Dynamisk regulering av mitokondriell-endoplasmatisk retikulumkrysstale under stamcellehomeostase og aldring

Cellulær terapi utøver et dypt terapeutisk potensial for å kurere et bredt spekter av sykdommer. Voksne stamceller ligger innenfor en spesifisert dynamisk nisje in vivo, som er avgjørende for kontinuerlig vevshomeostatisk vedlikehold gjennom å balansere selvfornyelse med linjevalg. I mellomtiden kan voksne stamceller være multipotente eller unipotente og er tilstede i både rolige og aktivt delende tilstander in vivo hos pattedyrene, som kan bytte til hverandre tilstand som svar på biofysiske signaler gjennom mitokondriemedierte mekanismer, for eksempel endringer i mitokondriell respirasjon og metabolisme. Generelt letter stamceller vevsreparasjon etter vevsspesifikk homing gjennom forskjellige mekanismer, inkludert immunmodulering av det lokale mikromiljøet, differensiering til funksjonelle celler, celle-"empowerment" via parakrin sekresjon, immunregulering og intercellulær mitokondriell overføring. Interessant nok har cellekildespesifikke trekk blitt rapportert mellom forskjellige vevsavledede voksne stamceller med distinkte funksjonelle egenskaper på grunn av de forskjellige mikromiljøene in vivo, så vel som differensielle funksjonelle egenskaper i forskjellige vevsavledede stamcelleavledede ekstracellulære bærere, mitokondrielle metabolisme og mitokondriell overføringskapasitet. Her oppsummerte vi den nåværende forståelsen av rollene til mitokondriell dynamikk under stamcellehomeostase og aldring, og avstamningsspesifikk differensiering. Vi foreslo også potensielle unike mitokondrielle molekylære signaturegenskaper mellom forskjellige kildeavledede stamceller og potensielle assosiasjoner mellom stamcellealdring og mitokondrier-endoplasmatisk retikulum (ER) kommunikasjon, samt potensielle nye strategier for antialdringsintervensjon og sunn aldring.

Glykosid av cistanche kan også øke aktiviteten til SOD i hjerte- og levervev, og redusere innholdet av lipofuscin og MDA i hvert vev betydelig, effektivt rense ulike reaktive oksygenradikaler (OH-, H₂O₂, etc.) og beskytte mot DNA-skader forårsaket av OH-radikaler. Cistanche-fenyletanoidglykosider har en sterk renseevne for frie radikaler, en høyere reduserende evne enn vitamin C, forbedrer aktiviteten til SOD i sædsuspensjon, reduserer innholdet av MDA og har en viss beskyttende effekt på sædmembranfunksjonen. Cistanche-polysakkarider kan øke aktiviteten til SOD og GSH-Px i erytrocytter og lungevev hos eksperimentelt senescent mus forårsaket av D-galaktose, samt redusere innholdet av MDA og kollagen i lunge og plasma, og øke innholdet av elastin, har en god rensende effekt på DPPH, forlenger hypoksitiden hos eldre mus, forbedrer aktiviteten til SOD i serum og forsinker den fysiologiske degenerasjonen av lunge hos eksperimentelt eldre mus. Med cellulær morfologisk degenerasjon har eksperimenter vist at Cistanche har den gode antioksidantevnen og har potensial til å være et medikament for å forebygge og behandle aldringssykdommer. Samtidig har echinacoside i Cistanche en betydelig evne til å rense DPPH-frie radikaler og har evnen til å rense reaktive oksygenarter og forhindre frie radikal-indusert kollagen-nedbrytning, og har også en god reparasjonseffekt på anionskader av tymin frie radikaler.

Klikk på Cistanche Tubulosa Supplement

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

FAKTA

● Stamcelle-nisje er avgjørende for celleskjebnebeslutninger via regulering av stamcellehomeostase og mitokondriell dynamikk av fusjon og fisjon gjennom å balansere selvfornyelse og avstamningsspesifikk differensiering, samt stamcellehvile og aktivering.

● Sirkulerende cellefrie mitokondrier finnes i det perifere blodet, som kan være involvert i ulike patofysiologiske prosesser.

● Mitokondrier er svært dynamiske organeller som endrer sin morfologi som respons på cellulære signaler og differensieringstilstander.

● Mitokondrier–endoplasmatisk retikulum-krysstale er involvert i aldringsprogresjon.

● Asymmetrisk sortering og distribusjon av gamle og unge mitokondrier er kritisk involvert i reguleringen av stamceller til stamceller.

ÅPNE SPØRSMÅL

●Er mitokondriell funksjonsnedgang involvert i aldringsprogresjonen av stamceller gjennom aldersavhengig subcellulær lokalisering og omfordeling av mitokondriene, og forårsaker dermed tap av stamcelleegenskaper?

● Er mitokondrielle forbindelser og overføringer involvert i cellebaserte terapier via deling og mottak av energiske og unge mitokondrier av celler i skadet vev fra funksjonelle stamceller?

● Er koblingen av endoplasmatisk retikulum (ER) stress og celledifferensiering assosiert med samspillet mellom mitokondriell–ER-krysstale?

● Er det mulig å lindre stamcellealdring eller oppnå foryngelse av aldrende stamceller ved å bytte langvarig eller overdreven endoplasmatisk retikulum (ER) stress til adaptiv ER stress via regulering av mitokondriell funksjon og stamcelle nisje?

INTRODUKSJON

Stamcellebaserte terapier har et stort terapeutisk potensial for å kurere et bredt spekter av sykdommer [1, 2]. Voksne stamceller ligger i en spesifisert dynamisk nisje som er avgjørende for kontinuerlig vevshomeostatisk vedlikehold gjennom å balansere selvfornyelse med linjevalg [3, 4]. I mellomtiden kan voksne stamceller være multipotente eller unipotente og er tilstede i både rolige og aktivt delende tilstander in vivo hos pattedyrene, som kan bytte til hverandres tilstand som svar på forskjellige iboende eller ytre signaler gjennom mitokondrie-medierte mekanismer, for eksempel endringer i mitokondriell respirasjon og metabolisme [4–9]. I tillegg er samtidig forekomsten av endoplasmatisk retikulum (ER) og mitokondrier, og deres dynamiske sammenkoblinger og krysstale involvert i en rekke cellulære prosesser, inkludert mitokondriell homeostase i fusjon og fisjon, autofagi og inflammasomdannelse [10, 11].

Nye nye teknikker i løpet av de siste årene, slik som enkeltcellet transkriptomikk for analyse av romlig og tidsmessig omsetning av visse cellulære prosesser, kan gjøre det mulig å fremme vår forståelse av dynamisk genregulering i stamcellevedlikehold innenfor stamcellenisjer, stamcelleaktivering og -mobilisering, avstamning spesifikasjon, vevsspesifikke molekylære fenotyper i voksne stamceller, identifisering av hovedcelletyper og deres lokalisering, samt cellulære og romlige kilder til nøkkelvekstfaktorer og cytokiner [12–18].

