PÅVIRKER INNTAG AV TESTOSTERON DIAGNOSTERING AV PRIMÆR HIV-SINFEKSJON?

ABSTRAKT

Diagnose av primær HIV-infeksjon kan forstyrres av mange faktorer, inkludert legemidler som eksogene steroider. Vi rapporterer et sjeldent tilfelle av en 37-år gammel mannlig pasient som gjennomgår testosteronbehandling på grunn av Klinefelters syndrom. Han presenterte de generelle symptomene på feber, svakhet og diaré som varte i 2 uker. Han hadde også vært innlagt to ganger før han ble diagnostisert med hiv. Fjerde generasjons ELISA HIV-test var negativ. HIV-sanntidspolymerasekjedereaksjonstesten ble utført og viste en svært høy plasmavirusmengde, over 107 kopier/ml. Vi diskuterer sammenhengen mellom androgenerstatningsterapien som brukes ved Klinefelters syndrom og diagnosen PHI. Denne kasusrapporten illustrerer viktigheten av å få en detaljert sykehistorie, spesielt av kroniske sykdommer og medisiner, og bruke passende diagnostiske tester.

Klikk for å cistanche tubulosa pulver for nyresykdom

1 Introduksjon

Primær HIV-infeksjon (PHI) er en tilstand som utvikler seg opptil seks måneder etter infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). I henhold til European AIDS Clinical Society (EACS) retningslinjer kan to typer skilles: akutt og nylig. Infeksjonen kan være asymptomatisk, noe som ytterligere kompliserer HIV-diagnosen, eller symptomatisk [1].

Men selv det symptomatiske forløpet er uspesifikke fordi det har et bredt spekter av kliniske manifestasjoner (influensalignende sykdom) som feber, lymfadenopati, faryngitt, makulopapulær hudutslett, hodepine, kronisk diaré, muskelsmerter eller generell tretthet [2]. Dette fører vanligvis til mistanke om viral øvre luftveisinfeksjon, snarere enn HIV-infeksjon. I løpet av denne infeksjonsperioden er gjenkjennelsen kompleks på grunn av uspesifikke kliniske symptomer og diagnostiske problemer.

I enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) test kan falske positive resultater forekomme, f.eks. på grunn av autoimmune sykdommer, graviditet eller infeksjoner som akutt malaria [3-5]. I tillegg ble falsk-negative resultater rapportert i forbindelse med agammaglobulinemi og testing innenfor vinduperioden. Imidlertid kan de også forekomme i tidlig HIV-infeksjonsstadium fordi antistoffene fortsatt kan være fraværende [6]. Det er derfor negative eller tvilsomme resultater for HIV-antistoffer ikke kan være grunnlag for å utelukke infeksjonen [2].

For å lette diagnosen er Fiebig-skalaen utviklet. I følge Fiebig et al. som skiller mellom seks stadier av PHI, øker mengden HIV-ribonukleinsyre (RNA) kopier i stadier I til III. På stadium I med upåviselig p24-antigen og HIV-immunoglobulin M (IgM), er det maksimale vireminivået mellom 104 til 105 kopier/ml [7]. På dette stadiet kan bestemmelsen av HIV RNA være avgjørende da det fremstår som den første infeksjonsmarkøren i løpet av de første ti dagene [7,8]. Toppviremien (over 106 kopier/ml) oppstår i stadium III, som er når antistoffserokonversjon oppstår [9].

Det er også da symptomene kan begynne [10]. Mange mekanismer ser ut til å være viktige for å kontrollere immunresponsen til et individ som er infisert med HIV. De inkluderer økt produksjon av interleukin-2 (IL-2), interferon-1 (IFN-1) og interferon- (IFN- ), cluster of differentiation 4 plus (CD4) pluss ) T-celleproliferative responser og en klynge av differensiering 8 pluss (CD8 pluss ) T-celleaktivitet. De øker også syntesen av CD8 pluss T-celleundertrykkende faktorer og -kjemokiner, antistoffmedierte mekanismer avhengig av Fc-reseptorer (FcRs) (f.eks. antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet), som krever naturlige dreperceller (NK-celler), makrofager eller nøytrofiler, NK-cellemediert lysis [10,11].

Som tidligere nevnt kan diagnosen HIV-infeksjon forstyrres av andre infeksjoner, graviditet, autoimmune sykdommer, medisiner og eksogene steroider tatt av pasienten [3,12,13]. Eksogent testosteron er mye brukt av individer med reduserte hormonnivåer, som ved Klinefelters syndrom, og de som ønsker å forbedre muskelmassen og kroppsbildet. Dens innvirkning på immunsystemet kan ikke overses. Androgener, inkludert testosteron, er kjent for å ha en immundempende rolle [14].

