Effekter av laktat- og karbonmonoksid-interaksjoner på nevrobeskyttelse og nevrokonservering del 2

Fettsyre-oksidasjonsvei

Lipider (klassifisert i fem hovedunderkategorier – fettsyrer, triglyserider, sfingolipider, sterollipider og fosfolipider) er viktige for normal funksjon og utvikling av sentralnervesystemet og fungerer som bioaktive molekyler, energisubstrater, som fungerer som byggesteiner eller en kombinasjon av disse.

Det er en nær sammenheng mellom utvikling og hukommelse. I en persons liv er utvikling ikke bare viktig for fysisk helse, intelligens og personlighetsutvikling, men også for hukommelsen.

De første årene etter fødselen utvikler babyens hjerne seg raskt, og dette er en spesielt viktig periode for hjernens utvikling. I løpet av denne perioden vil nevroner i hjernen etablere forbindelser, og disse forbindelsene kan forbedre hjernens evne til å behandle informasjon. Dette er grunnen til at tidlig utdanning i spedbarn og tidlig barndom er så viktig.

Samtidig påvirkes også hukommelsen av denne perioden. På denne tiden har barnas hjerner en sterk evne til å absorbere ekstern informasjon, slik at de lett kan huske mange ting. Mange mennesker har klare og detaljerte barndomsminner, noe som skyldes påvirkningen fra hjernens utviklingsstadium i denne perioden.

I den fremtidige vekstprosessen vil det å fortsette å opprettholde gode levevaner og regelmessig liv bidra til fysisk helse og utvikling, og det er også en viktig måte å forbedre hukommelsen på. For eksempel regelmessig mosjon, tilstrekkelig søvntid og sunne matvaner. Disse gode vanene kan hjelpe folk å holde seg friske og forbedre intelligens og hukommelse.

Kort sagt, utvikling og hukommelse er uatskillelige. Tidlig utdanning og vekstprosessen har en viktig innvirkning på hjernens utvikling. Å opprettholde en sunn livsstil kan hjelpe folk å opprettholde god fysisk form og forbedre hukommelsen. Så lenge vi alltid tar hensyn til utvikling og helse, og jobber hardt for å trene og vedlikeholde kroppen vår, kan vi skape et tilfredsstillende, lykkelig og sunt liv for oss selv. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche har antioksidant-, betennelsesdempende og antialdringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidasjon og betennelsesreaksjoner i hjernen, og dermed beskytte helsen til hjernen. nervesystemet. I tillegg kan Cistanche også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelsen, læreevnen og tenkehastigheten, og kan også forhindre forekomsten av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk vet 10 måter å forbedre hukommelsen

Fatty acid imbalance affects CNS development and function. Fatty acids are the essential component of all lipids and consist of a carbon chain that ends in a carboxylic acid functional group (subclassified as short-chain fatty acids (2–4 carbons), medium-chain fatty acids (6–12 carbons), long-chain fatty acids (14–18 carbons), and very long-chain fatty acids with 18+ carbons.) If saturated, all of the carbons have hydrogen atoms and single bonds only exist between carbons whereas unsaturated fatty acids have carbon chains where a double bond has been introduced (mono- versus polyunsaturated defines whether there is more than one double bond.) Fatty acid β-oxidation results in the formation of acetyl-CoA as noted in the equation: β-oxidation of fatty acids->->->->->- >->->Acetyl-CoA (Figur 1).

Mitokondriell oksidasjon av fettsyrer resulterer i energi - en repeterende sekvens av fire reaksjoner katalysert av acyl-CoAdehydrogenase, enoyl-CoA-tiolase, hydroksyacyl-CoA-dehydrogenase og ketoacyl-CoA-tiolase.

Acetyl-CoA resulterer i et fettacylmolekyl som er to karbon kortere - reaksjonssyklusen gjentas (figur 1). Med et odde antall karbonatomer er propionyl-CoA sluttproduktet. Acetyl-CoA går inn i trikarboksylsyresyklusen og pyruvat og, muligens, laktat kan dannes. Propionyl-CoA omdannes til succinyl-CoA (substrat for glukoneogenese via oksaloacetatdannelse).

