Effekter av preoperativ høy-oral proteinbelastning på kort- og langsiktige nyreresultater etter hjertekirurgi: en kohortstudie

Abstrakt bakgrunn:Post-hjertekirurgi akutt nyreskade (AKI) er assosiert med økt dødelighet. Et proteinrikt måltid forbedrer nyreblodstrømmen ogglomerulær filtrasjonshastighet(GFR) og kan beskytte nyrene mot akutte iskemiske fornærmelser. Derfor vurderte vi effekten av en preoperativ høy-oral proteinbelastning på nyrefunksjon etter hjertekirurgi og brukte eksperimentelle modeller for å belyse mekanismer som protein kan stimulere nyreproduktive effekter.

Metoder:Den potensielle"Preoperativ nyrefunksjonell reserveforutsigelseRisiko for AKI etter hjerteoperasjon" studieoppfølging ble utvidet til postoperative 12 måneder for 109 pasienter. En 1:2-ratio tilbøyelighetsscore-matching-metode ble brukt for å identifisere en kontrollgruppe (n=214) for å sammenligne effektene av en preoperativ proteinmengde og standardbehandling. De primære endepunktene var utvikling av AKI og postoperativt estimert GFR (eGFR) tap ved 3 og 12 måneder. Vi vurderte også utskillelsen av vevshemmere av metalloproteaser-2 (TIMP{{9} }) og insulinlignende vekstfaktorbindende protein 7 (IGFBP7), biomarkører involvert i medieringnyrebeskyttende mekanismerimenneskelig nyrerørformede celler som vi eksponerte for varierende proteinkonsentrasjoner.

Resultater:AKI-frekvensen var ikke forskjellig mellom proteinbelastnings- og kontrollgruppene (13,6 vs. 12,3 %; p=0.5). Imidlertid var gjennomsnittlig eGFR-tapet lavere hos førstnevnte etter 3 måneder (0.1 [95 % CI−1.4,−1.7] vs.−3.3 [95 % CI−4.4,−2.2] ml/min/ 1,73 m2) og 12 måneder (−2,7 [95 % CI−4,2,−1,2] vs−10,2 [95 % CI−11,3,−9,1] ml/min/1,73 m2 ; p<0.001 for both). On stratification based on AKI development, the eGFR loss after 12 months was also found to be lower in the former (−8.0 [95% CI−14.1,−1.9] vs.−18.6 [95% CI−23.3,−14.0] ml/min/1.73 m2; p=0.008). A dose–response analysis of the protein treatment of the primary human proximal and distal tubule epithelial cells in culture showed significantly increased IGFBP7 and TIMP-2 expression. 

Konklusjoner:En preoperativ høy-oral proteinmengde reduserte ikke utviklingen av AKI, men var assosiert med større bevaring av nyrefunksjonen hos pasienter med og uten AKI 12 måneder etter hjertekirurgi. De potensielle virkningsmekanismene som proteinbelastning kan indusere en nyrebeskyttende respons kan inkludere cellesyklushemming avrenale tubulære epitelceller. Registrering av kliniske studier ClinicalTrials.gov: NCT03102541 (retrospektivt registrert 5. april 2017) og kliniske studier. gov: NCT03092947 (retrospektivt registrert 28. mars 2017).

Nøkkelord: Akutt nyreskade, Kronisk nyre sykdom,Nyrestresstest, Nyregjenoppretting

KLIKK HER FOR Å FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25 % ECHINACOSIDE OG 9 % ACTEOSIDE FOR NYREFUNKSJON

Bakgrunn

Akutt nyreskade(AKI) er den vanligste store komplikasjonen ved hjertekirurgi og er uavhengig assosiert med økt kort- og langtidssykelighet og dødelighet [1, 2]. Selv om mange pasienter viser AKI-reversering innen dager til uker etter utvikling, tyder data på en sterk sammenheng mellom AKI og påfølgende kronisk nyresykdom (CKD) [3, 4]. Derfor er effektive tilnærminger for å forhindre utvikling av AKI avgjørende for å redusere byrden av CKD. Patofysiologien til AKI etter hjertekirurgi er sannsynligvis preget av involvering av flere skadeveier i varierende grad hos pasienter preoperativt, intraoperativt og postoperativt [5]. Blant de foreslåtte mekanismene antas endringer i nyreperfusjon under kardiopulmonal bypass og postoperativ iskemisk nyreskade å være viktig.bidragsytere til AKI [6].

