Perkutan transluminal nyreangioplastikk demper post-stenotisk nyre mitokondriell skade

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Perkutan transluminal nyreangioplastikk demper poststenotisk nyremitokondriell skade hos griser med nyrearteriestenose og metabolsk syndrom

Rahele A.Farahani, Mohsen Afarideh & et al.

Abstrakt

Objektiv:Perkutan transluminal renal angioplastikk(PTRA) har blitt brukt til å behandle renovaskulær sykdom (RVD), en kronisk tilstand preget av nyreiskemi og metabolske abnormiteter. Mitokondriell skade har vært implisert som en sentral patogen mekanisme i RVD (Renovaskulær sykdom), men om den kan reverseres av PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk) er fortsatt usikker. Vi antok at PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)demper mitokondriell skade, nyreskade og dysfunksjon hos griser med sameksisterende nyrearteriestenose (RAS) og metabolsk syndrom (MetS).

Metoder: Fire grupper med griser (n=6 hver) ble studert etter 16 uker med diett-indusert MetS og RAS (nyrearteriestenose) (MetS pluss RAS), MetS pluss RAS behandlet 4 uker tidligere med PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk), og Lean og MetS Sham-kontroller. Enkelt-nyre renal blodstrøm (RBF) og glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ble vurdert in vivo med multi-detektor-CT, ​​og renal tubulær mitokondriell struktur og funksjon og nyreskade ex-vivo.

Resultater: PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)vellykket gjenopprettet nyrearteriens åpenhet, men gjennomsnittlig arterielt trykk forble uendret. Stenotisk nyre RBF og GFR, som falt i MetS pluss RAS (nyrearteriestenose) sammenlignet med MetS, steg etter PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk). PTRA-dempet MetS pluss RAS (nyrearteriestenose)-indusert mitokondrielle strukturelle abnormiteter i tubulære celler og peritubulære kapillære endotelceller reduserte mitokondriell H202-produksjon og økte nyrecytokrom-c-oksidase-TV-aktivitet og ATP-produksjon. PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)også forbedret kortikal mikrovaskulær og peritubulær kapillærtetthet og forbedret tubulær skade og tubulointerstitiell fibrose ipost-stenotisk nyre. Viktigere, renal mitokondriell skade korrelert med post-stenotisk skade og dysfunksjon.

Konklusjon: Renal revaskularisering svekket mitokondrieskade og forbedret nyrehemodynamikk og funksjon hos svinpost-stenotiske nyrer. Denne studien foreslår en ny mekanisme som PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)kan være relativt effektiv for å lindre mitokondriell skade og forbedre nyrefunksjonen ved sameksisterende MetS og RAS (nyrearteriestenose).

Nøkkelord: Renovaskulær sykdom; Nyrearteriestenose; Metabolsk syndrom; mitokondrier; hypertensjon; Revaskularisering

Introduksjon

Renovaskulær sykdom (RVD) på grunn av aterosklerotisk nyrearteriestenose (RAS) er en vanlig årsak til sekundær hypertensjon som forekommer hyppigere i den eldre befolkningen og kan ramme opptil 6,8 prosent av individer eldre enn 65 år (Hansen et al. 2002). RVD (Renovaskulær sykdom) står for et betydelig antall nye pasienter som går inn i dialyseprogrammer i USA og er assosiert med flere livstruende kardiovaskulære komplikasjoner (Textor & Lerman, 2015)

Flere kliniske studier, inkludert Cardiovascular Outcomes for Renal Artery Lesions (CORAL) studien (Cooper et al.2014) fant at gjenoppretting av renal blood flow (RBF) avperkutan transluminal renal angioplastikk(PTRA) ved RVD (Renovaskulær sykdom) gir ikke ytterligere fordel i forhold til konvensjonell medisinsk terapi med hensyn til forebygging av kliniske kardiovaskulære hendelser. Imidlertid har prospektive studier vist at PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)kan ha viktige kliniske og potensielle dødelighetsfordeler hos høyrisikopasienter (Ritchie et al., 2014), forblir en valgfri terapeutisk intervensjon for utvalgte pasienter med RVD (Renovaskulær sykdom).