Pyruvat og, muligens, laktat kan genereres.46-50Cytoplasmatisk fettacyl-CoA omdannes til fettacylkarnitin av karnitin-acyltransferase I, et enzym i den indre brosjyren til den ytre mitokondriemembranen. Fett acylkarnitin blir deretter transportert av en antiport i bytte mot fritt karnitin til den indre overflaten av den indre mitokondriemembranen.

Therecarnitine acyl transferase II reverserer prosessen, og produserer fett acyl-CoA og karnitin. Denne skyttelmekanismen er bare nødvendig for langkjedede fettsyrer som følger:

Middels- og kortkjedede fettsyrer er karnitin-uavhengige. De krysser mitokondriemembranene og aktiveres i mitokondriet. I astrocyttene og nevronets mitokondrier og cytosol inkluderer de fire trinnene med -oksidasjon dehydrogenering av fettacyl-CoA for å lage en trans-dobbeltbinding mellom og karbon (krever kort, middels og langkjedet acyl-CoA-dehydrogenaser, fjernet elektron overført til flavinadenindinukleotid) , hydratisering av dobbeltbindingen, dehydrogenering av -hydroksylgruppen til et keton (elektronfjernet overført til NAD+), acylering (tilsetning av CoA og produksjon av acetyl-CoA.

Urea syklus

While the urea cycle and the tricarboxylic acid cycle (TCA) are independent cycles, they are linked. Fumarate that is produced in the cycle is an intermediate in the TCA cycle, metabolized to malate, and then to pyruvate and lactate (Figure 2). Urea cycle - Citrulline->->->argininosuccinate->->- >arginine and fumarate TCA cycle - Fumarate->->->malat.51-54

Pentosefosfatvei

I cytosolen er pentosefosfatbanen mer anabolsk enn katabolsk, genererer reduserende ekvivalenter, produserer ribose-5-fosfat (nødvendig for syntesen av nukleotider og nukleinsyrer) og erytrose-4-fosfat (nødvendig for syntese av aromatiske aminosyrer), og er knyttet til glykolyse. Under den oksidative fasen (irreversibel) metaboliseres glukose 6-fosfat til ribulose 5-fosfat. Sistnevnte kan omsettes til fruktose 6-fosfat under den ikke-oksidative fasen (reversibel.)

Oksidativ fosforylering

Cellulær respirasjon avhenger av glykolyse (cytosol) som resulterer i pyruvat, pyruvat-transformasjon til acetylCoA (mitokondrier), sitronsyresyklusen (acetyl-CoA er modifisert i mitokondriene for å produsere energiforløpere), og oksidativ fosforylering (eller elektrontransport-bundet fosforylering) prosess hvor elektrontransport fra energiforløperne fra sitronsyresyklusen fører til fosforylering av adenosindifosfat som produserer ATP (oppstår i mitokondriene).

Frakobling mellom glykolyse og oksidativ fosforylering innebærer deling mellom pyruvat (det primære substratet for glukosedrevet oksidativ fosforylering) og laktat. I mitokondriene reduseres succinat til fumarat av kompleks II.

Sistnevnte går inn i Krebs-syklusen og pyruvat (og deretter laktat via laktatdehydrogenase(LDH)) kan produseres.58-60 Nitrogenoksidproduksjonen hemmer også mitokondriell respirasjonskjede ved cytokromoksidase i astrocytter og størstedelen av glukoseforbruket frigjøres som laktat. 61

Sitronsyre syklus

Oksidasjon av acetyl-CoA til CO2 ved sitronsyresyklusen er den sentrale prosessen i energiproduksjonen. Prosessen resulterer også i dannelsen av mellomprodukter som primært kan omdannes til fettsyrer, glukosederivater, -aminosmørsyre (GABA), glutamat, glutamin og aspartat.

Balansen mellom de to biokjemiske prosessene relatert til syklusen (anaplerose og kataplerose) er avgjørende for normal CNS-fysiologi.62 Pyruvatkarboksylering er viktig for netsyntesen av glutamat, GABA og aspartat (anaplerose) og er assosiert med cerebral aktivitet - fluks gjennom pyruvatecarboxylase er høyere i våken tilstand sammenlignet med dypfenobarbital anestesi.63

Hjernen kan imidlertid ikke fullstendig metabolisere 4- og 5-karbonmolekyler – de må fjernes ved kataplerose, en prosess som kan være knyttet til biosynteseprosesser som resulterer i syntese av fettsyrer og aminosyrer og glukoneogenese.