Mangfold og heterogenitet av mitokondrier

Mitokondrier er komplekse organeller som eksisterer i et nettverk som gjennomgår kontinuerlige morfologiske dynamiske endringer gjennom fisjon og fusjon, noe som er avgjørende for opprettholdelse av pluripotens og differensieringskapasitet til stamceller [19–24]. Mitokondrier gjennomgår vanligvis kontinuerlige morfologiske dynamiske endringer gjennom fisjon og fusjonshendelser kontrollert av de store GTPasene Drp1, Mfn1, Mfn2 og Opa1 (fusjon), som er viktige for mitokondriell funksjon, og deres ubalanse vil forårsake celledysfunksjon og ulike sykdommer [25–28 ]. Metabolske endringer er avgjørende for celleavstamningsengasjement under mesenkymal stamcelledifferensiering, ledsaget av endringer i mitokondriell morfologi og dynamikk [21, 22, 29]. Distinkte morfologiske egenskaper ved mesenkymale stamcellers mitokondrier forekommer under forskjellige avstamningsspesifikasjonstilstander (fig. 1).

Generelt letter stamceller vevsreparasjon etter vevsspesifikk målsøking gjennom ulike mekanismer, som immunmodulering av det lokale mikromiljøet, differensiering til funksjonelle celler [30, 31], celle-"empowerment" via parakrin sekresjon [32–34], immunmodulering [ 35, 36], og intercellulær mitokondriell overføring [37–40]. Nyere studier har vist intercellulær mitokondriell overføring i det osteocytt-dendrittiske nettverket [41]. Interessant, potensielle mitokondrielle forbindelser og kommunikasjon ble også observert mellom co-dyrket modne kondrocytter og stamceller ex vivo (fig. 2A). I mellomtiden er det rapportert cellekildespesifikke trekk mellom forskjellige vevsavledede voksne stamceller med distinkte funksjonelle egenskaper [5, 42], så vel som differensielle funksjonelle egenskaper i forskjellige vevsavledede stamcelleavledede ekstracellulære bærere [43, 44] , mitokondriell metabolisme [45] og mitokondriell overføringskapasitet [46]. Påfallende nok har nyere studier rapportert tilstedeværelsen av sirkulerende cellefrie mitokondrier i det perifere blodet, noe som tyder på mangfoldet av eksisterende former for mitokondrier [47, 48]. Derfor kan distinkte mitokondrielle genuttrykksmønstre eksistere mellom forskjellige vevsavledede stamceller, på grunn av heterogeniteten til stamceller og forskjellige populasjoner av mitokondrielt DNA (mt-DNA) [48–55]. Samtidig har visualisering av replikerende mt-DNA-nukleoider antydet den fysiske koblingen mellom ER og mitokondrier (fig. 2B) [56-58]. Derfor kan manipulasjon av mt-DNA i celler representere en kraftig tilnærming for utvikling av terapeutiske intervensjoner for å behandle mitokondrielle sykdommer.

Mitokondriell metabolsk regulering på stamcelleskjebner

Det antas generelt at stamceller gir næring til vevsutvikling og vevsreparasjon, og disse aktivitetene styres av det lokale stamcellemikromiljøet eller -nisjen. Svært heterogene populasjoner av fastboende stam-/progenitorceller har vist seg å ligge i voksne organer og vev [55, 59–62]. En passende balanse mellom selvfornyelse og differensiering er avgjørende for stamcellefunksjon under både utvikling og vevshomeostase gjennom hele livet [63]. Ved en jevn tilstand er voksne stamceller hvilende celler innenfor en nisje. Både celle-intrinsiske og -ekstrinsiske signalnettverk, som mitokondriell dynamisk assosiert signalering, er rapportert å finjustere selvfornyelsen og differensieringen av stamceller, og er involvert i vevshomeostase og vevsreparasjon [64, 65].

Spesielt er mitokondriell plastisitet, som mitokondriell metabolisme og mitokondriell respirasjonskjede, avgjørende for celleskjebnebeslutninger og funksjonen til stamceller [66–69]. Det metabolske byttet av mitokondrier er nødvendig for stamcelleaktivering og cellesyklusaktivitet [70]. I mellomtiden har akkumulerende bevis antydet en årsakssammenheng mellom mitokondriell dysfunksjon og store fenotyper assosiert med aldring. Selvfornyelsen av vev og organer i aldrende organismer krever stamceller, som har den uvanlige evnen til å dele seg asymmetrisk i en dattercelle som beholder stamcelleegenskaper og en annen som differensierer til en bestemt vevstype. Videre har mitokondrier blitt rapportert å distribuere passivt under mitose ved frigjøring fra mikrotubuli [71]. Det er viktig at subcellulær lokalisering og distribusjon av unge og gamle mitokondrier bestemmer stamhetsegenskaper i avkomsstamcellene under asymmetriske celledelinger. Deretter arver dattercellene som beholder en stamcellenatur unge mitokondrier, mens eldre mitokondrier arves av de mer differensierte cellene [72]. Akkumulering av gamle mitokondrier vil føre til cellealdring og cellulær funksjonell nedgang [70, 73]. Mohrin et al. [74] ytterligere belyst en regulatorisk gren av mitokondriell utfoldet proteinrespons (UPRmt) som er koblet til cellulær energimetabolisme og spredning i stamceller. Mitokondrielt proteinfoldingsstress utløste et metabolsk sjekkpunkt som regulerer cellesyklusen, mens deregulering av denne banen interfererte med stamcellehvilen og kompromitterte regenerativt potensial [74]. Derfor kan mitokondriell funksjon representere en viktig determinant for det regenerative potensialet til stamceller.

Stamceller har multi-differensieringspotensial i ulike celletyper, noe som gjør dem medisinsk relevante for behandling av en rekke sykdommer og skader. Det er imidlertid fortsatt et stort hinder for stamcelleterapi i klinikkene, nemlig den begrensede effektiviteten til å skape fullt funksjonelle og spesialiserte terminalt differensierte celler. Mitokondriell dynamikk er avgjørende for celleskjebnebestemmelsen til stamceller [75, 76]. Viktigere, forskjellige celletilstander krever spesifikke metabolske krav for å støtte spesialiserte funksjoner [77]. Dermed kreves effektiv mitokondriell oksidativ metabolisme og dynamikk for effektiv spesifikk linjeforpliktelse [21, 78–83].

Påfallende nok rapporterer nyere studier at chaperonemediert autofagi og en relatert metabolitt i embryonale stamceller, også kjent som selvspisingsprosessen, har dukket opp som lovende nye terapier for regenerering av skadet vev og organer [84]. Samtidig har akkumulerende bevis indikert tette assosiasjoner mellom mitokondriell metabolisme og stamcelledifferensiering [85, 86]. Studier har vist at embryonale stamceller fra mus sortert for lavt og høyt hvilende mitokondrielt membranpotensial (ΔΨmL og ΔΨmH) ikke kan skilles ut når det gjelder morfologi og ekspresjonsnivåer av pluripotensmarkører, mens de skiller seg markant i metabolske hastigheter, noe som tyder på at kobling mellom indre metabolske parametere og stamcelleskjebne kan gi ledetråder for nye berikelsesstrategier og terapeutiske tilnærminger til stamcelleterapi [87, 88]. Videre demonstrerte en fersk studie laktatmobilisering av intracellulær Mg2 pluss, noe som indikerer potensielle koblinger mellom mitokondriell Mg2 pluss transport med store metabolske tilbakemeldingskretser og mitokondriell bioenergetikk (fig. 3) [89].