Metabolsk syndrom (MetS) er en klynge av kardiovaskulære sykdomsrelaterte risikofaktorer som ofte følger med RAS (nyrearteriestenose) og er assosiert med dårlige nyreresultater etter nyre.

revaskularisering (Davies et al, 2010). Mets kan utgjøre mer enn 50 prosent av pasientene som møter opp for nyreintervensjon og er assosiert med markant redusert nyreklinisk fordel og økt progresjon til hemodialyse etter PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)(Davies et al.,2010). Men virkningen av PT(Perkutan transluminal renal angioplastikk)) om de primære underliggende biologiske mekanismene som er ansvarlige for sykdomsprogresjon i MetS pluss RAS (nyrearteriestenose) gjenstår å belyse.

Nyrer er organer med høy energibehov som krever et høyt antall mitokondrier, doble membranorganeller som produserer adenosintrifosfat (ATP) og regulerer andre viktige cellulære funksjoner som overlevelse, spredning, apoptose og generering av reaktive oksygenarter (ROS) (McFarland) , Taylor, & Turnbull, 2007). I løpet av det siste tiåret har akkumulerte eksperimentelle bevis implisert mitokondriell skade i patogenesen til MetS og RAS (nyrearteriestenose). Vi har tidligere vist at griser med RAS (nyrearteriestenose) og MetS viser betydelige strukturelle abnormiteter og dysfunksjon i nyrenes mitokondrier (Eirin et al., 2014; Eirin et al. 2017). Vi har også nylig funnet at sameksisterende RAS (nyrearteriestenose) og MetS synergistisk forverrer mitokondriell strukturell skade og dysfunksjon, og bidrar til strukturell skade og dysfunksjon ipost-stenotisk nyre(Nargesi, Zhang, et al, 2019). Hvorvidt MetS pluss RAS (nyrearteriestenose)-indusert nyremitokondriell skade kan reverseres av PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)forblir usikker. Derfor testet den nåværende studien hypotesen om at PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)demperpost-stenotisk nyremitokondriell skade hos griser med sameksisterende MetS og RAS (nyrearteriestenose).

Resultater

Seks uker etter induksjon av RAS (nyrearteriestenose) og rett før PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk), ubehandlede MetS pluss RAS-griser og MetS pluss RAS-griser tildelt PTRA oppnådde hemodynamisk signifikant stenose (79,2 prosent 4,7 prosent vs, 73,3 prosent 5,6 prosent ,p=0.44 ANOVA), og blodtrykket deres var forhøyet sammenlignet med Lean griser (s<0.05 in="" all).="" table="" i="" summarizes="" the="" baseline="" characteristics="" and="" renal="" function="" in="" lean,="" mets,="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis),="" and="" mets+ras+ptra="" groups="" 4="" weeks="" later.="" bodyweight="" was="" elevated="" in="" all="" mets="" groups="" compared="" to="" lean,="" as="" were="" systolic,="" diastolic,="" and="" mean="" arterial="" pressure.="" circulating="" isoprostane="" levels="" were="" higher="" in="" mets="" compared="" to="" lean,="" and="" further="" and="" similarly="" increased="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" and="" mets+ras+ptra="" groups.="" contrarily,="" serum="" creatinine="" levels="" that="" were="" higher="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" compared="" to="" lean="" and="" mets,="" decreased="" in="">(Perkutan transluminal renal angioplastikk). Enkeltnyrevolum, RBF og GFR var høyere i MetS sammenlignet med magre griser, reduserte i MetS pluss RAS (nyrearteriestenose), men økte hos PTRA-behandlede griser.

PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk) forbedret renal mitokondriell tetthet og struktur

