistanche er veldig bra for nyrefunksjonen.

Fedmekirurgi er i ferd med å bli et mer akseptert behandlingsalternativ for sykelig overvektige ungdommer. Teen-Longitudinal Assessment of Bariatric Surgery (Teen-LABS)-studien inkluderte 242 ungdommer som gjennomgikk fedmekirurgi i en prospektiv observasjonsstudie [94]. Den vanligste kirurgiske prosedyren var Roux-en-Y gastrisk bypass (66,5 prosent), etterfulgt av sleeve gastrectomy (27,7 prosent) og justerbar gastrisk bånd (5,8 prosent). Teen-LABS viste at fedmekirurgi førte til en signifikant reduksjon i BMI innen 6 måneder og at dette vekttapet ble opprettholdt etter 3 år. Dette var assosiert med signifikante forbedringer i eGFR og albuminuri etter 3 år [94]. En sekundær analyse fant at ungdom var 27 prosent mer sannsynlig enn voksne for å oppnå remisjon av T2D, og ​​51 prosent mer sannsynlig enn voksne for å oppnå remisjon av hypertensjon 5 år etter fedmekirurgi [95].

Ytterligere bevis tyder på at bariatrisk kirurgi har større fordeler i forhold til dagens standard-of-care livsstil og farmakologiske alternativer for ungdom med T2D. En sekundær analyse sammenlignet kirurgisk vs medisinsk behandling av T2D hos ungdom ved å matche 30 Teen-LAB-deltakere på operasjonstidspunktet med 63 ungdommer fra TODAY-studien. Deltakerne ble matchet for alder, kjønn, rase/etnisitet og baseline BMI, uavhengig av behandlingsgruppen I DAG. Etter 5 års oppfølging hadde Teen-LABS-deltakerne lavere BMI, gjennomsnittlig HbA1c, gjennomsnittlige triglyserider og forbedret insulinfølsomhet, mens deltakerne i DAG hadde høyere BMI, HbA1c og triglyserider, og forverret insulinfølsomhet [96]. Medisinsk behandling av T2D hos ungdom var også assosiert med dårligerenyreutfall. Etter 5 år med oppfølging hadde deltakerne i DAG 27-dobbelt så høye sjanser for forhøyet urin-AER sammenlignet med deltakere i Teen-LABS. Imidlertid har ingen randomiserte kontrollerte studier gjort en direkte sammenligning av effektiviteten og sikkerheten til kirurgi med ikke-kirurgiske konvensjonelle behandlingsalternativer, og derfor må beslutningen om å forfølge kirurgisk intervensjon individualiseres og skreddersys til de unike behovene til pasienten og tilgjengelig kompetanse ved behandlende institusjon. I tillegg vil kirurgiske inngrep i denne unge befolkningen kreve en grundig evaluering av risiko kontra fordeler over en mye lengre oppfølging. Generelt inkluderer retningslinjene som brukes som indikasjon for stoffskiftekirurgi hos ungdom BMI > 35 kg/m2 med komorbiditeter eller BMI > 40 kg/m2 med eller uten komorbiditeter.

Omsorgsovergang

Perioden med overgang fra pediatrisk til voksenbehandling er en assosiert med forverring av glykemisk kontroll; økt forekomst av akutte komplikasjoner; psykososiale, emosjonelle og atferdsmessige utfordringer; og fremveksten av kroniske komplikasjoner [97, 98]. Videre er overgangsprosessen fra pediatrisk til voksenomsorg utsatt for å føre til fragmentering i levering av helsetjenester, noe som kan ha en negativ innvirkning på helsevesenets kvalitet, kostnader og resultater [99].

ADA-retningslinjer anbefaler at tilbydere forbereder ungdom på overgangen til voksenhelsetjeneste tidlig i ungdomsårene og senest minst 1 år før overgangen inntreffer [25, 98]. I løpet av denne tiden bør behandlere for både pediatrisk og voksen diabetes gi støtte og ressurser for overgangsungdom. Gitt variasjonen blant ungdom når det gjelder å oppnå uavhengighet og administrere både de logistiske og medisinske aspektene ved diabetesbehandling, bør den formelle overføringen av omsorgen bare skje når det anses hensiktsmessig av pasienten og leverandøren. Cistanche er veldig bra for nyrefunksjonen.

Strategier for bedre å forberede ungdom på overgang inkluderer et rettet fokus på selvledelsesferdigheter for diabetes for den voksende voksne med en gradvis overføring av diabetesomsorgsansvar til tenåringen fra forelder eller foresatt, deling av informasjon om forskjellene mellom pediatrisk og voksen. tilbydere i deres tilnærminger til omsorg og utdanning angående helseforsikringsalternativer og hvordan de opprettholder dekningen. Ideelt sett bør pasienten og den fremtidige diabetesleverandøren også få en skriftlig oppsummering av alle faktorer knyttet til pasientens diabetesbehandling [98]. For flere detaljer henvises leseren til ADA Transitions Workgroup-rapporten [98]. Mens det for tiden er begrensede evidensbaserte strategier for optimal overgang av omsorg for ungdom med diabetes, er dette et område av stor betydning og et som får økt oppmerksomhet; vi håper at resultatene av kliniske studier som "Evaluating Innovations in Transition From Pediatric to Adult Care—The Transition Navigator Trial" (NCT03342495) vil bidra til å gi et rammeverk for å gi mer sømløs og høykvalitets omsorg til en slik ungdom. Cistanche er veldig bra for nyrefunksjonen.