Korrelasjoner mellom mitokondriefunksjoner og aldring

Voksne stamceller er essensielle for vevshomeostase og regenerering, men er likevel mottakelige for alderdom under aldring [90–92], ledsaget av aldrende mikromiljøer rundt voksne stamceller [93, 94]. De viktigste kjennetegnene på aldring i pattedyrorganismer inkluderer genomisk ustabilitet, telomeravgang, epigenetiske endringer, tap av proteostase, deregulert næringssansing, mitokondriell dysfunksjon, cellulær senescens, stamcelleutmattelse og endret intercellulær kommunikasjon [95]. Degenerasjonen eller dysfunksjonen av aldrende vev og organer tilskrives forringelsen av voksne stamceller [95–97], som kan skyldes forstyrret mitokondriell dynamikk og reduserte mitokondrielle funksjoner [98–100]. Mitokondriell aktivitet og metabolisme er viktige determinanter for spesifikasjonen av stamcelleskjebne [87, 101].

Studier har vist viktigheten av den oksiderte formen av cellulært nikotinamid-adenindinukleotid på mitokondriell aktivitet som en pivotal bryter for å modulere eldre muskelstamceller [102, 103]. SIRT3, en pattedyrsirtuin som regulerer det globale acetyleringslandskapet av mitokondrielle proteiner og reduserer oksidativt stress, undertrykkes under aldring. I tillegg forbedret oppreguleringen av SIRT3 i gamle hematopoietiske stamceller (HSCs) den regenerative kapasiteten til HSCs [104]. Dessuten er vedlikehold av selvfornyelse av en renset Tie2 pluss HSC-populasjon avhengig av mitokondriell clearance [105]. Ytterligere studier har identifisert en regulatorisk gren av UPRmt, som er mediert gjennom samspillet mellom SIRT7 og NRF1, som er koblet til cellulær energimetabolisme og spredning. Deregulering av et UPRmtmediert metabolsk sjekkpunkt som en reversibel hovedfaktor for HSC-aldring [74]. Videre har systemisk kronisk betennelse blitt rapportert som et viktig trekk ved aldring, som er kritisk implisert i prosessen med stamcellealdring [106–108]. En fersk studie har avdekket mitokondriell stress-initiert avvikende aktivering av NLRP3-inflammasomet som en reversibel driver av funksjonell nedgang under HSC-aldring [109]. I mellomtiden har studier dokumentert de avgjørende rollene til PTPMT1 (en PTEN-lignende mitokondriell fosfatase) i den metabolske reguleringen av selvfornyelse og differensiering av HSCs [110].

Mitokondrier–ER krysstale og aldring

Spesielt har overlevende ER-stress blitt vist kobling til endret kondrocyttdifferensiering og funksjon, noe som letter overlevelse og utvinning gjennom adaptiv utfoldet proteinrespons (UPR) under patofysiologien til kondrodysplasi [111, 112]. Studier har også antydet den intime koblingen mellom stresstilpasning og aldringsprosessen [113]. Stressresponser og aldringsprosessen kan dele fellestrekk og mekanismer som i utgangspunktet stammer fra studier i modellorganismer [114, 115], hvor ulike molekylære veier har vist seg å implisere i progresjonen av aldringsprosessen, inkludert insulin/insulinlignende vekstfaktor , sirtuiner, mål for rapamycin (TOR) og AMP-aktivert kinase. Dermed kan indre induksjon av stressforsvarsprogrammer og den resulterende tilpasningen bli en potensiell strategi for å øke forventet levealder [114]. Vanligvis aktiverer mild ER-stress den adaptive UPR på den ene siden. Adaptiv UPR bidrar til stresslindring som respons på cellulært stress, som nylig har blitt rapportert å bevare selvfornyelse av hematopoietiske og preleukemiske HSC-er via inositol-krevende enzym 1 /X-box-bindende protein 1-signalering [116]. På den annen side vil imidlertid utover en viss grad av ER-skade, nemlig forlenget UPR-respons, utløse apoptotiske veier (fig. 4) [117–120]. Studier har antydet at uttømming av proteinene involvert i reguleringen av mitokondriell-ER-krysstale, slik som pattedyr TOR, ville føre til økt apoptose, autofagi og cellulær dysfunksjon [121, 122]. I kontrast vil kunstig økende ER-mitokondrier-kontakter i celler gjenopprette cellelevedyktighet [89, 119, 123, 124]. Studier har videre identifisert kritiske roller til ER-mitokondrier-kontakter i biogenesen av mitokondrie-avledede rom [125-127], som kan spille viktige roller i cellulær tilpasning til miljømessige stressforhold [127].

Det er viktig at aldring er en av hovedårsakene til økt langvarig ER-stress, ledsaget av mitokondriell dysfunksjon følgelig [128]. Dermed er demping av ER-stress en potensiell tilnærming for forbedring og gjenoppretting av mitokondriell funksjon i aldrende organismer. I tillegg har studier antydet sammenhengen mellom romlig reorganisering av mitokondrier og økte ATP-nivåer, oksygenforbruk, reduktiv kraft og økt mitokondriell Ca2 pluss opptak [129, 130]. Frakobling av organellene eller blokkering av Ca2 pluss-overføring svekket imidlertid den metabolske responsen, noe som gjorde cellene mer sårbare for ER-stress [129, 131]. Følgelig induserer ER-stress en tidlig økning i mitokondriell metabolisme som avhenger avgjørende av organellkobling og Ca2 pluss-overføring, som, ved å forbedre cellulær bioenergetikk, etablerer det metabolske grunnlaget for tilpasningen til denne responsen [129, 132]. Siden aldring er en av hovedfaktorene som forårsaker økt ER-stress og mitokondriell dysfunksjon, er demping av ER-stress bidrar til anti-aldring [128]. Derfor har forbedret mitokondriell biogenese blitt rapportert assosiert med forbedret effektivitet av elektrontransportkjeden, som kan bli en potensiell terapeutisk anti-aldringstilnærming for å blokkere opphopning av reaktive oksygenarter og fremme celleoverlevelse gjennom lindring av ER-stress [133].

KONKLUSJONER

Til sammen spiller mitokondriell plastisitet en sentral rolle i reguleringen av aktiviteten og funksjonene til stamceller. Intrinsiske og ekstrinsiske signalnettverk er ansvarlige for dynamisk regulering av mitokondriell funksjon og tilpasning til indre og ytre signaler for endelige celleskjebnebeslutninger. Samspill og krysstale mellom aldrende mikromiljøer, ER-stress og inter- og intracellulær mitokondriell dynamikk er involvert i progresjonen av stamcellealdring og funksjonelt reduserte vev og organer. Ytterligere omfattende undersøkelser av mitokondrier–ER kommunikasjonsassosiert stamcellealdring, og endringer i kromatintilstander og mitokondriell dynamikk innenfor den regenerative nisjen vil ikke bare øke utviklingen av nye farmasøytiske mål for kurering av aldersrelaterte lidelser gjennom målretting mot mitokondrier–ER– assosierte signalveier, men gir også ny innsikt i mitokondrie-mediert stamcelleaktivering under vevsregenerering. Identifisering av spesifikke mitokondrielle molekylære signaturer mellom forskjellige kildeavledede stamceller kan fremme vår forståelse av stamcellebiologi og kaste lys over nye strategier for sunn levetid og forbedrede terapeutiske resultater av cellulær terapi.

REFERANSER

1. Kabel J, Fuchs E, Weissman I, Jasper H, Glass D, Rando T, et al. Voksne stamceller og regenerativ medisin - en symposiumrapport. Ann. NY Acad. Sci. 2020;1462:27.

