Medikamentutvikling bidrar til å forbedre langsiktig prognose av IgA-nefropati

IgA nefropati (IgAN) er for tiden den vanligste primære glomerulonefritt i Kina og til og med i verden. Tidligere studier har vist at mer enn en tredjedel av kinesiske voksne IgAN-pasienter vil utvikle seg til sluttstadium nyresykdom (ESKD) innen 20 år[1]. For tiden er de kliniske behandlingsmetodene for IgAN svært begrensede, og det er et stort udekket klinisk behov.

Klikk til organisk cistanche for nyresykdom

2021 Clinical Practice Guidelines for the Management of Glomerular Diseases of the Improving Global Kidney Outcomes Organization (KDIGO) [2] satte målet for kontroll av proteinuri til<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high. 

Hvordan å ytterligere redusere proteinuri hos IgAN-pasienter, stabilisere nyrefunksjonen og forbedre den langsiktige prognosen for sykdommen har blitt fokus for felles oppmerksomhet fra leger og pasienter. Denne artikkelen er basert på forskningen til professor Jonathan Barratt og forskningsfremgangen for IgAN-relaterte medisiner som ble avslørt på 2023 European Society of Nephrology (ERA) årsmøte. Vi inviterer eksperter på området til å analysere dagens status for IgAN-behandling i Kina, se frem til fremtiden og utforske den optimale løsningen for IgAN.

Den siste evidensbaserte forskningen avslører sannheten om langtidsprognosen til IgAN-pasienter[3]

IgAN er hovedårsaken til kronisk nyresykdom (CKD) og ESKD, og ​​de fleste pasienter utvikler det hos unge voksne (<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >70 år gammel mangler Kina fortsatt langtidsvurderingsdata om prognosen for langsiktige sykdommer som varer i flere tiår.

For å bedre forstå langtidsprognosen til IgAN-pasienter, analyserte professor Jonathan Barratt, en verdenskjent nefrolog, forholdet mellom proteinuri og estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) helning og livstidsrisikoen for ESKD basert på kliniske data fra IgAN-pasienter fra Rare Kidney Disease Registry (RaDaR). Studien inkluderte 2 439 IgAN-pasienter (IgAN bekreftet ved nyrebiopsi, proteinuri > 0,5 g/d eller eGFR < 60 ml/min·1,73 ㎡), inkludert 2 299 voksne og 140 mindreårige.

Resultatene av studien viste at langtidsprognosen for IgAN-pasienter ikke er optimistisk. Etter en median oppfølging på 5,9 år (3.0-10.5), utviklet 50 prosent av pasientene ESKD eller døde. Median nyreoverlevelsesperiode var 11,4 (10.5-12.5) år, og gjennomsnittsalderen for ESKD/død var bare 48 år gammel.

Basert på eGFR og alder ved diagnose, har nesten alle pasienter risiko for sykdomsprogresjon til ESKD innenfor forventet levealder. Spesifikt, for pasienter med en eGFR-helling større enn eller lik 3 ml/min/1,73 m2/år og alder ved diagnose Mindre enn eller lik 40 år, er livstidsrisikoen for ESKD 100 prosent; mens for pasienter med eGFR-helling 1 ml/min/1,73 m2/år og alder ved diagnose Mindre enn eller lik 50 år, er livstidsrisikoen for ESKD omtrent 40 prosent.

Studien avslørte videre sammenhengen mellom proteinuri og nyreresultater. Tidsgjennomsnittlig proteinuri-analyse viste at jo høyere tidsgjennomsnittlig proteinuri, desto dårligere ble nyreoverlevelsen og jo raskere eGFR-nedgang. Nærmere bestemt hadde IgAN-pasientene med tidsgjennomsnittlig proteinuri på 0.44-0.88 g/d en 30 prosent risiko for ESKD innen 10 år; pasienter med tidsgjennomsnittlig proteinuri<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.

Spesielt bemerket studien at for de pasientene som generelt betraktes som "lav risiko", dvs. proteinuri<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.

Q1 Professor Jonathan Barratts kohortstudie basert på den britiske befolkningen viste at de fleste IgAN-pasienter vil utvikle seg til ESKD innen 10-15 år, og det kliniske resultatet er generelt dårlig. Kombinert med disse dataene, kan du snakke om den nåværende statusen for langsiktig behandling av IgAN-pasienter i Kina?

Professor Lu Jicheng:

The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0.5g/d eller eGFR<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1,8 g/d) vil gå videre til ESKD etter 10 år.

Disse to kohortstudiene fra Kina tyder på at prognosen for IgAN-pasienter i Kina kan være dårligere enn for vestlige pasienter. Dette minner oss om at vi må jobbe med IgAN på mange måter:

1. Optimalisere dagens behandlingsstrategi og fremme standardisering av diagnose og behandling;

2. For å forbedre prognosen til pasienter, fortsett å styrke forskningen på nye legemidler;

3. Fremskynde tidspunktet for nyrebiopsi for å oppnå tidlig diagnose og behandling så mye som mulig.

Q2 Professor Jonathan Barratts forskningsresultater viser at for «lavrisiko» IgAN-pasienter med proteinuri<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?