Hos friske mennesker og voksne som er planlagt å gjennomgå hjertekirurgi, øker en høy proteinmengde angivelig den glomerulære filtrasjonshastigheten (GFR) gjennom en global økning i renal blodstrøm på grunn av afferent arteriolær dilatasjon og en reduksjon i renal vaskulær motstand som resulterer i glomerulær hyperfiltrering [7 ]. Dette skjer antagelig via modulering av den tubuloglomerulære tilbakekoblingsmekanismen og endringer i nivåene av vasoaktive forbindelser [8, 9]. I motsetning er proteinrestriksjon assosiert med en reduksjon i nyreblodstrømmen ogGFR[10]. Dyremodeller har vist at aminosyrer kan beskytte nyrene mot akutte iskemiske fornærmelser, sannsynligvis ved å opprettholde nyreblodstrømmen og dermed lindre iskemiske og inflammatoriske skader som kan bidra til AKI [11].

Imidlertid har intervensjoner som øker nyreblodstrømmen (f.eks. dopaminpåføring) vært jevnt ineffektive for å forebygge eller behandle AKI. En mulig årsak er at proteinmengden kan stresse nyrene på samme måte som direkte eller fjern iskemisk prekondisjonering (RIPC) kan [12, 13]. Dette underskadelige "stresset" kan utløse beskyttende mekanismer i nyrene. Frigjøringen av vevsinhibitorer av metalloproteaser-2 (TIMP-2) og insulinlignende vekstfaktorbindende protein 7 (IGFBP7), som induserer cellesyklusstans, ser ut til å være en markør for denne beskyttende responsen [ 12, 13].

Vi har tidligere rapportert verdien av den nyrefunksjonelle reserven (RFR), målt basert på en preoperativ høy-oral proteinbelastning, for prediksjon av AKI hos pasienter som gjennomgår elektiv hjertekirurgi [14]. I denne studien søkte vi å undersøke om proteinbelastning i seg selv kan påvirke utviklingen av AKI og langvarig nyrefunksjon etter hjertekirurgi sammenlignet med det i matchede kontroller med lignende demografiske, risiko- og kirurgiske profiler som mottok standard preoperativ behandling. Videre brukte vi in ​​vitro cellekulturmodeller som involverte primære humane nyreproksimale og distale tubuliceller for å belyse den potensielle mekanismen som protein kan stimulere nyrebeskyttende effekter direkte på tubulært nivå.

Metoder Studiedesign og deltakere

Denne enkeltsenter, ikke-blindede, kohortstudien inkluderte pasienter som ble registrert i den prospektive "Preoperative RFR Predicts Risk of AKI after Cardiac Operation"-studien [14]. Studien inkluderte 110 voksne med eGFR [15]-verdier større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m2 planlagt å gjennomgå elektiv hjertekirurgi (koronararteriebypass, klaffeutskifting, en kombinasjon av de to, eller annen kirurgi, med kardiopulmonal kirurgi). bypass) mellom november 2014 og oktober 2015 ved Department of Cardiac Surgery, San Bortolo Hospital, Vicenza, Italia. Detaljerte metoder inkludert kirurgisk behandling er beskrevet i tilleggsfil 1. Spesielt pasienter som ikke avbrøt behandlingen med renin-angiotensin-systemblokkere (en del av standardprosedyren ved hjertekirurgisk avdeling i Vicenza), innen minimum 48 timer før opptak ble utelukket.