2. Yamanaka S. Pluripotent stamcellebasert celleterapi-løfte og utfordringer. Celle stamcelle. 2020;27:523–31.

3. Adam RC, Yang H, Rockowitz S, Larsen SB, Nikolova M, Oristian DS, et al. Pionerfaktorer styrer super-enhancer dynamikk i stamcelleplastisitet og avstamningsvalg. Natur. 2015;521:366–70.

4. Li L, Clevers H. Sameksistens av hvilende og aktive voksne stamceller i pattedyr. Vitenskap. 2010;327:542–5.

5. Visvader JE, Clevers H. Vevsspesifikke design av stamcellehierarkier. Nat. Cell Biol. 2016;18:349–55.

6. Bond AM, Ming GL, Song H. Nevrale stamceller fra voksne pattedyr og nevrogenese: fem tiår senere. Celle stamcelle. 2015;17:385–95.

7. Ransom RC, Carter AC, Salhotra A, Leavitt T, Marecic O, Murphy MP, et al. Mekanoresponsive stamceller oppnår skjebne for nevrale topper i kjeve-regenerering. Natur. 2018;563:514–21.

8. Zheng M, Kim SK, Joe Y, Back SH, Cho HR, Kim HP, et al. Sensing av endoplasmatisk retikulumstress av proteinkinase RNA-lignende endoplasmatisk retikulumkinase fremmer adaptiv mitokondriell DNA-biogenese og celleoverlevelse via hem oksygenase-1/karbonmonoksidaktivitet. FASEB J. 2012;26:2558–68.

9. Feng J, Lu S, Ding Y, Zheng M, Wang X. Homocystein aktiverer T-celler ved å forbedre endoplasmatisk retikulum-mitokondrier-kobling og øke mitokondriell respirasjon. Proteincelle. 2016;7:391–402.

10. Marchi S, Patergnani S, Pinton P. Den endoplasmatiske retikulum-mitokondriforbindelsen: ett trykk, flere funksjoner. Biochim Biophys. Acta. 2014;1837:461–9.

11. Genovese I, Vezzani B, Danese A, Modesti L, Vitto VAM, Corazzi V, et al. Mitokondrier som beslutningstakere for kreftcelleskjebne: fra signalveier til terapeutiske strategier. Cellekalsium. 2020;92:102308.

12. Cheng JB, Sedgewick AJ, Finnegan AI, Harirchian P, Lee J, Kwon S, et al. Transkripsjonell programmering av normal og betent menneskelig epidermis ved enkeltcelleoppløsning. Cell Rep. 2018;25:871–83.

13. Feng C, Chan WCW, Lam Y, Wang X, Chen P, Niu B, et al. Lgr5 og Col22a1 markerer stamceller i avstamningen mot juvenile artikulære kondrocytter. Stamcelle rep. 2019;13:713–29.

14. Pallafacchina G, Francois S, Regnault B, Czarny B, Dive V, Cumano A, et al. En voksen vevsspesifikk stamcelle i sin nisje: en genprofileringsanalyse av in vivo hvilende og aktiverte muskelsatellittceller. Stamcelle Res. 2010;4:77–91.

15. Hussenet T, Dembele D, Martinet N, Vignaud JM, du Manoir S. En voksen vevsspesifikk stamcellemolekylær fenotype aktiveres i epitelkreftstamceller og korreleres til pasientens utfall. Cellesyklus. 2010;9:321–7.

16. Liang R, Ghaffari S. Mitochondria og FOXO3 i stamcellehomeostase, et vindu til hematopoetisk stamcelleskjebnebestemmelse. J. Bioenergi. Biomembr. 2017;49:343–6.

17. Baccin C, Al-Sabah J, Velten L, Helbling PM, Grunschlager F, HernandezMalmierca P, et al. Kombinert enkeltcellet og romlig transkriptomikk avslører den molekylære, cellulære og romlige benmargens nisjeorganisasjon. Nat. Cell Biol. 2020;22:38–48.

18. Finnegan A, Cho RJ, Luu A, Harirchian P, Lee J, Cheng JB, et al. Encellet transkriptomikk avslører romlig og tidsmessig omsetning av keratinocyttdifferensieringsregulatorer. Front Genet. 2019;10:775.

19. Xu X, Duan S, Yi F, Ocampo A, Liu GH, Izpisua Belmonte JC. Mitokondriell regulering i pluripotente stamceller. Cell Metab. 2013;18:325–32.

20. Archer SL. Mitokondriell dynamikk-mitokondriell fisjon og fusjon ved menneskelige sykdommer. N. Engl. J. Med. 2013;369:2236–51.

21. Forni MF, Peloggia J, Trudeau K, Shirihai O, Kowaltowski AJ. Murine mesenkymale stamcellers forpliktelse til differensiering er regulert av mitokondriell dynamikk. Stamceller. 2016;34:743–55.

22. Lin W, Xu L, Pan Q, Lin S, Feng L, Wang B, et al. Lgr5-overuttrykkende mesenkymale stamceller forsterker frakturheling gjennom regulering av Wnt/ERK-signalveier og mitokondriell dynamikk. FASEB J. 2019;33:8565–77.

23. Liu X, Weaver D, Shirihai O, Hajnoczky G. Mitokondriell 'kyss-og-løp': samspill mellom mitokondriell motilitet og fusjon-fisjonsdynamikk. EMBO J. 2009;28:3074–89.

24. Kasahara A, Cipolat S, Chen Y, Dorn GW, Scorrano L. Mitokondriell fusjon styrer kardiomyocyttdifferensiering via calcineurin og Notch-signalering. Vitenskap. 2013;342:734–7.

25. Wang X, Su B, Siedlak SL, Moreira PI, Fujioka H, ​​Wang Y, et al. Amyloid-beta-overproduksjon forårsaker unormal mitokondriell dynamikk via differensiell modulering av mitokondriell fisjon/fusjonsproteiner. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2008;105:19318–23.

26. Walter J, Bolognin S, Antony PMA, Nickels SL, Poovathingal SK, Salamanca L, et al. Nevrale stamceller fra pasienter med Parkinsons sykdom viser avvikende mitokondriell morfologi og funksjonalitet. Stamcelle rep. 2019;12:878–89.

27. Korobova F, Ramabhadran V, Higgs HN. Et aktinavhengig trinn i mitokondriell fisjon formidlet av det ER-assosierte formin INF2. Vitenskap. 2013;339:464–7.

28. Angelova PR, Barilani M, Lovejoy C, Dossena M, Vigano M, Seresini A, et al. Mitokondriell dysfunksjon i Parkinsonske mesenkymale stamceller svekker differensiering. Redox Biol. 2018;14:474–84.

29. Guo J, Ren R, Yao X, Ye Y, Sun K, Lin J, et al. PKM2 undertrykker osteogenese og letter adipogenese ved å regulere beta-catenin-signalering og mitokondriell fusjon og fisjon. Aldring (Albany NY). 2020;12:3976–92.

30. Gojo S, Gojo N, Takeda Y, Mori T, Abe H, Kyo S, et al. In vivo kardiovaskulogenese ved direkte injeksjon av isolerte voksne mesenkymale stamceller. Exp. Cell Res. 2003;288:51–9.

31. Su J, Guo L, Wu C. A mechanoresponsive PINCH-1-Notch2-interaksjon regulerer glattmuskeldifferensiering av humane placentale mesenkymale stamceller. Stamceller 2021;39:650–68.

32. Mirotsou M, Zhang Z, Deb A, Zhang L, Gnecchi M, Noiseux N, et al. Utskilt frizzled-relatert protein 2 (Sfrp2) er nøkkelen Akt-mesenchymal stamcelle-frigitt parakrine faktor som medierer myokardiell overlevelse og reparasjon. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2007;104:1643–8.