De spiller en betydelig rolle i HIV-infeksjon da de påvirker avgjørende mekanismer som brukes mot den. De reduserer aktiveringen av dendriske celler og makrofager, produksjon av cytokiner frigitt av makrofager, T-hjelper 1 (Th1) T-celler, IFN-1, IFN- og interleukin-12 (IL{{6} }). De hemmer også utviklingen av T- og B-celler og regulerer antall immunsuppressive nøytrofiler.

I tillegg har det blitt funnet at, sammenlignet med kvinner, produserer plasmacytoide dendriske celler hos menn mindre IFN-1 som reaksjon på HIV-infeksjon, noe som resulterer i høyere viral belastning og sannsynligvis er relatert til anabole steroider [15]. 2. Kasuspresentasjon Vi ønsker å presentere et tilfelle av en pasient, en 37-år gammel mann som har sex med menn (MSM) som har tatt eksogent testosteron i fjorten år på grunn av Klinefelters syndrom. Han hadde ubeskyttede seksuelle møter som fant sted to uker tidligere. Selv om pasienten har vist tegn på en akutt retroviral sykdom og har hatt høy plasmavirusmengde, bekreftet verken tredje og fjerde generasjons HIV-tester eller Western blot infeksjonen.

Pasienten vår kom til legevakten med diaré, generell svakhet og feber (opptil 38,5 C) som varte i fjorten dager. Han hadde en sykehistorie med Klinefelters syndrom behandlet med eksogent testosteron (100 mg intramuskulært/en gang i uken), men ingen ytterligere dokumentasjon på endokrin behandling var tilgjengelig. Laboratorietester avdekket trombocytopeni (71 000 G/l) og leukopeni (2,5x103 /mm3). Pasienten ga ikke samtykke til sykehusinnleggelse. Etter fem dager ble han innlagt på et annet sykehus på grunn av forverringen av allmenntilstanden. Laboratorietester ble utført og viste trombocytopeni (115 000 G/l) og leukopeni (3,3x103 /mm3) nok en gang.

To påfølgende tredjegenerasjons HIV-tester ble utført, men begge var inkonklusive og vanskelige å tolke. De forhøyede nivåene av visse levertransaminaser var imidlertid bekymringsfulle, nemlig alanintransaminase (ALT): 181 U/l, aspartattransaminase (AST): 316 U/l, samt gamma-glutamyltranspeptidase (GGTP): 233 U/l og kreatinkinase (CK): 1449 U/l. På grunn av mistanke om hepatitt av uklar etiologi, ble pasienten henvist til infeksjonssykehus for videre utredning.

Der var laboratoriefunnene for Hepatitt A-virus (HAV), Hepatitt B-virus (HBV) (anti-HBc-totale antistoffer negative, anti-HBs-antistoffer: 48 mIU/ml), Hepatitt C-virus (HCV) (anti-HCV) IgM-negative), Epstein-Barr-virus (EBV) og Cytomegalovirus (CMV) (anti-CMV IgM-negative, anti-CMV IgG-positive) infeksjoner var negative.

Pasienten var vaksinert mot hepatitt B flere år tidligere. Den første testen av fjerde generasjons VIDAS®HIV DUO Ultra-analyse var negativ. På grunn av testosteroninntak, kliniske symptomer og ubeskyttede seksuelle møter, ble det bestemt at VIDAS®HIV DUO Ultra-analysen skulle gjentas, til tross for det negative resultatet. En andre test ble utført to dager senere og var svært svakt positiv for p24-antigenet. Antistoffer var fortsatt ikke-indikative. HIV Western blot bekreftelsestesten var negativ. HIV-virusmengden ble vurdert og avslørte mer enn 107 kopier/ml, bekreftet ved sanntids polymerasekjedereaksjon (PCR).

CD4 T-celletallet var 351 celler/ul, CD8 T-celletallet var 680 celler/ul, og CD4/CD8-forholdet var 0,52. Det var ingen abnormiteter i hans kliniske undersøkelser eller abdominal og bekken ultralyd, bortsett fra en lett forstørret milt. Under sykehusoppholdet ble pasienten også diagnostisert med herpes labialis og behandling ble igangsatt (aciklovir). Etter at HIV-infeksjonen ble diagnostisert, fikk han antiretroviral terapi (ART) (emtricitabin, tenofovirdisoproksil, raltegravir).