Professor Lu Jicheng:

Ledelsens mål om å redusere proteinuri til<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).

Q3 Fra forskningen til professor Jonathan Barratt vet vi at streng kontroll av proteinurinivået er av stor betydning for å forbedre langtidsprognosen til IgAN-pasienter. For bedre å nå målet om å forbedre pasientens langsiktige prognose, hvordan bør vi optimalisere klinisk praksis og utprøvingsdesign?

Professor Lu Jicheng: For å bedre kontrollere proteinuri hos pasienter, kan vi jobbe med følgende tre aspekter.

1. Vær oppmerksom på langsiktig behandling av pasienter. Nyren er et "stille organ", og sykdomsprogresjon skjer ofte umerkelig, så sykdomsbehandling av pasienter kan ikke utføres utelukkende basert på kliniske symptomer. Under pasientbehandlingen bør pasientene kommuniseres fullstendig for å gjøre dem oppmerksomme på viktigheten av egenkontroll av blodtrykket, regelmessig overvåking av urinprotein (minst hver 3. måned under stabil kontroll), og viktigheten av regelmessig overvåking av nyrefunksjonen.

2. Optimalisering basert på tradisjonell behandling for å kontrollere nivået av proteinuri så mye som mulig. En kohortstudie viste at optimalisering av eksisterende behandlingsstrategier, som kosthold og blodtrykkskontroll, og tilstrekkelig RAS-blokker (RASi)-støttende behandling, kan forbedre proteinuri betydelig hos pasienter.

3. Vær oppmerksom på forskning og utvikling av nye legemidler. Eksisterende behandlingstiltak klarer fortsatt ikke å dekke behandlingsbehovet. I følge resultatene fra TESTING-studien øker risikoen for nyresvikt i fremtiden med 7,8 prosent hvert år for pasienter hvis proteinuri ikke er godt kontrollert etter støttende behandling, det vil si at nesten 80 prosent av pasientene vil utvikle nyresvikt innen 10 år . Etter kombinert hormonbehandling er den kurative effekten åpenbar, men bivirkningene øker. Selv om hormonbehandling reduserer risikoen for nyresvikt med 40 prosent, øker risikoen for gjenværende nyresvikt fortsatt med 4,9 prosent per år, det vil si at 50 prosent av pasientene fortsatt utvikler ESKD innen 10 år. Derfor trenger vi snarest mer effektive legemidler på markedet for å redusere den gjenværende 4,9 prosent årlige risikoen for nyresvikt til under 1 prosent eller lavere per år.

Q4 Basert på opplysningene fra professor Jonathans forskning og dagens kliniske diagnose og behandlingsstatus, hvilke retninger for forskning og utvikling av medikamenter tror du kan forventes i fremtiden?

Professor Lu Jicheng:

Tradisjonell IgAN-behandling er hovedsakelig basert på uspesifikke behandlinger, som antihypertensiva, RASi, hormoner osv. Nå er den basert på patogenesen til IgAN, og utviklingen av nye legemidler omfatter i hovedsak tre kategorier.

Den første klassen av medikamenter spiller en terapeutisk rolle ved å hemme produksjonen av oppstrøms IgA, hovedsakelig inkludert monoklonale antistoffer rettet mot proliferasjonsinduserende ligand (APRIL), rettet mot B-celleaktiverende faktor (BAFF)/APRIL doble hemmere og intestinale immunsuppressiva.

Den andre klassen av narkotikamål komplementerer. Etter at immunkomplekset er dannet og avsatt i nyren, vil det aktivere komplementet og forårsake nyreskade. Derfor har en rekke medikamenter rettet mot komplement blitt aktivt utforsket, hovedsakelig inkludert faktor B-hemmer LNP023, antisense-nukleotider og medisiner rettet mot mannan-bindende lektinassosierte serinprotease-2 (MASP-2)-hemmere.

The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40 prosent.

Vi har grunn til å forutsi at kombinert bruk av de tre ovennevnte typene legemidler i fremtiden forventes å redusere risikoen for gjenværende nyresvikt betydelig hos pasienter med IgAN.

Se håp fra ERA 2023 IgAN medikamentfremgang

Selv om status quo for IgAN nefropatikontroll fortsatt er mager, blinker håpets morgen framover. På den 60. ERA-kongressen som ble holdt i 2023, fortsetter forskning på nye medisiner rettet mot ulike mål for å forbedre IgAN-behandlingen å dukke opp.

Det brukes ved kilden til det "firedoble treffet" for å målrette produksjonen av oppstrøms Gd-IgA, og har tiltrukket seg mye oppmerksomhet som et terapeutisk medikament. Zigakibart (BION-1301), et nytt humanisert monoklonalt antistoff (mAb) som binder og blokkerer APRIL, ble utgitt [4] Interimanalyseresultatene fra den siste fase I/II kliniske studien viste at hos alle pasienter i den kombinerte analyse av kohorter 1 og 2, BION-1301-behandling kan redusere proteinuri med gjennomsnittlig 20 prosent etter 12 uker, 39 prosent etter 24 uker og 67 prosent etter 52 uker. Samtidig viste studien også at forlenget behandling med BION-1301 kan gi pasienter vedvarende kliniske fordeler: ved 76 ukers behandling, reduserte gjennomsnittlig proteinuri hos 7 pasienter med 67 prosent ; ved 100 ukers behandling reduserte gjennomsnittlig proteinuri hos 5 pasienter med 72 prosent.