33. Roefs MT, Sluijter JPG, Vader P. Ekstracellulære vesikkelassosierte proteiner i vevsreparasjon. Trender Cell Biol. 2020;30:990–1013.

34. Hou Y, Lin W, Li Y, Sun Y, Liu Y, Chen C, et al. De-osteogene differensierte mesenkymale stamceller akselererer frakturheling ved mir-92b. J. Orthop. Overs. 2021;27:25–32.

35. Akiyama K, Chen C, Wang D, Xu X, Qu C, Yamaza T, et al. Mesenkymal-stamcelle-indusert immunregulering involverer FAS-ligand-/FAS-mediert T-celle apoptose. Celle stamcelle. 2012;10:544–55.

36. Shi Y, Wang Y, Li Q, Liu K, Hou J, Shao C, et al. Immunregulerende mekanismer for mesenkymale stam- og stromaceller i inflammatoriske sykdommer. Nat. Rev. Nephrol. 2018;14:493–507.

37. Acquistapace A, Bru T, Lesault PF, Figeac F, Coudert AE, le Coz O, et al. Humane mesenkymale stamceller omprogrammerer voksne kardiomyocytter mot en progenitor-lignende tilstand gjennom delvis cellefusjon og mitokondrieroverføring. Stamceller. 2011;29:812–24.

38. Ahmad T, Mukherjee S, Pattnaik B, Kumar M, Singh S, Rehman R, et al. Miro1 regulerer intercellulær mitokondriell transport og forbedrer mesenkymale stamcellers redningseffektivitet. EMBO J. 2014;33:994–1010.

39. Paliwal S, Chaudhuri R, Agrawal A, Mohanty S. Regenerative evner til mesenkymale stamceller gjennom mitokondriell overføring. J. Biomed. Sci. 2018;25:31.

40. Luz-Crawford P, Hernandez J, Djouad F, Luque-Campos N, Caicedo A, CarrereKremer S, et al. Mesenkymal stamcelle-undertrykkelse av Th17-celler utløses av mitokondriell overføring. Stamcelle Res. Ther. 2019;10:232.

41. Gao J, Qin A, Liu D, Ruan R, Wang Q, Yuan J, et al. Det endoplasmatiske retikulum medierer mitokondriell overføring i osteocytt-dendritnettverket. Sci. Adv. 2019;5:eaaw7215.

42. Xu LL, Liu YM, Sun YX, Wang B, Xiong YP, Lin WP, et al. Vevskilde bestemmer differensieringspotensialet til mesenkymale stamceller: en sammenlignende studie av humane mesenkymale stamceller fra benmarg og fettvev. Stamcelle Res. Ther. 2017;8:1–11.

43. Katsuda T, Ochiya T. Molekylære signaturer av mesenkymale stamcelle-avledet ekstracellulær vesikkel-mediert vevsreparasjon. Stamcelle Res. Ther. 2015;6:212.

44. Wang ZG, He ZY, Liang S, Yang Q, Cheng P, Chen AM. Omfattende proteomisk analyse av eksosomer avledet fra menneskelig benmarg, fettvev og mesenkymale stamceller fra navlestrengen. Stamcelle Res. Ther. 2020;11:511.

45. Wanet A, Caruso M, Domelevo Entfellner JB, Najar M, Fattaccioli A, Demazy C, et al. Transkripsjonsfaktoren 7-som 2-peroksisomproliferatoraktivert reseptor gamma-koaktivator-1 alfaaksen forbinder mitokondriell biogenese og metabolsk skift med stamcelleforpliktelse til leverdifferensiering. Stamceller. 2017;35:2184–97.

46. ​​Paliwal S, Chaudhuri R, Agrawal A, Mohanty S. Humane vevsspesifikke MSCer demonstrerer differensielle mitokondrieroverføringsevner som kan bestemme deres regenerative evner. Stamcelle Res. Ther. 2018;9:298.

47. Chiu RW, Chan LY, Lam NY, Tsui NB, Ng EK, Rainer TH, et al. Kvantitativ analyse av sirkulerende mitokondrielt DNA i plasma. Clin. Chem. 2003;49:719–26.

48. Al Amir Dache Z, Otandault A, Tanos R, Pastor B, Meddeb R, Sanchez C, et al. Blod inneholder sirkulerende cellefrie respiratoriske kompetente mitokondrier. FASEB J. 2020;34:3616–30.

49. Nombela-Arrieta C, Ritz J, Silberstein LE. Den unnvikende naturen og funksjonen til mesenkymale stamceller. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2011;12:126–31.

50. Parker DJ, Iyer A, Shah S, Moran A, Hjelmeland AB, Basu MK, et al. En ny mitokondriell pool av cyclin E, regulert av Drp1, er knyttet til celletetthetsavhengig celleproliferasjon. J. Cell Sci. 2015;128:4171–82.

51. St John JC, Facucho-Oliveira J, Jiang Y, Kelly R, Salah R. Mitokondriell DNA-overføring, replikering og arv: en reise fra kjønnscellen gjennom embryoet og inn i avkom og embryonale stamceller. Nynne. Reprod. Oppdater. 2010;16:488–509.

52. Kelly RD, Rodda AE, Dickinson A, Mahmud A, Nefzger CM, Lee W, et al. Mitokondrielle DNA-haplotyper definerer genuttrykksmønstre i pluripotente og differensierende embryonale stamceller. Stamceller. 2013;31:703–16.

53. Lin W, Xu L, Li G. En ny protokoll for isolering og kultur av multipotente stamceller fra human urin. J. Orthop. Overs. 2019;19:12–7.

54. Wilson A, Hodgson-Garms M, Frith JE, Genever P. Multiplisitet av mesenkymale stromale celler: finne den rette veien til terapi. Front Immunol. 2019;10:1112.

55. Morita Y, Ema H, Nakauchi H. Heterogenitet og hierarki innenfor det mest primitive hematopoietiske stamcellerommet. J. Exp. Med. 2010;207: 1173–82.

56. Ban-Ishihara R, Ishihara T, Sasaki N, Mihara K, Ishihara N. Dynamikk av nukleoidstruktur regulert av mitokondriell fisjon bidrar til cristae-reformasjon og frigjøring av cytokrom c. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2013;110:11863–8.

57. Friedman JR, Lackner LL, West M, DiBenedetto JR, Nunnari J, Voeltz GK. ER, tubuli markerer steder for mitokondriedeling. Science 2011;334:358–62.

58. Lewis SC, Uchiyama LF, Nunnari J. ER-mitokondrier kontakter par mtDNA-syntese med mitokondriell deling i humane celler. Vitenskap. 2016;353:aaf5549.

59. Gherghiceanu M, Popescu LM. Kardiomyocytt-forløpere og telocytter i epikardiell stamcelle-nisje: elektronmikroskopbilder. J. Cell Mol. Med. 2010;14:871–7.

60. Russell KC, Phinney DG, Lacey MR, Barrilleaux BL, Meyertholen KE, O'Connor KC. In vitro, høykapasitetsanalyse for å kvantifisere den klonale heterogeniteten i trilineagepotensialet til mesenkymale stamceller avslører et komplekst hierarki av avstamningsforpliktelse. Stamceller. 2010;28:788–98.