Studieprotokollen er beskrevet i detalj andre steder [14]. Kort fortalt fikk pasientene en høy oral proteinmengde (1,2 g/kg kroppsvekt usaltet rødt kokt kjøttprotein uten tilsetningsstoffer) for å vurdere RFR dagen før operasjonen i tillegg til standard preoperativ behandling [14] og 3 måneder etter operasjonen i poliklinisk setting [16]. Omtrent en uke før RFR-vurderingen ble deltakerne gitt nøyaktige instruksjoner om medisinering (ingen ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, ingen renin-angiotensin-systemblokkere) som var tillatt om morgenen av undersøkelsen. Estimater av potensiell effekt og variasjon av proteininntak på GFR ble hentet fra tidligere publikasjoner [17, 18]. Videre ble den høye orale proteinmengden definert i henhold til en nylig dosetesting, som antydet en takeffekt med en øvre grense for maksimal oppnåelig GFR etter et høyt oralt proteininntak større enn eller lik 1 g/kg kroppsvekt [19 ]. Resultater av bioimpedansvektoranalysen i proteinlastingsgruppen er gitt i tilleggsfilen 1: Tabell S1. Kontrollgruppen ble identifisert gjennom en tilbøyelighetsscore-analyse utført på kovariatene av alder, kjønn, rase, hjertesykdom og baseline eGFR som gjennomgikk lignende prosedyrer rundt perioden der RFR-kohorten gjennomgikk operasjon (område: 0–3 måneder) ved å bruke en samsvarsmetode på 1:2 (for andre kvalifikasjonskriterier, se tilleggsfil 1). Kontrollpasientene fikk standard preoperativ behandling, som ble definert pragmatisk. Studien ble godkjent av den lokale etiske komiteen (79/16F) og fulgte prinsippene i Helsinki-erklæringen. Pasientene ble kontaktet for innskrivning under innleggelseskonsultasjoner og gitt skriftlig informert samtykke.

Prosedyrer og målinger Evaluering av nyrefunksjon

AKI ble definert i henhold til KDIGO-arbeidsgruppekriteriene som en økning i SCr med større enn eller lik {{0}},3 mg/dl innen 48 timer eller større enn eller lik 1,5 ganger grunnlinjeverdien innen 7 dager eller urinmengde < 0,5 ml/kg/t i 6 timer [20]. Baseline SCr ble bestemt basert på alle tilgjengelige SCr-verdier fra sykehus og polikliniske journaler innen de foregående 90 dagene. For de hvis baseline SCr-nivådata ikke var tilgjengelige, utvidet vi screeningskriteriene til en økning eller reduksjon i SCr med 0,3 mg/dL under sykehusoppholdet. Positiv væskebalanse og hemodilusjon vurderes ved diagnostisering og stadieinndeling av AKI ved å bruke følgende formel [21]:

Justert SCr-nivå=SCr × korreksjonsfaktor

hvor korreksjonsfaktoren{{0}}(vekt (kg) ved sykehusinnleggelse×0.6+Σ (daglig kumulativ væskebalanse (liter)))/sykehusinnleggelsesvekt×0,6

AKI-reversering ble definert som fravær av noe stadium av AKI ved utskrivning fra sykehus [22]. Alle tilfeller ble gjennomgått fra sak til sak for å bekrefte hver diagnose av AKI og AKI reversering av en blindet bedømmelseskomité bestående av tre ekspert nefrologer blindet for kliniske data. Hvis to anmeldere var uenige, ga en tredje anmelder innspill og det ble utviklet en konsensus. Punkturin for albuminuri ble samlet inn før operasjon og ved 3 og 12 måneders oppfølging. Albuminuri ble normalisert til kreatininkonsentrasjonen i urinen for å gjøre rede for urinfortynning. Informasjon om prøveinnsamling og laboratoriemetoder er gitt i tilleggsfil 1.