Behandlingen ble godt tolerert. I løpet av få dager avtok symptomene, og transaminasenivået sank. Pasienten ble skrevet ut fra sykehuset. Etter fire måneder med antiretroviral behandling, sank virusmengden til mindre enn 20 kopier/ml (dvs. var ikke påviselig) og CD4 T-celletallet økte til 580 celler/ul. En oppfølgende abdominal ultralyd avslørte at milten forble forstørret, til tross for antiretroviral behandling.

3. Diskusjon

Vår saksrapport fremhever viktigheten av å gjennomføre en grundig sykehistorie for å forhindre feildiagnostisering av PHI. Selv om det i Fiebigs forskning ble påvist p24-antigen i trinn II og III i alle prøver, hadde vår pasient negative VIDAS®HIV DUO Ultra-testresultater for antigen p24 og HIV-antistoffer. Selv om antigen p24-testen skulle være positiv etter ca. sytten dager etter en HIV-ervervelse, var den svært svakt påviselig etter ca. tre uker siden symptomene begynte [7].

Dette reiser en mistanke om at oppdagelsen av infeksjonen på en eller annen måte ble forsinket. Dessuten, ifølge Ananworanich et al., er antallet CD4 pluss før ART høyere på stadium I enn på senere stadier (508 vs. 340 celler/mm3), og det samme er CD4. pluss /CD8 pluss ratio (1,1 vs. 0,7) [16]. Til tross for dette hadde vår pasient lavt antall CD4 pluss celler (351 celler/mm3) og et lavt CD4 pluss /CD8 pluss forhold (0,52). I følge Koçars forskning øker androgenmangel B-celleresponsen, mens androgenerstatningsbehandling hemmer immunoglobulin (IgG, IgM, IgA) syntese.

Videre førte testosteronerstatningsterapi hos pasienter med Klinefelter syndrom til en reduksjon av ikke bare serumantistoffer, men også interleukiner IL-2, IL-4 og totale T- og B-cellenivåer. I tillegg reduserte det antallet CD4 pluss og CD4 pluss /CD8 pluss-forhold betydelig [17]. Tatt i betraktning den immunsuppressive karakteren til eksogent testosteron brukt av pasienten som en person med Klinefelter syndrom, antar vi at dette kan ha forårsaket en unormal reaksjon av pasientens immunologiske system på primær HIV-infeksjon som resulterte i høy virusmengde og lavt antall CD4 pluss celler. Disse diagnostiske funnene kan assosieres med alvorlighetsgraden av pasientens symptomer [18].

Personer med PHI har et høyt nivå av viremi som øker risikoen for spredning av viruset [19]. Tidlig diagnose og behandling av personer som nylig er infisert med HIV vil gi fordelen med mindre såing av virusreservoaret i pasienten og redusere mulig videre overføring av viruset [20]. Som vårt tilfelle har vist, kan diagnosen primær HIV-infeksjon være vanskelig å få, f.eks. på grunn av bruk av anabole steroider. Testosterons innvirkning på det immunologiske systemet som bekjemper HIV-infeksjon kan ikke neglisjeres.

4. Konklusjon

PHI-diagnosen hos pasienter med testosteroninntak krever spesiell oppmerksomhet. For å forhindre feildiagnostisering bør det vurderes å ta en sanntids PCR-test i begynnelsen av diagnosen HIV-infeksjon, da VIDAS®HIV DUO Ultra-testen og Western blot kan være negativ. Klinikere må huske på at alvorlighetsgraden av primær HIV-infeksjon varierer avhengig av pasientens andre sykdommer og behandling.

Referanser

1 European AIDS Clinical Society Guidelines, versjon 10.1, oktober 2020. Tilgjengelig på nettet: https://www.eacsociety.org/media/guidelines10.1_finaljan2021_1.pdf (Tilgjengelig 3.01.2023)

2. Pincus JM, Crosby SS, Losina E, King ER, LaBelle C, Freedberg KA. Akutt infeksjon med humant immunsviktvirus hos pasienter som kommer til et akuttsenter i byer. Clin Infect Dis. 2003;37(12):1699-1704;https://doi.org/10.1086/379772.

3. Tsybina P, Hennink M, Diener T, Minion J, Lang A, Lavoie S, Kim J, Wong A. Gjentatte falske reaktive ADVIA centaur® og bio-rad Geenius™ HIV-tester i en pasient som selvadministrerer anabole steroider. BMC Infect Dis. 6. januar 2020;20(1):9.;https://doi.org/10.1186/s12879-019-4722-8.

4. Lee K, Park HD, Kang ES. Reduksjon av HIV-serokonversjonsvindusperioden og falsk positiv rate ved bruk av ADVIA Centaur HIV-antigen/antistoff-kombinasjonsanalyse. Ann Lab Med. 2013 Nov;33(6):420-5.;https://doi.org/10.3343/alm.2013.33.6.420.6.