61. Godwin S, Ward D, Pedone E, Homer M, Fletcher AG, Marucci L. En utvidet modell for kulturavhengig heterogent genuttrykk og spredningsdynamikk i embryonale stamceller fra mus. NPJ Syst. Biol. Appl. 2017;3:19.

62. Rennert RC, Januszyk M, Sorkin M, Rodrigues M, Maan ZN, Duscher D, et al. Mikrofluidisk enkeltcellet transkripsjonsanalyse identifiserer rasjonelt nye overflatemarkørprofiler for å forbedre cellebaserte terapier. Nat. Commun. 2016;7:11945.

63. Bigarella CL, Liang R, Ghaffari S. Stamceller og virkningen av ROS-signalering. Utvikling 2014;141:4206–18.

64. Zon LI. Intrinsisk og ytre kontroll av hematopoietisk stamcelle-selvfornyelse. Nature 2008;453:306–13.

65. Lisowski P, Kannan P, Mlody B, Prigione A. Mitokondrier og dynamisk kontroll av stamcellehomeostase. EMBO Rep. 2018;19:e45432. 66. Campello S, Scorrano L. Mitokondrielle formendringer: orkestrering av cellepatofysiologi. EMBO Rep. 2010;11:678–84.

67. Bahat A, Gross A. Mitokondriell plastisitet i celleskjebneregulering. J. Biol. Chem. 2019;294:13852–63.

68. Maryanovich M, Zaltsman Y, Ruggiero A, Goldman A, Shachnai L, Zaidman SL, et al. En MTCH2-vei som undertrykker mitokondrie-metabolismen regulerer hematopoietisk stamcelleskjebne. Nat. Commun. 2015;6:7901.

69. Anso E, Weinberg SE, Diebold LP, Thompson BJ, Malinge S, Schumacker PT, et al. Den mitokondrielle respirasjonskjeden er avgjørende for hematopoietisk stamcellefunksjon. Nat. Cell Biol. 2017;19:614–25.

70. Hinge A, He J, Bartram J, Javier J, Xu J, Fjellman E, et al. Asymmetrisk segregerte mitokondrier gir cellulært minne om hematopoietisk stamcelle replikativ historie og driver HSC-slitasje. Celle stamcelle. 2020;26:420–30 e6.

71. Chung JY, Steen JA, Schwarz TL. Fosforyleringsindusert motorisk avfall er nødvendig ved mitose for riktig distribusjon og passiv arv av mitokondrier. Cell Rep. 2016;16:2142–55.

72. Katajisto P, Dohla J, Chaffer CL, Pentinmikko N, Marjanovic N, Iqbal S, et al. Stamceller. Asymmetrisk fordeling av gamle mitokondrier mellom datterceller er nødvendig for stamness. Vitenskap. 2015;348:340–3.

73. Yamashita YM, Mahowald AP, Perlin JR, Fuller MT. Asymmetrisk arv av mor versus datter sentrosom i stamcelledeling. Vitenskap. 2007;315:518–21.

74. Mohrin M, Shin J, Liu Y, Brown K, Luo H, Xi Y, et al. Stamcellealdring. Et mitokondrielt UPR-mediert metabolsk sjekkpunkt regulerer hematopoietisk stamcellealdring. Vitenskap. 2015;347:1374–7.

75. Iwata R, Casimir P, Vanderhaeghen P. Mitokondriell dynamikk i postmitotiske celler regulerer nevrogenese. Vitenskap. 2020;369:858–62.

76. Ren L, Chen X, Chen X, Li J, Cheng B, Xia J. Mitokondriell dynamikk: fisjon og fusjon i skjebnebestemmelse av mesenkymale stamceller. Front Cell Dev. Biol. 2020;8:580070.

77. Agathocleous M, Love NK, Randlett O, Harris JJ, Liu J, Murray AJ, et al. Metabolsk differensiering i den embryonale netthinnen. Nat. Cell Biol. 2012;14:859–64.

78. Chen CT, Shih YRV, Kuo TK, Lee OK, Wei YH. Koordinerte endringer i mitokondriell biogenese og antioksidantenzymer under osteogen differensiering av humane mesenkymale stamceller. Stamceller. 2008;26:960–8.

79. Chung S, Dzeja PP, Faustino RS, Perez-Terzic C, Behfar A, Terzic A. Mitokondriell oksidativ metabolisme er nødvendig for hjertedifferensiering av stamceller. Nat. Clin. Prak. Kardiovaskulær Med. 2007;4:S60–S7.

80. Folmes CD, Dzeja PP, Nelson TJ, Terzic A. Metabolsk plastisitet i stamcellehomeostase og differensiering. Celle stamcelle. 2012;11:596–606.

81. Mandal S, Lindgren AG, Srivastava AS, Clark AT, Banerjee U. Mitokondriell funksjon kontrollerer spredning og tidlig differensieringspotensial for embryonale stamceller. Stamceller. 2011;29:486–95.

82. Khacho M, Clark A, Svoboda DS, Azzi J, MacLaurin JG, Meghaizel C, et al. Mitokondriell dynamikk påvirker stamcelleidentitet og skjebnebeslutninger ved å regulere et kjernefysisk transkripsjonsprogram. Celle stamcelle. 2016;19:232–47.

83. Hoque A, Sivakumaran P, Bond ST, Ling NXY, Kong AM, Scott JW, et al. Mitokondriell fisjonsprotein Drp1-hemming fremmer hjerte-mesodermal differensiering av humane pluripotente stamceller. Celledød Discover. 2018;4:39.

84. Xu Y, Zhang Y, Garcia-Canaveras JC, Guo L, Kan M, Yu S, et al. Chaperone-mediert autofagi regulerer pluripotensen til embryonale stamceller. Vitenskap. 2020;369:397–403.

85. TeSlaa T, Chaikovsky AC, Lipchina I, Escobar SL, Hochedlinger K, Huang J, et al. alfa-ketoglutarat akselererer den første differensieringen av primede humane pluripotente stamceller. Cell Metab. 2016;24:485–93.

86. Lu V, Dahan P, Ahsan FM, Patananan AN, Roy IJ, Torres A Jr, et al. Mitokondriell metabolisme og glutamin er avgjørende for mesoderm-differensiering av menneskelige pluripotente stamceller. Cell Res. 2019;29:596–8.

87. Schieke SM, Ma M, Cao L, McCoy JP Jr, Liu C, Hensel NF, et al. Mitokondriell metabolisme modulerer differensiering og teratomdannelseskapasitet i embryonale stamceller fra mus. J. Biol. Chem. 2008;283:28506–12.

88. Ma MS, Kannan V, de Vries AE, Czepiel M, Wesseling EM, Balasubramaniyan V, et al. Karakterisering og sammenligning av osteoblaster avledet fra musembryonale stamceller og induserte pluripotente stamceller. J. Bone Min. Metab. 2017;35:21–30.

89. Daw CC, Ramachandran K, Enslow BT, Maity S, Bursic B, Novello MJ, et al. Laktat fremkaller ER-mitokondriell Mg(2 pluss) dynamikk for å integrere cellulær metabolisme. Celle. 2020;183:474–89 e17.

90. Alt EU, Senst C, Murthy SN, Slakey DP, Dupin CL, Chaffin AE, et al. Aldring endrer vevsresidente mesenkymale stamcelleegenskaper. Stamcelle Res. 2012;8:215–25.

91. Berger E, Rath E, Yuan D, Waldschmitt N, Khaloian S, Allgauer M, et al. Mitokondriell funksjon kontrollerer intestinal epitelstamme og spredning. Nat. Commun. 2016;7:13171.