Immunreaktiviteten til mitokondriemarkøren TOM-20 viste seg som granulære tette akkumuleringer i cytoplasmaet til renale tubulære celler, og var lavere i MetS pluss RAS (nyrearteriestenose) sammenlignet med magre og MetS-griser, men forbedret hos PTRA-behandlede griser , som indikerer forbedret renal mitokondriell tetthet. Renal tubulær celle mitokondriell område og omkrets var høyere i MetS pluss RAS (nyrearteriestenose) sammenlignet med Lean og MetS, men reduserte i MetS pluss RAS pluss PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk), mens renal tubulær celle mitokondriell matrisetetthet som reduserte i MetS pluss RAS (nyrearteriestenose) sammenlignet med Lean og MetS, økte hos PTRA-behandlede griser. Podocytt mitokondrieområde og omkrets var lavere i MetS og MetS pluss RAS-grupper sammenlignet med Lean og forble uendret etter PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk). I motsetning sank podocytt mitokondriell matrisetetthet litt i MetS sammenlignet med Lean, ytterligere og tilsvarende redusert i MetS pluss RAS (nyrearteriestenose) og MetS pluss RAS pluss PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)griser. PTCEC mitokondrieområde og omkrets var høyere MetS pluss RAS (nyrearteriestenose) sammenlignet med Lean og MetS, men reduserte i MetS pluss RAS pluss PTRA, mens PTCEC mitokondriell matrisetetthet sank i MetS pluss RAS (nyrearteriestenose) sammenlignet med Lean og MetS , økt hos PTRA-behandlede griser.

PTRA (Perkutan transluminal renal angioplastikk) forbedret nyremitokondriell funksjon

Produksjonen av H202 i isolerte mitokondrier ble forhøyet i MetS og ytterligere økt i MetS pluss RAS (nyrearteriestenose), men redusert i MetS pluss RAS pluss PTRA-behandlede griser. Mitokondriell COX-IV-aktivitet og ATP-generering ble redusert i MetS sammenlignet med Lean og ytterligere redusert i MetS pluss RAS (nyrearteriestenose), forbedret i PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)-behandlede griser.

PTRA (Perkutan transluminal renal angioplastikk) forbedret den renale mikrovaskulaturen

Den romlige tettheten til kortikale mikrokar reduserte i MetS og ble ytterligere redusert i MetS pluss RAS (nyrearteriestenose), men forbedret i MetS pluss RAS pluss PTRA. Mikrovaskulær tortuositet (som indikerer umodenhet) var høyere i MetS sammenlignet med Lean og økt ytterligere i MetS pluss RAS (nyrearteriestenose), men normalisert i PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)-behandlede griser, mens peritubulær kapillærtetthet reduserte i MetS og ytterligere redusert i MetS pluss RAS forbedret i PTRA-behandlede griser.

PTRA (perkutan transluminal renal angioplastikk) forbedret tubulær skade og fibrose

Renal superoksidproduksjon økte i MetS sammenlignet med Lean, og økte ytterligere og tilsvarende i MetS pluss RAS (nyrearteriestenose) og MetS pluss RAS (nyrearteriestenose) pluss PTRA-gruppene. Imidlertid var den tubulære skaden høyere i MetS sammenlignet med Lean, ytterligere økt i MetS pluss RAS (nyrearteriestenose), men redusert i PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)-behandlede griser, det samme gjorde tubulointerstitiell fibrose. I motsetning økte glomerulær poengsum tilsvarende i MetS pluss RAS og MetS pluss RAS pluss PTRA sammenlignet med Lean og MetS.

Renal mitokondriell skade korrelert med post-stenotisk skade

Generell renal mitokondriell tetthet korrelerte direkte med stenotisk-nyre GFR, mens renal tubulær celle-matrise tetthet korrelerte omvendt med post-stenotisk tubulær skade. Det ble også funnet en omvendt korrelasjon mellom PTCEC-mitokondrieområdet og antall peritubulære kapillærer i den iskemiske nyren. Dessuten korrelerte mitokondriell ATP-generering omvendt med tubulointerstitiell fibrose.

Diskusjon

Den nåværende studien viser at nyrevaskularisering er i stand til å dempe mitokondriell skade ipost-stenotisk nyreav griser med sameksisterende MetS og RAS (nyrearteriestenose). Vi fant ut at PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk) som vellykket gjenopprettet nyrearteriens åpenhet og forbedret RBF og GFR 4 uker senere også svekket MetS pluss RAS (nyrearteriestenose)-indusert mitokondrielle strukturelle abnormiteter og ROS-produksjon, og forbedret bioenergi. Renal revaskularisering forbedret også kortikal mikrovaskulær og peritubulær kapillær tetthet og forbedret tubulær skade og tubulointerstitiell fibrose ipost-stenotisk nyre. Viktigere, renal mitokondriell skade korrelerte med post-stenotisk skade og dysfunksjon, noe som understreker rollen til mitokondriell skade i opprinnelsen av nyreskade i MetS pluss RAS. Derfor antyder disse observasjonene et viktig terapeutisk potensial for PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk) for å lindre mitokondriell skade og forbedre nyrefunksjonen ved kronisk eksperimentell MetS pluss RAS (nyrearteriestenose).