5. Serhir B, Desjardins C, Doualla-Bell F, Simard M, Tremblay C, Longtin J. Evaluering av Bio-Rad Geenius HIV 1/2-analysen som en del av en bekreftende HIV-teststrategi for Quebec, Canada: Sammenligning med Western Blot og Inno-Lia analyser. J Clin Microbiol. 24. mai 2019;57(6):e01398-18.;https://doi.org/10.1128/JCM.01398-18.

6. Padeh YC, Rubinstein A, Shliozberg J. Vanlig variabel immunsvikt og testing for HIV-1. N Engl J Med. 8. september 2005;353(10):1074-5. doi: 10.1056/NEJMc051339.

7. Fiebig EW, Wright DJ, Rawal BD, Garrett PE, Schumacher RT, et al. Dynamikk av HIV-viremi og antistoffserokonversjon i plasmadonorer: implikasjoner for diagnose og iscenesettelse av primær HIV-infeksjon. AIDS. 5. september 2003;17(13):1871-9.

8. Cohen MS, Gay CL, Busch MP, Hecht FM. Påvisning av akutt HIV-infeksjon. J Infect Dis. 2010 15. okt;202 Suppl 2:S270-7.;https://doi.org/10.1086/655651.

9. Robb ML, Ananworanich J. Leksjoner fra akutt HIV-infeksjon. Curr Opin HIV AIDS. 2016 Nov;11(6):555- 560.;https://doi.org/10.1097/COH.00000000000000316.

10. McMichael AJ, Borrow P, Tomaras GD, Goonetilleke N, Haynes BF. Immunresponsen under akutt HIV-1-infeksjon: ledetråder for vaksineutvikling. Nat Rev Immunol. 2010 Jan;10(1):11-23.;https://doi.org/10.1038/nri2674.

11. Chinen J, Shearer WT. Molekylær virologi og immunologi av HIV-infeksjon. J Allergy Clin Immunol. 2002 aug;110(2):189-98.;https://doi.org/10.1067/mai.2002.126226.

12. Liu P, Jackson P, Shaw N, Heysell S. Spektrum av falsk positivitet for fjerde generasjons diagnostiske tester for humant immunsviktvirus. AIDS Res Ther. 5. januar 2016;13:1.;https://doi.org/10.1186/s12981-015-0086-3.

13. Stekler JD, Violette LR, Niemann L, McMahan VM, Katz DA, Baeten JM, Grant RM, Delaney KP. Gjentatt falsk-positiv HIV-test resulterer i at en pasient tar HIV-pre-eksponeringsprofylakse. Åpne Forum Infect Dis. 26. september 2018;5(9):ofy197.;https://doi.org/10.1093/ofid/ofy197.

14. Bouman A, Heineman MJ, Faas MM. Kjønnshormoner og immunresponsen hos mennesker. Hum Reprod-oppdatering. 2005 Jul-Aug;11(4):411-23.; doi: 10.1093/humupd/dmi008.

15. Trigunaite A, Dimo ​​J, Jørgensen TN. Undertrykkende effekter av androgener på immunsystemet. Cell Immunol. 2015 Apr;294(2):87-94.;https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2015.02.004.

16. Ananworanich J, Sacdalan CP, Pinyakorn S, Chomont N, de Souza M, et al. Virologiske og immunologiske egenskaper hos HIV-infiserte individer på det tidligste stadiet av infeksjon. J Virus Erad. 2016;2(1):43- 48.

17. Koçar IH, Yesilova Z, Ozata M, Turan M, Sengül A, Ozdemir I. Effekten av testosteronerstatningsbehandling på immunologiske egenskaper hos pasienter med Klinefelters syndrom. Clin Exp Immunol. 2000 sep;121(3):448-52.; https://doi.org/10.1046/j.1365- 2249.2000.01329.x.

18. Kelley CF, Barbour JD, Hecht FM. Forholdet mellom symptomer, virusmengde og settpunkt for viral belastning ved primær HIV-infeksjon. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007. august 1;45(4):445-8.;https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e318074ef6e.

19. Sanders EJ, Wahome E, Powers KA, Werner L, Fegan G, Lavreys L, Mapanje C, McClelland RS, Garrett N, Miller WC, Graham SM. Målrettet screening av voksne i risikogruppen for akutt HIV-1-infeksjon i Afrika sør for Sahara. AIDS. 2015 Des;29 Suppl 3(0 3):S221-30.;https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000924.

20. Prins HAB, Verbon A., Boucher CAB, et al. Slutt på epidemien: Kritisk rolle for primær HIV-infeksjon. Neth J Med. 2017; 75(8):321-327.