Oppfølging og endepunkter

Clinical outcomes were evaluated for 1  year after discharge. Changes in medication for clinical reasons were permitted. At 3 and 12  months of follow-up, analyses were conducted at the Outpatient Nephrology Department, and patients were contacted via the telephone 1  week before the follow-up analyses and advised to maintain their usual dietary habits and avoid high dietary protein intake (>0,8 g/kg kroppsvekt per dag). En høy-oral proteindiett under oppfølgingsperioden var ikke ment i henhold til studieprotokollen. Pasientene ble igjen rådet til å suspendere renin-angiotensin-systemblokkere og ikke-steroide inflammatoriske legemidler minst 48 timer før poliklinisk presentasjon. Det primære endepunktet var AKI innen 7 dager etter hjertekirurgi. Ytterligere mål inkluderte forskjellen i eGFR 3 og 12 måneder etter operasjonen sammenlignet med de preoperative verdiene (tilleggsskjema 1: Fig. S2). Bruk av potensielt nefrotoksiske legemidler ble registrert under sykehusoppholdet.

Proteinbelastning og biomarkørsekresjon i humane nyretubuliceller

Sekresjon av AKI-biomarkørene IGFBP7 og TIMP-2 etter proteinbelastning ble vurdert ved å bruke våre etablerte in vitro-modellsystemer av primære humane proksimale og distale tubuliceller [23]. Immunoafnitetsisolerte proksimale og distale tubuliceller ble dyrket ved sammenløpet på Transwell permeable støtter i hormonelt definerte, serumfrie medier for å danne epiteliale monolag. Cellene ble deretter behandlet på den apikale siden med økende konsentrasjoner (0, 2,5, 5, 10, 20 og 50 µM) protein (Life Extension, Wellness Code® Whey Protein Concentrate; aminosyreprofil gitt i tillegg fil 1) i 6 timer ved 37 grader i 5 % CO2. Apikale kondisjonerte medier ble utsatt for SDS-PAGE og immunoblotanalyse for å detektere utskilt IGFBP7 og TIMP-2 ved å bruke geitepolyklonale antistoffer levert av Astute Medical Inc. Rå immunoblotsignaler ble normalisert til lysatkonsentrasjonen, og signalet fra myse- behandlede celler ble sammenlignet med det fra ubehandlede celler og grafer ble generert. Fire separate donorisolater for å vurdere IGFBP7 og tre separate isolater for å vurdere TIMP-2 ble brukt. Den gjennomsnittlige µM konsentrasjonen av myseprotein var basert på molekylvekten til -laktoglobulin.

Statistisk analyse

Beskrivende variabler ble uttrykt som median (interkvartilområde) eller gjennomsnitt [95 % konfidensintervall] for kontinuerlige variabler, og n (%) for kategoriske variabler. Forskjeller i fordelingene mellom grupper ble testet ved hjelp av Mann–Whitney U-tester for numeriske variabler og kjikvadrat-tester for kategoriske variabler. Endringer i eGFR og SCr ble beregnet hos pasienter som forskjellen i verdiene ved oppfølging og 1 dag før operasjon (før proteinbelastning). Analysene ble justert for alder, kjønn, kroppsmasseindeks, hypertensjon og diabetes. Betingede fordelinger av responsvariablene viste en tilstrekkelig god tilnærming til normalfordelingen, vurdert ved bruk av normalkvantil-kvantilplott. Data ble analysert med R 3.6.0 (R Center for Statistical Computing, Wien, Aus tria) [24]. To-halede p-verdier < 0.05 ble ansett for å indikere statistisk signifikans. Estimering av prøvestørrelse var basert på en nylig observasjonsstudie i en lignende pasientpopulasjon [25] og på det primære endepunktet (dvs. AKI-utvikling innen 7 dager etter hjertekirurgi). Ved å bruke Fishers eksakte test beregnet vi at 339 pasienter (226 pasienter i kontrollgruppen og 113 pasienter i proteinbelastningsgruppen) ville være pålagt å gi 80 % kraft ved en type 1 feil på 5 % for å oppdage en AKI-andel på henholdsvis 0.2 og 0.05 og en gruppevekt på 2:1. Nærmeste nabo-matching med en tilbøyelighetsscore caliperavstand på 0,1 ble brukt for å velge pasienter behandlet med standard omsorg for å bli inkludert i kontrollgruppen. En samsvarsmetode i forholdet 1:2 ble brukt. En optimal kvalitetsmatch ble definert som en standardisert gjennomsnittlig forskjell (SMD) Mindre enn eller lik 0,1 per samsvarende variabel mellom pasienter i studie- og kontrollgruppen. Tidsforløpet til eGFR-verdier i forhold til preoperative verdier ble analysert med en lineær blandet modell ved å bruke logaritmen til de relative eGFR-verdiene. Forskjellene i kategoriske variabler mellom grupper ble analysert ved hjelp av Fishers eksakte test. For in vitro-studiene ble immunoblotfilmer avbildet og kvantifisert ved bruk av ImageJ og den parede t-testfunksjonen til GraphPad Prism 8.0 (GraphPad Software, La Jolla, CA).