92. Zong Z, Zhang X, Yang Z, Yuan W, Huang J, Lin W, et al. Forynget aldrende mesenkymale stamceller ved trinnvis forkondisjonering forbedrer kirurgi-indusert slitasjegikt hos kaniner. Bone Jt. Res. 2021;10:10–21.

93. Chakkalakal JV, Jones KM, Basson MA, Brack AS. Den gamle nisjen forstyrrer muskelstamcellens hvile. Natur. 2012;490:355–60.

94. Maryanovich M, Zahalka AH, Pierce H, Pinho S, Nakahara F, Asada N, et al. Adrenerg nervedegenerasjon i benmargen driver aldring av den hematopoietiske stamcelle-nisjen. Nat. Med. 2018;24:782–91.

95. Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Kjennetegnene på aldring. Celle. 2013;53:1194–217.

96. Oh J, Lee YD, Wagers AJ. Stamcellealdring: mekanismer, regulatorer og terapeutiske muligheter. Nat. Med. 2014;20:870–80.

97. Baker N, Boyette LB, Tuan RS. Karakterisering av benmargsavledede mesenkymale stamceller i aldring. Bone 2015;70:37–47.

98. Chen C, Liu Y, Liu R, Ikenoue T, Guan KL, Zheng P. TSC-mTOR opprettholder ro og funksjon av hematopoietiske stamceller ved å undertrykke mitokondriell biogenese og reaktive oksygenarter. J. Exp. Med. 2008;205: 2397–408.

99. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, Manning A, Grauman PV, Mar BG, et al. Aldersrelatert klonal hematopoiesis assosiert med uønskede utfall. N. Engl. J. Med. 2014;371:2488–98.

100. Shyh-Chang N, Daley GQ, Cantley LC. Stamcellemetabolisme i vevsutvikling og aldring. Utvikling 2013;140:2535–47.

101. Vannini N, Girotra M, Naveiras O, Nikitin G, Campos V, Giger S, et al. Spesifikasjon av hematopoietisk stamcelleskjebne via modulering av mitokondriell aktivitet. Nat. Commun. 2016;7:13125.

102. Zhang H, Ryu D, Wu Y, Gariani K, Wang X, Luan P, et al. NAD(pluss)-replesjon forbedrer mitokondrie- og stamcellefunksjonen og øker levetiden hos mus. Vitenskap. 2016;352:1436–43.

103. Jin C, Li J, Green CD, Yu X, Tang X, Han D, et al. Histondemetylase UTX-1 regulerer C. elegans levetid ved å målrette insulin/IGF-1-signalveien. Cell Metab. 2011;14:161–72.

104. Brown K, Xie S, Qiu X, Mohrin M, Shin J, Liu Y, et al. SIRT3 reverserer aldringsassosiert degenerasjon. Cell Rep. 2013;3:319–27.

105. Ito K, Turcotte R, Cui J, Zimmerman SE, Pinho S, Mizoguchi T, et al. Selvfornyelse av en renset Tie2 pluss hematopoietisk stamcellepopulasjon er avhengig av mitokondriell clearance. Vitenskap. 2016;354:1156–60.

106. Chen Z, Amro EM, Becker F, Holzer M, Rasa SMM, Njeru SN, et al. Kohesinmediert NF-kappaB-signalering begrenser hematopoetisk stamcelle-selvfornyelse ved aldring og betennelse. J. Exp. Med. 2019;216:152–75.

107. Youm YH, Grant RW, McCabe LR, Albarado DC, Nguyen KY, Ravussin A, et al. Canonical Nlrp3 inflammasom kobler systemisk lavgradig inflammasjon til funksjonell nedgang i aldring. Cell Metab. 2013;18:519–32.

108. Youm YH, Kanneganti TD, Vandanmagsar B, Zhu X, Ravussin A, Adijiang A, et al. Nlrp3-inflammasomet fremmer aldersrelatert tymusdød og immunosenescens. Cell Rep. 2012;1:56–68.

109. Luo H, Mu WC, Karki R, Chiang HH, Mohrin M, Shin JJ, et al. Mitokondriell stress-initiert avvikende aktivering av NLRP3-inflammasomet regulerer den funksjonelle forverringen av hematopoetisk stamcellealdring. Cell Rep. 2019;26:945–54 e4.

110. Yu WM, Liu X, Shen J, Jovanovic O, Pohl EE, Gerson SL, et al. Metabolsk regulering av mitokondriell fosfatase PTPMT1 er nødvendig for hematopoietisk stamcelledifferensiering. Celle stamcelle. 2013;12:62–74.

111. Tsang KY, Chan D, Cheslett D, Chan WC, So CL, Melhado IG, et al. Overlevende endoplasmatisk retikulumstress er koblet til endret kondrocyttdifferensiering og funksjon. PLoS Biol. 2007;5:e44.

112. Hetz C. Den utfoldede proteinresponsen: kontroll av celleskjebnebeslutninger under ER-stress og utover. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2012;13:89–102.

113. Kourtis N, Tavernarakis N. Cellulære stressresponsveier og aldring: intrikate molekylære forhold. EMBO J. 2011;30:2520–31.

114. Haigis MC, Yankner BA. Den aldrende stressresponsen. Mol. Celle. 2010;40:333–44.

115. Taormina G, Ferrante F, Vieni S, Grassi N, Russo A, Mirisola MG. Levetid: lærdom fra modellorganismer. Gener (Basel). 2019;10:518.

116. Liu L, Zhao M, Jin X, Ney G, Yang KB, Peng F, et al. Adaptiv endoplasmatisk retikulumstresssignalering via IRE1alpha-XBP1 bevarer selvfornyelsen av hematopoietiske og pre-leukemiske stamceller. Nat. Cell Biol. 2019;21:328–37.

117. Bravo R, Gutierrez T, Paredes F, Gatica D, Rodriguez AE, Pedrozo Z, et al. Endoplasmatisk retikulum: ER-stress regulerer mitokondriell bioenergi. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2012;44:16–20.

118. Chan WCW, Tsang KY, Cheng YW, Ng VCW, Chik H, Tan ZJ, et al. Aktivering av den utfoldede proteinresponsen i osteocytter forårsaker hyperostose i samsvar med kraniodiafyseal dysplasi. Nynne. Mol. Genet. 2017;26:4572–87.

119. Abdullahi A, Barayan D, Vinaik R, Diao L, Yu N, Jeschke MG. Aktivering av ER-stresssignalering øker dødeligheten etter større traumer. J. Cell Mol. Med. 2020;24:9764–73.

120. Ricci D, Marrocco I, Blumenthal D, Dibos M, Eletto D, Vargas J, et al. Grupperingen av IRE1alpha avhenger av sensing av ER-stress, men ikke av RNase-aktiviteten. FASEB J. 2019;33:9811–27.

121. Bravo-Sagua R, Parra V, Ortiz-Sandoval C, Navarro-Marquez M, Rodriguez AE, Diaz-Valdivia N, et al. Caveolin-1 svekker PKA-DRP1-mediert remodellering av ERmitokondrierkommunikasjon under den tidlige fasen av ER-stress. Celledød er forskjellig. 2019;26:1195–212.

122. Hamasaki M, Furuta N, Matsuda A, Nezu A, Yamamoto A, Fujita N, et al. Autofagosomer dannes på ER-mitokondrier kontaktsteder. Natur. 2013;495:389–93.