RAS (nyrearteriestenose) er fortsatt en viktig bidragsyter til nyresykdom i sluttstadiet, assosiert med akselerert nyreskade, sekundær hypertensjon, hjertesvikt og økt kardiovaskulær dødelighet (Conlon, Little, Pieper, & Mark, 2001). Flere randomiserte, prospektive kliniske studier, inkludert CORAL-studien (Cooper et al.2014), Angioplasty and Stenting for Renal Artery Leions (ASTRAL)-studien (Investigators et al., 2009), og Stentplassering og blodtrykk og lipid- Senking for forebygging av progresjon av nyredysfunksjon forårsaket av aterosklerotisk ostial stenose av nyrearterien (STAR) studie (Bax et al, 2009) har vist at nyrearteriestenting med PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk) resulterer i begrenset og inkonsekvent gjenoppretting av nyrefunksjonen og gir ikke ytterligere fordeler i forhold til konvensjonell medisinsk terapi (Herrmann, Saad, & Textor, 2015). Nyere studier tyder imidlertid på at PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk) kan gi kliniske og potensielle dødelighetsfordeler hos høyrisikopasienter, for eksempel de som har flash-lungeødem, refraktær hypertensjon eller raskt fallende nyrefunksjon (Ritchie et al., 2014). Likevel er mekanismene som ligger til grunn for potensielle nyrefordeler fra revaskularisering stort sett ukjente.

RAS (nyrearteriestenose) har vært fremtredende assosiert med strukturell og funksjonell skade på mitokondrier, som opptar en betydelig del av det cytoplasmatiske volumet til renale tubulære celler for å levere energi for aktiv transport og opprettholde cellulær homeostase (McFarland et al., 2007; Pfaller & Rittinger, 1980). Hos svin RAS (nyrearteriestenose), kanpost-stenotisk nyreutviser mitokondriell strukturell skade og dysfunksjon, assosiert med nyrehypoksi, oksidativt stress, mikrovaskulært tap, fibrose og nyredysfunksjon (Eirin et al., 2014; Eirin, Li, et al, 2012). Videre overlagring av MetS, som er assosiert med dårlige nyreresultater etter PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)(Davies et al., 2010), forstørrer mitokondriell skade og nyredysfunksjon i den stenotiske svinenyren, noe som impliserer mitokondrielle strukturelle og funksjonelle endringer i patogenesen til RVD (Renovaskulær sykdom) (Nargesi, Zhang, et al., 2019).

I den nåværende studien utnyttet vi en stor dyremodell av sameksisterende MetS og RAS (nyrearteriestenose) (Eirin et al., 2015) for å utforske virkningen av nyrevaskularisering påpost-stenotisk nyremitokondrier. Vi spekulerte i at sikring av renal arteriell åpenhet med PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)kan være en effektiv strategi for å bevare mitokondriell struktur og bioenergetikk, og dempe parenkymskade og dysfunksjon i stenotisk nyre. Vi fant at revaskularisering økte renalt mitokondrieinnhold (TOM-20-immunreaktivitet) og svekket, men ikke normalisert, renale tubulære celler og PTCEC-mitokondriell hevelse (redusert mitokondrielt område og omkrets) og cristae-remodellering (økt matrisetetthet). podocytt-mitokondriell areal og omkrets var like redusert i alle MetS-gruppene, og argumenterte mot en stor tilleggseffekt av RAS (nyrearteriestenose) på podocytt-mitokondriell form, og podocytt-mitokondriell matrisetetthet klarte ikke å forbedre seg i MetS pluss RAS pluss PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)griser. Likevel, PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)økt COX-IV-aktivitet og ATP-produksjon i isolerte nyremitokondrier. Gitt at mitokondrier er hovedkilden til ATP i renale tubulære celler, er det sannsynlig at økt mitokondriell tetthet og svekkelse av renal tubulær celle mitokondriell strukturell skade kunne ha bidratt til å forbedre mitokondriell bioenergetikk hos PTRA-behandlede griser. Alternativt kunne forbedring av renal mitokondriell H202-produksjon, som skader flere mitokondrielle strukturelle komponenter og kompromitterer ATP-syntese (Bao et al., 2009), delvis ha bidratt til å forbedre mitokondriell bioenergetikk i MetS pluss RAS pluss PTRA-griser.