Legemidlet VIS649, som også er et anti-APRIL monoklonalt antistoff, viste også god effekt for å redusere proteinuri. Interimanalyseresultatene fra fase II-studien viste at sammenlignet med placebogruppen, reduserte VIS649-behandling i 36 uker proteinuri signifikant med 43 prosent [5].

I tillegg viste resultatene fra den kliniske fase 2b-studien (ORIGIN) av den B-celleaktiverende faktoren (BAFF)/APRIL-dobbelthemmeren Atacicept i behandlingen av IgAN-pasienter at etter 36 uker med Atacicept-behandling, ble endringene i proteinuri vurdert ved UPCR ble redusert med gjennomsnittlig 35 prosent sammenlignet med baseline [6].

2-års oppfølgingsresultatene av fase III NeflgArd-studien av budesonid-kapsler med forsinket frigjøring for intestinal immunitet (Nefecon) viste at sammenlignet med placebogruppen, hadde Nefecon 16 mg-gruppen en signifikant lavere UPCR fra baseline (30,7) prosent vs 1 prosent )[7], og en betydelig lavere nedgang i eGFR fra baseline (-6.11 vs -12.00 ml/min·1.73 ㎡, P<0.0001).

Atrasentan, som retter seg mot og blokkerer endotelin type A (ETA) reseptorer, er et forskningsmedikament som har tiltrukket seg mye oppmerksomhet i feltet. På denne ERA-konferansen ble utformingen av ASSIST-studien som utforsker kombinasjonsterapien av Atrasentan og SGLT2i [8] annonsert, som forventes å ytterligere berike ikke-immunterapistrategien for IgAN. Atrasentan er et lovende nytt legemiddel for IgAN. Resultatene fra sin fase II kliniske studie (AFFINITY) viser at Atrasentan kontinuerlig og betydelig kan redusere proteinuri, med en gjennomsnittlig reduksjon av proteinuri med 54,7 prosent etter 24 ukers behandling, og er trygt og godt tolerert[9].

Professor Jonathan Barratts kohortstudie har gitt oss mye å tenke på. Denne studien viser at tradisjonelt anses "lavrisiko" pasienter med proteinuri<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.

For tiden gir en rekke nye medikamenter med forskjellige mekanismer oss håp. Disse stoffene inkluderer målrettet mot APRIL monoklonale antistoffer, BAFF/APRIL doble hemmere og tarmimmunsuppressiva som hemmer oppstrøms IgA-produksjon; målretting mot komplement narkotika-faktor B-hemmere og målretting mot MASP-2-hemmere; nye uspesifikke legemidler som kan brukes til langtidsbehandling - endotelinreseptorblokkere Atrasentan, Sparsentan og SGLT2i osv. Disse legemidlene har vist god effekt for å redusere proteinuri i forskningen. Det antas at med utviklingen av flere kliniske studier vil flere nye medikamenter komme inn i klinisk anvendelse, noe som er bundet til å "bryte" det nåværende behandlingsdilemmaet til IgAN og forbedre den langsiktige prognosen for IgAN-pasienter.

Henvisning:

[1] Le W, et al. Nephrol-skivetransplantasjon. 27. april 2012(4):1479-1485.

[2] 2021 Improving Kidney Outcomes Global Organization (KDIGO) kliniske retningslinjer for IgA nefropati.

[3]Pitcher D, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 13. april 2023.

[4] Etter "ekteskapet" med Novartis, tok Chinook med seg to kjerneressurser for å "eksplodere feltet" ERAs årsmøte. Medisin Rubiks kube, 2023.6.21. https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A

[5]Kieran McCafferty, et al. Covid-vaksineresponser under Sibeprenlimab-behandling av IgA-nefropati (IgAN): En midlertidig analyse. Presentert på ERA2023.

[6]Richard Lafayette, et al. 36-Uke Effekt og sikkerhet av Atacicept 150 mg i den ORIGIN randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte fase 2b-studien i IgAN og vedvarende proteinuri. Presentert på ERA2023.

[7]Richard Lafayette, et al. Den langsiktige nyrefordelen over 2 år med Nefecon verifisert: Resultatene av hele NefIgArd fase III-studien. Presentert på ERA2023.

[8]Hiddo Lambers Heerspink, et al. ASSIST-studiedesign: En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, crossover-studie av atrasentan hos pasienter med IgA-nefropati (IgAN) på SGLT2i. Presentert på ERA2023.

[9]2022ASNKW.ABSTRACT:TH-PO497.

[10] WCN'23 venue express 丨 3 viktige forskningsresultater er oppdatert, og klinisk inspirasjon fortsetter. Yimaitong. 2023.4.10. https://news.medlive.cn/neph/info-progress/show-198543_161.html