Glutamat ser ut til å være molekylet som forbinder anaplerose og kataplerose i Krebs-syklusen.

Cytosolisk epleenzym og fosfoenolpyruvat-karboksykinase i astrocytter omdanner malat og oksaloacetat til laktat som forlater hjernen (blod eller periventrikulært system). Utstrømning av laktat tillater pågående pyruvatkarboksylering.64-66

Bevegelse av laktat i hjernen Laktat skyttel

Laktat-shuttle-hypotesen beskriver bevegelsen av laktat i og mellom celler og er basert på observasjonen at laktat dannes og brukes kontinuerlig i forskjellige celler under både anaerobe og aerobe forhold.

Interkonvertering av laktat og pyruvat skjer via laktatdehydrogenase og produseres på steder med høye glykolyse- og glykogenolysehastigheter. Laktat spiller en viktig rolle som en skyttel og kan transporteres til tilstøtende eller avsidesliggende steder og kan brukes som en glukoneogen forløper eller substrat for oksidasjon.

Hypotesen tar også for seg rollen til laktat i lipolytisk kontroll, redokssignalering og genuttrykk og bekrefter laktats rolle i cellesignalering, endokrin/autokrin/parakrin kobling mellom oksidativ og glykolytisk metabolisme, og leveringen av glukoneogene og oksidative substrater – L-laktat. kobling mellom aerobe og glykolytiske veier (substrat for mitokondriell respirasjon og et produkt av glykolyse.).

Glykolytiske laktatproduserende celler gir laktat som tas opp av blodet og mitokondrielle retikulum (oksidative laktatforbrukerceller.)67,68 Anionet er metabolsk tilgjengelig under aerobe forhold og er viktig i en komplisert tilbakemeldingssløyfe – laktatproduksjonen fremmes med reduserte ATP-nivåer som fører til til cellenes evne til å fremme ATP-homeostase.

Redokstilstand, konsentrasjonsgradient og/eller pH-gradient er kjent for å drive disse skyttlene.6 Celle-til-cellelaktat-interaksjoner er viktige for CNS-funksjonen. Det er unormal fysiologisk funksjon og forholdet mellom astrocytter og nevroner - astrocyt-neuron-laktat-skyttelen.

En økning i synaptisk aktivitet eller lave glukoseforhold resulterer i overføring av laktat fra astrocytter til nevroner som opprettholder neuronal oksidativ metabolisme.

Astrocytter uttrykker MCT4 (en transportør med lav affinitet for laktat som antyder at laktat produsert ved glykolyse eksporteres.) Nevroner uttrykker MCT2 (en transportør med høy affinitet for laktat.).

Hypotesen er at astrocytter produserer laktat som deretter tas opp av nevroner og oksideres for energi.69-71 Det finnes også andre CNS-celle-til-cellelaktat-shuttler, og disse inkluderer mikroglia og deres foretrukne bruk av laktat under patologiske forhold, aktiviteten til laktat-skyttel ved traumatisk hjerneskade og nevrodegenerative sykdommer, og astrocytt-mikroglia laktates-skyttel.6,15,72,73.

Celle-til-celle, når de er koblet til intracellulære, tillater laktat-shuttles samtidig tilstedeværelse av glykolytiske (dvs. glukose til laktat) og oksidative (dvs. laktat til pyruvat til acetyl-CoA) veier. Denne intracellulære laktatveien – laktatutveksling og omdannelse til pyruvat som opprettholder redoksbalansen i cytosol og mitokondrier – antas å eksistere mellom cytosol og mitokondrier og mellom cytosol og peroksisomer.15,74

Glymfatisk system

Omtrent 60 % til 68 % av hjernens totale vanninnhold er innenfor det intracellulære rommet og 32–40 % i det ekstracellulære rommet (12 % til 20 % i interstitialvæsken (ISF), 10 % i cerebrospinalvæsken (CSF), 10 % i blodet.) CSF, dannet av choroid plexusene (ingen BBB), avhenger av den osmotiske og hydrostatiske bevegelsen av væske, krystalloider og kolloider fra plasma inn i stroma.