Interessant nok, til tross for demping av H202-produksjonen, PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)klarte ikke å forbedre nyreoksidativt stress, noe som gjenspeiles av økt in situ produksjon av superoksidanion. Nyreoksidativt stress påvirker den stenotiske nyresirkulasjonen direkte på mange nivåer fra hovedgrener av nyrearterien til små peritubulære kapillærer (Chade, 2013). ROS kan fungere som direkte vasokonstriktorer og produsere vasoaktive og fibrogene faktorer, noe som reduserer tilgjengeligheten av nitrogenoksid, som favoriserer overvekt av vasokonstriktorer, som endotelin-1 eller angiotensin-II (Zhu et al.2004a). Ikke desto mindre forbedret den mikrovaskulære tettheten som gikk ned i MetS pluss RAS (nyrearteriestenose), i PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)-behandlede griser, og det samme gjorde karmodenhet (reflektert i redusert karkrøllhet), noe som tyder på at gjenoppretting av nyrearteriens åpenhet forbedret den mikrovaskulære arkitekturen ipost-stenotisk nyre. Videre økte antallet peritubulære kapillærer som reduserte i MetS pluss RAS (nyrearteriestenose) sammenlignet med Lean og MetS etter PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk), muligens på grunn av bevaring av PTCEC mitokondriell morfologi. Faktisk korrelerte PTCEC-mitokondrieområdet omvendt med antall peritubulære kapillærer i den iskemiske nyren, noe som støtter oppfatningen om at bevaring av PTCEC-mitokondrier kan bidra til å lindre RVD (Renovaskulær sykdom)-indusert renal vaskulær skade. Disse resultatene er i tråd med våre tidligere observasjoner i svine-RAS (nyrearteriestenose) at behandlingsstrategier, slik som tilskudd med monocyttkjemoattraktanten protein-I-hemmerbinder det, er i stand til å bevare den renale mikrovaskulaturen og nyrefunksjonen uten til tross for hypertensjon og vaskulært oksidativt stress (Zhu et al., 2009).

PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)svekket også tubulær skade og redusert tubulointerstitiell fibrose, muligens delvis fordi revaskularisering bevarte renal tubulær celle mitokondriell morfologi og funksjon. Dette er i samsvar med vår observasjon at renal tubulær celle mitokondriell matrise tetthet og ATP generasjon korrelerte omvendt med post-stenotisk tubulær skade og tubulointerstitiell fibrose, henholdsvis. Imidlertid var antallet sklerotiske glomeruli i stenotisk nyre tilsvarende høyere i MetS pluss RAS og MetS pluss RAS pluss PTRA griser, sannsynligvis delvis fordi nyrevaskularisering ikke klarte å forbedre podocyttmitokondriell morfologi.

Spesielt økte nyrevaskularisering stenotisk nyrevolum, RBF og GFR, og reduserte serumkreatininnivåer. Flere mekanismer kan ha stått for forbedringen av RBF og GFR til tross for vedvarende renovaskulær hypertensjon og lignende grad av stenose i vår studie, for eksempel opphevelse av pro-fibrotiske signalveier (Warner et al., 2012), som kan ha bevart mitokondriell respirasjon ( Dimeloe et al. 2019) og bevaring av nyrekortikal mikrovaskulær tetthet, en viktig determinant for nyrefunksjonen ipost-stenotisk nyre(Chade, 2013). Interessant nok fant vi at mitokondriell tetthet korrelerte direkte med stenotisk-nyre GFR, noe som tyder på at bevaring av renalt mitokondrieinnhold til en viss grad kunne ha bidratt til å forbedre nyrefunksjonen utover den stenotiske lesjonen. Imidlertid var BP tilsvarende forhøyet i MetS pluss RAS (nyrearteriestenose) grupper, muligens på grunn av rekruttering av ytterligere trykkmekanismer, som sirkulerende isoprostaner. Systemiske isoprostaner er produkter av oksidasjon som direkte kan indusere unormale vaskulære responser, både in vivo og in vitro. Infusjon av isoprostaner i hyperkolesterolemiske griser øker arterielt trykk og oksidativt stress (Wilson et al., 1999). Disse potente vasokonstriktorene har også vært involvert i å opprettholde kronisk renovaskulær hypertensjon (Lerman et al., 2001). I likhet med vevs ROS-produksjon, PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)reduserte ikke isoprostannivåene. Derfor klarte ikke PTRA å dempe de direkte effektene av økt følsomhet overfor vasokonstriktor isoprostaner for å opprettholde hypertensjon i MetS pluss RAS (nyrearteriestenose).