Konklusjoner

Oppsummert oppstår diabetes og DKD i økende grad hos barn og ungdom. Samtidig har vår forståelse av sykdommens patofysiologi også økt, og det samme har armamentarium av terapeutiske strategier tilgjengelig for oss. Mest lovende er de tre nye klassene av medieringer som så langt i stor grad har blitt studert hos voksne pasienter: GLP1-reseptoragonister, DPP4-hemmere og SGLT2-hemmere, samt dietttilnærminger for å reversere diabetes og tilhørende komplikasjoner (f.eks. LED). Mange av disse intervensjonene har potensial til å redusere endeorganskader. Tatt i betraktning den økende forekomsten av diabetes hos barn og unge voksne og den mer aggressive fenotypen av diabetes i denne svært sårbare befolkningen, er det på tide å refokusere innsatsen og ressursene våre på dette området ved å gjennomføre større og mer strenge kliniske studier av disse nye terapeutiske midlene i barn og unge med diabetes. Cistanche er veldig bra for nyrefunksjonen.

Viktige oppsummeringspunkter

(1) Forekomsten av diabetes, spesielt type 2-diabetes, og dens komplikasjoner, øker blant barn og ungdom, noe som påvirker rase-etniske minoriteter uforholdsmessig.

(2) Hjørnesteinen i forebygging av diabetikerenyresykdomer optimal glykemisk kontroll, sammen med screening for og behandling av hypertensjon og albuminuri.

(3) GLP1-reseptoragonister, i forbindelse med metformin, har vist seg å ha en gunstig effekt ved å redusere forekomsten av uønskedenyreresultater, og er nå godkjent for bruk hos eldre barn med type 2 diabetes.

(4) Mens mange nye terapier har blitt studert og godkjent for bruk hos voksne med diabetes og diabetikerenyresykdom, har det ikke vært gjort tilstrekkelig fremgang i å utføre kliniske studier på barn og unge voksne.

2. Hvilket av følgende gjenspeiler den kumulative forekomsten av CKD stadium 5 hos pediatriske pasienter med T1D, 30 år etter sykdomsdebut?

<>

10–25 prosent

25–30 prosent

>30 prosent

3. Når bør screening for albuminuri starte hos barn og unge med T2D?

a) På diagnosetidspunktet

b) Etter 1 år med diagnose

c) Etter 5 års diagnose

d) Når diabetisk retinopati først er diagnostisert

4. Hvilke av følgende påstander angående utvikling av AKI under DKA er sanne?

a) AKI er en sjelden forekomst hos barn med DKA.

b) Den vanligste årsaken til AKI ved DKA er nefrotoksisk ATN.

c) Voksne med DKA som utvikler AKI har en raskere progresjon av DKD.

d) Yngre alder er assosiert med høyere risiko for barn med DKA å utvikle AKI.

5. Hvilken av følgende er den viktigste risikofaktoren knyttet til utvikling av DKD hos pasienter med diabetes?

Hypertensjon

b) Insulinresistens

c) Serumurinsyre

Hyperglykemi

Flervalgsspørsmål

1. Hvilket av følgende utsagn beskriver nøyaktig forholdet mellom albuminuri og utviklingen av DKD?

a) Progresjon av DKD er universelt innledet av utviklingen av albuminuri.

b) De fleste pediatriske pasienter med mikroalbuminuri utvikler seg til makroalbuminuri.

c) Makroalbuminuri er assosiert med høyere risiko for progressiv CKD.

d) Makroalbuminuri utvikler seg alltid til avansert CKD.

Cistanche er veldig bra for nyrefunksjonen.

Erklæringer

Interessekonflikt Forfatterne erklærer ingen konkurrerende interesser.

Open Access Denne artikkelen er lisensiert under en Creative Commons Attribution 4.0 International License, som tillater bruk, deling, tilpasning, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium eller format, så lenge du gir passende kreditt til den opprinnelige forfatteren (s) og kilden, oppgi en lenke til Creative Commons-lisensen, og angir om endringer ble gjort. Bildene eller annet tredjepartsmateriale i denne artikkelen er inkludert i artikkelens Creative Commons-lisens med mindre annet er angitt i en kredittgrense til materialet. Hvis materiale ikke er inkludert i artikkelens Creative Commons-lisens og din tiltenkte bruk ikke er tillatt av lovbestemt regulering eller overskrider tillatt bruk, må du innhente tillatelse direkte fra opphavsrettsinnehaveren. For å se en kopi av denne lisensen, besøk http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.Cistanche er veldig bra for nyrefunksjonen.