Det glymphatiske systemet, integrert i CNS væskebalanse og fjerning av avfall, har gliaavhengige perivaskulære kanaler dannet av astrogliaceller, er avhengig av aquaporin (AQP) 4 vannkanaler på astrocyttene endeføttene, har peri-venøs clearance og peri-arterielle influx-veier, er koblet til lymfesystemet assosiert med dura, kranienerver og kar som er lokalisert ved hodeskalleutgangene, og tillater kontinuerlig fjerning av ISF og CSF av potensielt skadelige molekylære produkter.

Aktiviteten økes under generell anestesi og søvn og reduseres ved hjerneslag, diabetes mellitus, Alzheimers sykdom og aldring.75-82 CNS-laktat (høyere mens du er våken enn under søvn og assosiert med reduksjon med cerebral glykolyse), en biomarkør for søvn-våkne-syklusen. , eksporteres som laktat av det glymphatiske systemet – hjernelaktatkonsentrasjonen er omvendt korrelert med lymfatisk-lymfatisk clearance og resulterende laktat/pyruvat-forhold (og NADH/NAD redokspotensial) – og avtar raskt med begynnelsen av søvnen.

Eliminering av laktat under søvn kombinert med mangel på eliminering under våkenhet resulterer i en økning av redokstilstand med våkenhet (i forhold til søvn.)83-85

ELIMINERING AV LAKTAT FRA SENTRALNERVESYSTEMET

Å opprettholde et normalt laktatnivå i CNS avhenger av dets utnyttelse versus dets akkumulering. Mens den hvilende hjernen frigjør laktat (frigjøring fra ulike hjernestrukturer forskjellig under basale forhold), øker dette trinnvis med aktivering av hjernen.86

Total laktatclearance bestemmes av metabolismen i CNS, utskillelse via kapillærer, eller utskillelse gjennom CSF – clearance-systemer kan være viaCSF, ISF i CNS og blod.86-88 Tre hovedmodeller for laktat-eliminering via hjernevæsker har blitt antatt. :1) hjernehinnelymfesystemet,89 det glymphatiske systemet,83,90 og det intramurale periarterielle systemet.91,92Lymfesystemet er en del av det vaskulære systemet.

Perifert blir plasma filtrert gjennom det vaskulære endotelet til kapillærene i det ekstracellulære rommet, og over 80 % blir reabsorbert tilbake i venøse kar og resten i den ekstracellulære væsken eller ISF.

ISF blir deretter filtrert tilbake til lymfesystemet som returnerer det til venesystemet. I CNS er volumet av hjernevæske fast, det er BBB-begrensning av væskefiltrering fra plasma inn i hjernen, og det er ingen felles enighet om ISF-dannelse i hjernen.

De tre modellene for ISF-dannelse som er foreslått inkluderer produksjon ved hjernemetabolisme, cerebral kapillærutskillelse av oppløste stoffer, og ISF er en brøkdel av resirkulert CSF (strømmer fra choroid plexus inn i subaraknoidalrommet og deretter inn i perivaskulært rom hvor CSF smelter sammen med ISF som har blitt generert av cerebral kapillærer) – lymfatisk kommunikasjon med hjernevæsker påvirker clearance av laktat så vel som avfallsprodukter, bakterier, virus, giftstoffer osv.93-95

Det omfattende nettverket av lymfekar i hjernehinnen som hjelper med makromolekylær clearance og immuncellehandel i CNS, kommuniserer også med det lymfatiske systemet, et system som tillater CNS-perfusjon av ISF og CSF og komplementerer intramural, periarteriell clearance.96-98

OVERFLØDIG ELLER FOR LITE LAKTAT

Vedlikehold av laktatnivåer er nødvendig for normal helse og velvære - et overskudd eller relativt for lite kan føre til endringer i kroppens metabolisme. Svingninger skyldes vanligvis ikke lave oksygennivåer, da hyperlaktatemi kan oppstå ved normal vevsperfusjon/oksygenering og relativ hypolaktatemi med dårlig vevsperfusjon/oksygenering.

Selv om laktat (den viktigste glukoneogene forløperen, et signalmolekyl og den viktigste energikilden) skjer normalt under hvile, øker den med sepsis, pankreatitt, traumer, hjertesvikt, etc.68,99-102 Den resulterende laktacidose, overproduksjon eller underutnyttelse av melkesyre med at kroppen ikke er i stand til å tilpasse seg disse endringene, er assosiert med en opphopning av syre og en ubalanse i kroppens pH-nivå.