Totalt sett antyder den nåværende studien en ny mekanisme som PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)kan være relativt effektiv i sameksisterende MetS og RAS (nyrearteriestenose). Vi har tidligere vist ved aterosklerotisk RAS (nyrearteriestenose) at PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)klarte ikke å forbedre verken mitokondriell eller nyrefunksjon (Eirin et al., 2014). Observasjonen at PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)ser ut til å være på kort sikt mer effektivt ved MetS pluss RAS enn ved aterosklerotisk RAS (nyrearteriestenose) er interessant. I motsetning til RAS (nyrearteriestenose), er MetS preget av økt nyrevolum, RBF og GFR sammenlignet med magre griser, sannsynligvis på grunn av deres høyere kroppsvekt og hyperfiltrering (Einin et al., 2017; Pawar et al., 2015). Muligens kan MetS-indusert hyperfiltrering i denne modellen ha maskert den hemodynamiske virkningen av RAS på stenotisk nyre-mitokondriell struktur og funksjon, og paradoksalt nok favoriserte deres respons på nyrevaskularisering. Det er imidlertid viktig å merke seg at PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)forbedret, men ikke normalisert, verken nyre- eller mitokondriefunksjon. Muligens kan adjuvante mitoprotektive terapier ha ytterligere fordeler for å bevare mitokondriell integritet og funksjon i den iskemiske nyren og ytterligere forbedre eller gjenopprette nyreresultater etter PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk). Unnlatelse av å gjenopprette nyrefunksjonen innebærer også at modulering av ytterligere patogene mekanismer (f.eks. nyrebetennelse, vaskulær remodellering, etc.) i MetS pluss RAS (nyrearteriestenose) kan være nødvendig for å gjenopprette stenotisk nyrefunksjon.

Til slutt, for ytterligere å karakterisere rollen til nyrevaskularisering for å beskyttepost-stenotisk nyre, sammenlignet vi effekten av antihypertensiv terapi, cytoprotection og PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)på blodtrykk, nyrehemodynamikk og skadeveier i grisemodeller (tabell 3). Vi har tidligere vist at et 4-ukers regime med standard medisinsk behandling med valsartan eller trippelbehandling (reserpin, hydralazin og hydroklortiazid) etter 10 uker med svineunilateral RAS (nyrearteriestenose) reduserte blodtrykket, nyreoksidativt stress, og fibrose, og forbedret den intrarenale mikrovaskulaturen og angiogenese (Zhang et al., 2013). Imidlertid forbedret verken valsartan eller trippelterapi stenotisk nyre RBF og GFR, noe som støttet nytten av PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)for å forbedre nyrenes hemodynamikk og funksjon utover en stenotisk lesjon. Vi har også tidligere vist hos svin RAS (nyrearteriestenose) at etter 4 ukers behandling med elamipretid (ELAM), et mitokondrie-målrettet peptid som bevarer mitokondriell struktur og funksjon,post-stenotisk nyreangiogenese, mikrovaskulær tetthet, RBF og GFR ble forbedret, og fibrose redusert (Eirin et al., 2014), Disse helsebringende effektene var lik de som ble observert i den nåværende studien i MetS pluss RAS pluss PTRA-behandlede griser. Derfor kan nyre mitokondriell skade spille en viktig rolle i patogenesen av Ras-indusert nyreskade og dysfunksjon og kan være en viktig determinant for nyreutfall etter PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk).