123. Cortez L, Sim V. Det terapeutiske potensialet til kjemiske chaperoner i proteinfoldingssykdommer. Prion 2014;8:97–202.

124. Friedman JR, Webster BM, Mastronarde DN, Verhey KJ, Voeltz GK. ER-glidedynamikk og ER-mitokondrielle kontakter forekommer på acetylerte mikrotubuli. J. Cell Biol. 2010;190:363–75.

125. English AM, Schuler MH, Xiao T, Kornmann B, Shaw JM, Hughes AL. ERmitokondrier-kontakter fremmer mitokondrie-avledet kompartmentbiogenese. J. Cell Biol. 2020;219:e202002144.

126. Goodrum JM, Lever AR, Coody TK, Gottschling DE, Hughes ALRsp5. og Mdm30 omformer mitokondrienettverket som svar på aldersindusert vakuolstress. Mol. Biol. Celle. 2019;30:2141–54.

127. Schuler MH, engelsk AM, Campbell TJ, Shaw JM, Hughes AL. Mitokondrie-avledede rom letter cellulær tilpasning til aminosyrestress. [Fortrykk]. 2020. Tilgjengelig fra https://doi.org/10.1101/2020.03.13.991091.

128. Chen Q, Samidurai A, Thompson J, Hu Y, Das A, Willard B, et al. Endoplasmatisk retikulum stressmediert mitokondriell dysfunksjon i gamle hjerter. Biochim. Biofys. Acta Mol. Basis Dis. 2020;1866:165899.

129. Bravo R, Vicencio JM, Parra V, Troncoso R, Munoz JP, Bui M, et al. Økt ERmitokondriell kobling fremmer mitokondriell respirasjon og bioenergi i de tidlige fasene av ER-stress. J. Cell Sci. 2011;124:2143–52.

130. Glancy B, Balaban RS. Rollen til mitokondriell Ca2 pluss i reguleringen av cellulær energi. Biokjemi 2012;51:2959–73.

131. Honrath B, Metz I, Bendridi N, Rieusset J, Culmsee C, Dolga AM. Glukoseregulert protein 75 bestemmer ER-mitokondriell kobling og følsomhet for oksidativt stress i nevronceller. Celledød Discover. 2017;3:17076.

132. Liu X, Hajnoczky G. Ca2 pluss-avhengig regulering av mitokondriell dynamikk av Miro-Milton-komplekset. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009;41:1972–6.

133. Knupp J, Arvan P, Chang A. Økt mitokondriell respirasjon fremmer overlevelse fra endoplasmatisk retikulumstress. Celledød er forskjellig. 2019;26:487–501.

134. Mironov SL, Ivannikov MV, Johansson M. [Ca2 pluss] I-signalering mellom mitokondrier og endoplasmatisk retikulum i nevroner reguleres av mikrotubuli. Fra mitokondriell permeabilitet overgang pore til Ca2 pluss -indusert Ca2 pluss frigjøring. J. Biol. Chem. 2005;280:715–21.

135. Shan X, Roberts C, Lan Y, Percec I. Alder endrer kromatinstruktur og uttrykk for SUMO-proteiner under stressforhold i humane fettavledede stamceller. Sci. Rep. 2018;8:11502.

136. Liu H, Huang B, Xue S, U KP, Tsang LL, Zhang X, et al. Funksjonell krysstale mellom mTORC1/p70S6K-vei og heterokromatinorganisasjon i stressindusert senescens av MSC-er. Stamcelle Res. Ther. 2020;11:279.

137. Zhu D, Wu X, Zhou J, Li X, Huang X, Li J, et al. NuRD medierer mitokondriell stressindusert lang levetid via kromatinremodellering som respons på acetyl-CoA-nivå. Sci. Adv. 2020;6:eabb2529.

138. Pietrangelo L, D'Incecco A, Ainbinder A, Michelucci A, Kern H, Dirksen RT, et al. Aldersavhengig frakobling av mitokondrier fra Ca2(pluss) frigjøringsenheter i skjelettmuskulatur. Oncotarget. 2015;6:35358–71.

139. Miyamoto K, Tajima Y, Yoshida K, Oikawa M, Azuma R, Allen GE, et al. Omprogrammering mot totipotens forenkles i stor grad av de synergistiske effektene av små molekyler. Biol. Åpen. 2017;6:415–24.

140. Oliverio S, Beltran JSO, Occhigrossi L, Bordoni V, Agrati C, D'Eletto M, et al. Transglutaminase type 2 er involvert i hematopoietisk stamcellehomeostase. Biokjemi. 2020;85:1159–68.

141. Cakouros D, Gronthos S. Det skiftende epigenetiske landskapet av mesenkymale stam-/stromalceller under aldring. Bone 2020;137:115440.

142. Betto RM, Diamante L, Perrera V, Audano M, Rapelli S, Lauria A, et al. Metabolsk kontroll av DNA-metylering i naive pluripotente celler. Nat. Genet. 2021;53:215–29.

143. Terasaki M, Chen LB, Fujiwara K. Mikrotubuli og det endoplasmatiske retikulum er sterkt gjensidig avhengige strukturer. J. Cell Biol. 1986;103:1557-68.

144. Choi GE, Oh JY, Lee HJ, Chae CW, Kim JS, Jung YH, et al. Glukokortikoid-mediert ER-mitokondrier-kontakter reduserer AMPA-reseptor og mitokondrier-trafikk inn i celleterminalen via mikrotubuli-destabilisering. Celledød Dis. 2018;9:1137.

145. Liu X, Zhang Y, Ni M, Cao H, Signer RAJ, Li D, et al. Regulering av mitokondriell biogenese i erytropoese ved mTORC1-mediert proteintranslasjon. Nat. Cell Biol. 2017;19:626–38.

FORFATTERBIDRAG

GL, XJ og WY-WL: konseptualisering, rammedesign, manuskriptredigering og finansieringsstøtte. WL, SC, YW og MW: innsamling av relevant litteratur og forskningsdata, manuskriptskriving og figurforberedelse. Alle forfattere bidro til den omfattende diskusjonen om innhold og godkjenning av den endelige versjonen.

FINANSIERING

Dette arbeidet ble finansiert av Hong Kong Government Research Grants Council, Collaborative Research Fund (C7030-18G til GL), General Research Fund (19-093- GRF, 14120118, 9054014, N_CityU102/ 15, og 14119115 til GL), Hong Kong Innovation Technology Commission Funds (PRP/050/19FX og ITS/448/18 til GL og XJ), Natural Science Foundation of Guang Dong (2018B030311065 til XJ), National Natural Science Foundation of China (NSFC nr. 31970815 til XJ), Hong Kong UGC/GRF (14165217 til XJ), Start-up Fund ved The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong SAR (Referansenummer 4930991 til WY-WL). Denne studien ble også støttet av forskningsmidlene fra Health@InnoHK-programmet lansert av Innovation Technology Commission i Hong Kong SAR, PR China og Sports Medicine and Regenerative Technology Program, Lui Che Woo Institute of Innovative Medicine, The Chinese University of Hong Kong.

ETISK ERKLÆRING

Ikke aktuelt.

KONKURRERENDE INTERESSER

Forfatterne erklærer ingen konkurrerende interesser.

YTTERLIGERE INFORMASJON

Korrespondanseog forespørsler om materialer skal rettes til WL eller GL

Utgivers notatSpringer Nature forblir nøytral om jurisdiksjonskrav i publiserte kart og institusjonelle tilknytninger.

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】