Forhøyede nivåer brukes som en biomarkør for risiko og terapi, og høye nivåer er assosiert med økt risiko for død uavhengig av organsvikt og sjokk.103-105 Cellulær metabolsk omprogrammering, metabolsk infleksibilitet og en reduksjon i cellulær spredning skjer.106-111 Effekter på det kardiovaskulære systemet kan resultere i hyporesponsivitet i det vaskulære systemet overfor vasopressorer og redusert hjertekontraktilitet. NAD+/NADH-forhold, produksjon av reaktive oksygenarter, regulering av gener, frigjøring av vaskulær endotelial vekstfaktor/interleukin-1/transformerende vekstfaktor-, og aktivering av Sirtuins påvirkes.101,109-112 Alvorlig melkesyre acidose har blitt foreslått som en forutsetning for hjerneinfarkt fra fullstendig iskemi.

Dette kan skyldes forhøyet glukosemetabolisme i hjernen til laktat og dets effekt på astrocytter, da for mye laktat anses å være skadelig for CNS og kan påvirke utvinning fra hjernetraumer, anoksi, epilepsi og iskemi.102 Imidlertid avgjør metabolisme og cellulære interaksjoner om laktat er borte. produkt eller et nyttig underlag.

Mens akutte og kroniske patologier endrer hjernemetabolismen, noe som resulterer i endringer i konsentrasjonen av inlactat, er laktat et foretrukket drivstoff fremfor glukoseinhjernepreparater.32,112,113 Når det er en økning i blodlaktat hos trenende mennesker (eller når eksogent laktat tilføres), er laktat det viktigste forløper-og-substituenten for glucosin glukose som energisubstrat – cerebralt laktatopptak øker.

Forbedret kognitiv funksjon hos hjerneskadede rotter gitt intravenøs laktatterapi og rask økning av laktat-MCT-proteinekspresjon i rottehjerner etter traumatisk hjerneskade tyder på at laktatmetabolismen hos mennesker etter traumatisk hjerneskade er signifikant for utvinning. Rollene til laktat i normal cerebral metabolisme og med CNS-patologi blir redefinert.

Laktat støtter hepatisk og renal glukoneogenese som er viktig for hjernens metabolisme, produksjon av kroppen tilfører indirekte glukose til den skadede hjernen, isotopisk merket laktat konsumeres direkte og brukes av den skadede menneskelige hjernen, og eksogen laktatinfusjon øker cerebrected substrattilførselen.{ 0}} Laktatforandringer, som reflekterer generell metabolsk helse, påvirkes av hem-oksygenase (og CO) og påvirker helsen til CNS.

KARBONMONOKSIDEFFEKTER PÅ LAKTAT I DET SENTRALE NERVESYSTEMET

CNS ekstracellulær laktatkonsentrasjon øker med nevropatologi så vel som CNS-aktivering - begge resulterer i betydelig frigjøring av laktat.117 Sistnevnte, som kan assosieres med eksitotoksisitet, kan resultere i nevronal skade og død, da ekssitotoksisitet er en hovedkomponent i CNS-patologi.{{2} }L-laktat (beskytter nevroner mot eksitotoksisitet, en regulator og metabolitt i CNS, regulerer uttrykket av synaptisk plastisitet og nevrobeskyttelsesgener i kortikale nevroner, fremmer angiogenese/immunflukt/cellemigrasjon, fungerer som et glukosesparende substrat, regulerer cerebral blodstrøm ,og spiller en viktig rolle i læring og hukommelse)123-127fungerer som et signalmolekyl i patologiske tilstander,123-125 er nevrobeskyttende, og effektene er rettet mot nevrotransmisjon.

CO har vist seg å modulere L-laktatnivåer i astrocytter, noe som gir bevis for at hemoksygenase og L-laktatenurobeskyttende systemer samhandler.8 Forholdet mellom CNS L-laktat og hem oksygenase/CO-systemet er komplekst. De cytobeskyttende egenskapene til hem oksygenasene tilskrives produksjonen av CO.