Vår studie er begrenset av den korte varigheten av sykdommen og bruken av relativt unge dyr, noe som delvis kan forklare avviket i nyreutfall etter PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)sammenlignet med menneskelig RVD (Renovaskulær sykdom). Likevel etterligner modellen vår den synergistiske interaksjonen mellom RAS (nyrearteriestenose) og MetS-komponentene til human RVD. Selv om PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)svekket mitokondriell skade og forbedret nyrehemodynamikk og funksjon ipost-stenotisk nyre, klarte det ikke å forbedre BP innen 4 uker, i likhet med observasjonen at nyrevaskularisering hos mennesker ikke konsekvent reduserer BP. Fremtidige studier er nødvendig for å fastslå utholdenheten til de gunstige effektene av PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)på nyremitokondrier over lengre tid og hos mennesker.

Oppsummert viser vår studie at nyrevaskularisering forbedret GFR og forbedret tubulær skade og tubulointerstitiell fibrose i stenotisk nyre hos MetS pluss RAS (nyrearteriestenose) griser. Dette var assosiert med svekkede renale mitokondrielle strukturelle abnormiteter og ROS-produksjon og forbedret bioenergi. Dessuten fant vi at nyremitokondrieinnhold, morfologi og funksjon kan være viktige determinanter for nyreskade og dysfunksjon etter PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk). Derfor antyder vår studie en viktig rolle for mitokondrier i å opprettholde GFR og redusere nyrestrukturskade i MetS pluss RAS (nyrearteriestenose) og støtter utforskningen av mitoprotektive strategier for å bevare strukturen og funksjonen tilpost-stenotisk nyre. Ytterligere studier er nødvendig for å bekrefte effektiviteten av PTRA(Perkutan transluminal renal angioplastikk)for å dempe nyremitokondriell skade i eksperimentell MetS pluss RAS (nyrearteriestenose) og human RVD (Renovaskulær sykdom).

Referanser

1. Bao L, Avshalumov MV, Patel JC, Lee CR, Miller EW, Chang CJ og Rice ME(2009), Mitokondrier er kilden til hydrogenperoksid for dynamisk hjernecellesignalering.JNeurosci.29(28),{{4} }.doi:10.1523/JNEUROSCI.1706-09.2009 [PubMed: 19605638]

2. Bax L, Woittiez AJ, Kouwenberg HJ. Mali WP. Buskens E, Beek FJ. Bcutler JJ. (2009), Stentplassering hos pasienter med aterosklerotisk nyrearteriestenose og nedsatt nyrefunksjon: en randomisert studie. Ann Intern Med,150(12), 840-848,W150-841. doi:10.7326/0003-4819-150-12-200906160-00119 [PubMed:19414832]

3. Chade AR(2013). Renal vaskulær struktur og sjeldenhet. Compr Physiol, 3(2),817-831. doi:10.1002/cphy.c120012 [PubMed: 23720331]

4. Conlon PJ, Little MA, Pieper K og Mark DB (2001). Alvorlighetsgraden av renal vaskulær sykdom forutsier dødelighet hos pasienter som gjennomgår koronar angiografi.Nyre Int.60(4).1490-1497.doi:10.1046/j.1523-1755.2001.00953.x [PubMed: 11576364]

5. Cooper CJ, Murphy TP, Cutlip DE, Jamerson K, Henrich W, Reid DM…..Investigators C. (2014). Stenting og medisinsk terapi for aterosklerotisk nyrearteriestenose. N Engl J Med,370(1), 13-22. doi:10.1056/NEJMoal310753 [PubMed:24245566]

6. Davies MG, Saad WE, Bismuth J, Naoum JJ. Peden EK, & Lumsden AB (2010). Effekten av metabolsk syndrom på utfallene av perkutan nyreangioplastikk og stenting. J Vasc Surg,51(4), 926-932. doi:10.1016/i.ivs.2009.09.042 [PubMed: 20022208]

7. Dimeloe S, Gubser P, LoeligerJ, Frick C, Develioglu L, Fischer M,.. Hess C.(2019). Tumor-avledet TGF-beta hemmer mitokondriell respirasjon for å undertrykke IFN-gamma-produksjon av humane CD4(pluss)T-celler.Sci Signal, 12(599).doi:10.1126/scisignal.aav3334