Resultater Baseline egenskaper

Av de 540 pasientene som ble screenet for studien, ble 324 registrert og inkludert i analysen. 110 pasienter mottok preoperativ høy-oral proteinbelastning som en del av RFR-studien, mens 214 pasienter ble matchet med proteinbelastningsgruppen (tilleggsfil 1: Fig. S1). Samsvarskvaliteten ble ansett som utmerket, som reflektert av en SMD mindre enn eller lik 0,1 for alle samsvarende variabler. Baseline-karakteristikkene og kirurgiske data var like mellom begge gruppene (tabell 1). eGFR-verdiene ved sykehusinnleggelse var like i både proteinbelastnings- og kontrollgruppen (henholdsvis 90 [95 % konfidensintervall (KI) 87–92] vs. 90 ml/min/1,73 m2 [95 % KI 88–92]; p=0.914).

AKI-rater Raten av AKI var ikke forskjellig mellom proteinbelastnings- og kontrollgruppene (15/110 [13,6 %] vs 26/214 [12,1 %], p=0,5; ved bruk av full AKI iscenesettelse: p=0.945; Tabell 2). Alle pasienter som utviklet AKI opplevde kun én distinkt episode av AKI gjennom hele sykehusoppholdet. Korrigeringen av SCr for væskebalanse påvirket ikke diagnosen og stadieinndelingen av AKI. Alle de 15 pasientene i gruppen med proteininnlasting utviklet AKI i henhold til SCr-kriteriene, og ingen oppfylte kriteriene for urinproduksjon. I kontrast, i kontrollgruppen, ble stadieinndeling utført i henhold til SCr- og urinproduksjonskriteriene hos henholdsvis 19 (9,0 %) og 4 (1,9 %) pasienter; 3 (1,4 %) pasienter oppfylte begge kriteriene (p=0.110). Det er verdt å merke seg at to pasienter i kontrollgruppen trengte postoperativ nyreerstatningsterapi, mens ingen i gruppen med proteinbelastning trengte slik behandling. Alle de 15 pasientene i den proteinbelastende gruppen som utviklet AKI viste AKI-reversering før sykehusutskrivning, men bare 21 av 26 pasienter i kontrollgruppen som opplevde AKI viste AKI-reversering før sykehusutskrivning (100 % vs. 80,8 %; p{{34 }}.139). Sammendragsstatistikk for alle pasienter kategorisert etter AKI er rapportert i tilleggsfil 1: Tabell S2. De med AKI var mer sannsynlig å være eldre enn de uten AKI; har en høyere kroppsmasseindeks; har hypertensjon, diabetes mellitus, perifer vaskulopati og dyslipidemi; og har lavere eGFR-verdier ved innleggelse.

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Handle for flere spesifikasjoner:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKK HER FOR Å FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25 % ECHINACOSIDE OG 9 % ACTEOSIDE FOR NYREFUNKSJON