Endogen produksjon stammer fra hemmetabolisme (minst 86%) og hem-uavhengige kilder som inkluderer jernaskorbat-katalysert lipidperoksidasjon av mikrosomale lipider og fosfolipider, fotooksidasjon av organiske forbindelser, auto- og enzymatisk oksidasjon av fenoler og reduksjon ofcytokrom b5.

Hem oksygenase isozymer katalyserer det første hastighetsbegrensende trinnet i nedbrytningen av hem til CO, jern og biliverdin. Nevroprotektive effekter av CO er ved metabolsk (metabolisk støtte, regulering av lokal blodstrøm, glykogensyntese/lagring, dannelse av nevro-glial) -vaskulær enhet og glia-vaskulær grensesnitt), molekylær (regulering av pH, vanntransport/homeostase, nevrotransmitterhomeostase, ionhomeostase), organ (effekter på lymfesystemet og BBB), cellulært/nettverk (synaptisk plastisitet, synaptogenese/vedlikehold/ eliminering, nevrogenese, nevronal utvikling/veiledning, definerende arkitektur av CNS) og systemiske nivåer (påvirker søvn, regulerer energibalansen, viktig for kjemosensing). Interaksjoner mellom CNS L-laktat og hem oksygenase/CO-systemer som påvirker nevrobeskyttelse kan forekomme på flere nivåer.

Metabolsk

Metabolsk støtte

Energimetabolisme støtter cerebral funksjon, har dynamiske områder fra øyeblikk til øyeblikk, involverer essensielle funksjonelle og metabolske interaksjoner mellom nevroner og astrocytter, og er oppdelt.

Nevroner og astrocytter er avhengige av hverandre for metabolsk støtte av CNS. Dannelse av laktat av astrocytter er en respons på nevronal stimulering – laktat supplerer CNS energiforsyning under euglykemi, kan bidra til en økning i ATP-reserver (hjernen prioriterer regulering av sin egen ATP-konsentrasjon), og er et primært trikarboksylsyresyklussubstrat.

Hastigheten av oksidativ metabolisme i astrocytter kan øke like mye som hastigheten på nevronal metabolisme som respons på sensorisk stimulering. I dette miljøet eksisterer en stående laktatgradient med høyere laktatkonsentrasjon i astrocytter enn nevroner og nevronallaktat kan ekstruderes til nærliggende nevroner med lavere laktatkonsentrasjoner eller det ekstracellulære rommet.

Astrocyttisk K+opptak, men ikke astrocytisk Na+-koblet glutamatopptak, er viktig for etableringen av et metabolsk partnerskap mellom nevron-astrocytter. En reduksjon i oksygen-glukoseindeksen – ledsaget av stimulering av pyruvatdannelse (og derfor laktatdannelse) og astrocyttrespirasjon – sees også ved nevronal aktivering. -nevronale celler (dvs. astrocytter) og astrocytter inneholder glykogen som kan omdannes til L-laktat (se ovenfor).

Økte lokale nivåer av CO kan øke dannelsen av astrocytt-L-laktat og derfor påvirke uttrykket av nevrologiske sykdommer.8 Det er behov for studier for ytterligere å evaluere effekten av CO på dannelsen av astrocytelaktat (og på metabolsk støtte) og samspillet mellom CO, dannelsen av astrocytt-laktat, metabolsk støtte og nevrologiske sykdommer.

Regulering av lokal blodstrøm

Nevrovaskulær kobling resulterer i en lokal økning i blodstrømmen for å matche energibehovet og forekommer fysiologisk og ved sykdom ved kapillær- og arteriolenivåer (forskjellig mekanistisk.).

På kapillærnivå er dette avhengig av kalsiumsignalering (endringer i kalsiumkonsentrasjon som respons på nevronal aktivitet.) Arterioledilatasjon er avhengig av Nmetyl-D-aspartat (NMDA) reseptoraktivering og nitrooksidsyntese.130 CO og laktat påvirker kalsiumsignalering og NMDA-reseptorer og, derfor kan potensielt lokal CNS-blodstrøm og sistnevnte være avhengig av CO-konsentrasjon.