8. Ebrahimi B,Eirin A,Li Z,Zhu XY, Zhang X, Lerman A..Lerman LO.(2013).Mesenkymale stamceller forbedrer medullær betennelse og fibrose etter revaskularisering av aterosklerotisk nyrearteriestenose hos svin, PLoS One,8(7) ,e67474. doi:10.1371/ioumalpone.0067474 [PubMed 23844014]

9. Eirin A, Ebrahimi B, ZhangX.Zhu XY, TangH, Crane JA....Lerman LO,(2012), Changes in glomerular filtration rate after renal revaskularization korrelerer med mikrovaskulær hemodynamikk og inflammasjon i Swine renal artery stenosis.Circ Cardiovasc Interv, 5(5),720-728. doi:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.112.972596 [PubMed:23048054]

10. Eirin A, Ebrahimi B, Zhang X, Zhu XY Woollard JR, He Q.…..Lerman LO.(2014). Mitokondriell beskyttelse gjenoppretter nyrefunksjonen ved aterosklerotisk renovaskulær sykdom hos svin. Cardiovasc Res, 103(4),461-472.doi:10.1093/cvr/cvu157 [PubMed:24947415]

11. Eirin A, LiZ, Zhang X, Krier JD, Woollard JR, Zhu XY … Lerman LO.(2012). En mitokondriell permeabilitetsovergang porehemmer forbedrer nyreresultatene etter revaskularisering i eksperimentell aterosklerotisk nyrearteriestenose. Hypertensjon,60(5),1242-1249. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.199919 [PubMed:23045468]

12. Eirin A,Saad A,Tang H, Hermann SM,Wollard JR,Lerman A….Lerman LO. (2016). Urin mitokondrielt DNA-kopinummer identifiserer kronisk nyreskade hos hypertensive pasienter. Hypertension,68(2), 401-410.doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07849 [PubMed:27324229]

13. Eirin A, Woollard JR, Ferguson CM, Jordan KL, Tang H, Textor SC, Lerman LO.(2017). Det metabolske syndromet induserer tidlige endringer i mitokondriene i nyremarven hos svin. Transl Res, 184,45-56 e49.doi:10.1016/j.trsl.2017.03.002 [PubMed:28363084]

14. Eirin A, Zhu XY, Ebrahimi B, Krier JD, Riester SM, van Wiinen AJ,..Lerman LO.(2015). Intrarenal levering av mesenkymale stamceller og endoteliale stamceller demper hypertensiv kardiomyopati ved eksperimentell renovaskulær hypertensjon. Celletransplantasjon,24(10).2041-2053.doi:10.3727/096368914X685582 [PubMed:25420012]

15. Eirin A, Zhu XY, Urbieta-Caceres VH, Grande JP, Lerman A, Textor SC og Lerman LO (201la). Vedvarende nyredysfunksjon i nyrearteriestenose hos svin korrelerer med ytre kortikal mikrovaskulær ombygging. Am J Physiol Renal Physiol,300(6),F1394 1401.doi:10.1152/ajprenal.00697.2010[PubMed: 21367913]

16. Eirin A, Zhu XY Urbieta-Caceres VH, Grande JP, Lerman A, Textor SC. & Lerman LO (201lb). Vedvarende nyredysfunksjon i nyrearteriestenose hos svin korrelerer med ytre kortikal mikrovaskulær ombygging. Am J Physiol Renal Physiol,300(6,F1394-1401.doi:10.1152 ajprenal.00697.2010 adrenal.00697.2010 [pi][PubMed:21367913]

17. Ghazi S, Bourgeois S, GomarizA, Bugarski M, Haenni D, Martins JR...Craigie E.(2020). Multiparametrisk avbildning avslører at mitokondrierrike interkalerte celler i nyresamlingskanalen har en svært høy glykolytisk kapasitet.FASEBJ,34(6),8510-8525.doi:10.1096/j.202000273R [PubMed: 32367531]

18. Hansen KJ, Edwards MS, Craven TE, Cherry GS, Jackson SA, Appel RG,…..Dean RH.(2002). Utbredelse avrenovaskulær sykdomi eldre: en populasjonsbasert studie, J Vasc Surg. 36(3), 443-451,doi:10.1067/mva.2002.127351 [PubMed: 12218965]