CO er kjent for å være en endogen vaskulær modulator som fungerer som både en vasokonstriktor og vasodilator og er svært beskyttende for vaskulaturen. Den vasokonstriktorvirkningen kan være assosiert med dannelsen av reaktive oksygenarter.131I CNS utvider gasotransmitteren cerebrale arterioler. Vasodilaterende stimuli (anfall, hypoksi, adenosindifosfat, glutamatergisk stimulering) resulterer i en økning i CO. CO binder seg til glattmuskelcelle Ca2+-aktivert K+-kanal BKCa)kanalbundet hem som fører til en økning i Ca{{4 }} gnister til-BKCa-kobling (binder seg også direkte til BKCa-kanalen på forskjellige steder) som resulterer i vasodilatasjon. Hemming av hem oksygenase påvirker utvidelsen av vaskulaturen til disse stimuli.

Apoptose og oksidantgenererende veier hemmes også.132,133 Laktat kan fungere som en doseavhengig regulator av cerebral mikrosirkulasjon ved å påvirke den hyperemiske responsen, som kan være relatert til en cytosolisk redokssvikt, og optimalisering av blodstrømmen kan samhandle med nitrooksid og arakidonsyremetabolitter frigjøres av nevron- og gliaceller under nevral aktivitet.109,134,135 Siden både CO og laktat påvirker kalsiumkanaler og NMDA, er forholdet til hverandre, kalsiumkanaler/NMDA og lokal blodstrøm i sentralnervesystemet viktige spørsmål som ikke har blitt behandlet. Ytterligere studier er nødvendig.

Glykogensyntese og lagring

En polymer av glukose, glykogen, er tilstede i CNS i lave konsentrasjoner i forhold til leveren og skjelettmuskulaturen, og i utviklede hjerner hos pattedyr under normale forhold, er den hovedsakelig lokalisert i astrocytter (har blitt funnet i embryonale nevroner.) Syntese er et flertrinn. prosess, er tett regulert, og glukosetransport over BBB er nødvendig.

Glykogensyntase og glykogenforgreningsenzymet forlenger glukosekjeder og introduserer forgreningspunkter. Astrocytter som er utarmet for glykogen er ikke like vellykkede med å støtte nevroner som de som ikke er utarmet for glykogen.136-138Astrocytt-glykogenmetabolisme er viktig for funksjonen til CNS. Stoffet er for stort til å frigjøres og bevege seg mellom celler, men studier har vist at astrocytter frigjør laktat til media. i astrocytter fra glukose eller glykogen og overført fra astrocytter til nevroner for å matche nevronale energibehov og for å gi signaler som modulerer nevronale funksjoner og er viktige for CNS helse og sykdom. CO modulerer L-laktatnivåer (og derfor glykogenmetabolisme) i astrocytter og studeres videre.3,8,139,140.

Dannelse av nevro-glial-vaskulær enhet og glia-vaskulær grensesnitt

Sammensatt av nevroner, astrocytter, mikrogliaceller, endotelceller, pericytter, glatte muskelceller og sirkulerende blodceller, samhandler den nevro-glia-vaskulære enheten for å kontrollere synaptisk kommunikasjon, BBB-funksjon, lokal blodtilførsel, nevronalutvikling og overvåking/immunfunksjon.

Modeller (Buxton-Want-modell for vaskulær dynamikk, Hodgkin-Huxley-formulering av nevronal membraneksitabilitet, biofysisk modell av metabolske veier) av den nevro-glial-vaskulære enheten beskriver nevral dynamikk og antyder at energien inne i nevronen er dynamisk og avhenger av nevral aktivitet - laktat i astrocytter kan gi næring til neuronal aktivitet - og lokal vaskulatur.

Astrocytt-nevron-laktat-skyttelen er spådd av disse modellene - tidsmessig dynamikk av vevslaktat, vevsglukose og oksygenforbruk, og BOLD-signal rapporterte umenneskelige studier korrekt forutsagt, overføring av laktat fra astrocytter til nevroner observert som respons på aktivitet, dynamikken til ekstracellulært laktat og oksygen. som observert in vivo hos rotter korrekt forutsagt, økte neuronal oksidativ metabolisme først ved aktivering med en påfølgende forsinket astrocytisk glykolyseøkning.141,142 Dette krever MCT.

Nitrogenoksid har vist seg å nedregulere MCT 1. Effekten av CO på MCT, og derfor har laktateffekter på den nevro-glia-vaskulære enheten ikke blitt studert.

For more information:1950477648nn@gmail.com