Empagliflozin hos voksne med kronisk nyresykdom (CKD): nåværende bevis og plass i terapi Ⅱ

Kardiovaskulære studier for Empagliflozin

Det første tegnet på at empagliflozin kunne gi hjertefordeler var EMPA-REG OUTCOME-studien i 2015.21 Denne multisenter, dobbeltblindede, randomiserte kontrollerte studien (RCT) ble designet for å evaluere de kardiovaskulære resultatene av tilsatt empagliflozin til pasienter med type 2 diabetes. Selv om hjerneslag og hjerteinfarkt ikke forekom sjeldnere i behandlingsgruppen, var det en signifikant reduksjon i kardiovaskulær død, sykehusinnleggelse for hjertesvikt eller dødelighet av alle årsaker. Denne studien viste at empagliflozin hadde en beskyttende effekt mot CV-hendelser,forverring av nyrefunksjonen, and proteinuria even in these very high-risk patients and did not show any safety concerns. Treatment benefit was consistent between patients with or without large proteinuria and tended to be statistically larger on regression (>3 0 % reduksjon vs. baseline) av albuminuri og eGFR-helling hos pasienter med proteinuri i nefrotisk område. En omfattende metaanalyse som ser på SGLT2i-studier og kardiovaskulære hendelser opp til 2018, viste at SGLT2i-bruk reduserte alvorlige kardiovaskulære hendelser med 11 % (HR 0,89 [95 % KI 0,83–0,96], p=0.0014).22 De betydelige fordelene ble sett hos de med aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom, men ikke hos de uten.

KLIKK HER FOR Å FÅ CISTANCHE FOR CKD-BEHANDLINGER

Siden EMPA-REG OUTCOME-studien har pasienter med hjertesykdom gjennomgått dedikerte kardiovaskulære studier uavhengig av diabetesstatus. EMPEROR-Reduced Trial i 2020 var en RCT av 3730 pasienter med hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på 40 % eller mindre.23 Pasientene fikk empagliflozin 10 mg daglig eller placebo i tillegg til standard. medisinsk terapi. Det primære resultatet av en kombinasjon av hjertedød eller sykehusinnleggelse for forverret hjertesvikt ble signifikant redusert i behandlingsgruppen (primært drevet av en 31 % lavere risiko for sykehusinnleggelse). Viktigere er at den primære utfallsfordelen forble signifikant uansett om pasientene hadde diabetes eller ikke. I tillegg var nedgangen av eGFR signifikant lavere i behandlingsgruppen med 1,8 ml/min/m2 år årlig over 2 år også, selv om dette ikke var det primære resultatet. Det er verdt å merke seg at nesten halvparten av pasientene hadde eGFR<60mL/min/1.73m2. While not the first time SGLT2i had shown benefit in HF patients, this trial extended the reach of the previously published DAPA-HF trial because patients enrolled had lower ejection fractions and elevated BNP – the primary event occurred more frequently and thus demonstrated benefit in a sicker subset of patients.24

The subsequently published 2021 EMPEROR-Preserved trial enrolled 5988 patients with Class 2–4 HF with EF>40%.25 Denne gruppen på 5988 pasienter, som i EMPEROR-Reduced-studien, fikk enten placebo eller 10 mg empagliflozin per dag. I løpet av studieperioden hadde pasienter randomisert til empagliflozin-armen signifikant mindre sannsynlighet for å bli innlagt på sykehus for hjertesvikt, noe som førte til det positive sammensatte utfallet av kardiovaskulær død eller hjertesvikt på sykehus. IMPULSE-forsøket ble fullført i 2022 og bidro til å løse noen av spørsmålene angående initiering av SGLT2i. Denne studien randomiserte 530 pasienter innlagt på sykehus med enten dekompenserte HF-eksaserbasjoner eller nyoppstått HF (ennå ikke i målrettet medisinsk behandling) for å motta placebo versus empagliflozin.26 Det primære resultatet var den kliniske fordelen, definert som en hierarkisk sammensetning av alle årsaker. dødelighet, antall hjertesvikthendelser og tid til første hjertesvikthendelse, eller et 5-poeng eller større forskjell i endring fra baseline i Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score ved 90 dager. Betydelig flere pasienter i behandlingsgruppen så klinisk nytte. Denne effekten var konsistent uavhengig av om HF var akutt og om pasienten hadde diabetes. Det er viktig at sikkerhetsanalysene ikke avdekket forskjell i armer.

Alt har ikke vært positivt for empagliflozin – de mye mindre IMPERIAL-studiene i 2021 studerte effekten av SGLT2i på treningsevne og symptomer hos pasienter med HFrEF (EMPERIAL-redusert) eller HFpEF (IMPERIAL Preserved).27 Begge studiene inkluderte i overkant av 300 pasienter og testet det primære endepunktet for endring i 6-minutts gangavstand og selvrapportert dyspné-score over 12 uker. Endringene i disse resultatene var ubetydelige.

Det har vært mye diskusjon om SGLT2i-klassens medisiner er individuelt fordelaktige eller om det er en generell klasseeffekt. Denne debatten har blitt roligere og roligere ettersom endepunktene i CV-studien fortsetter å peke på en positiv effekt som kan gjentas, uansett hvilken SGTL2i som studeres. En fin gjennomgang viser at når du sammenligner og kombinerer CV-data-endepunktene, er det betydelig forbedring tilstede i alle de tre SGLT2i-medisinene som er studert.28 En interessant og strategisk plan fra forsøkspersonene har vært å inkludere ulike pasienttyper og lavere eGFR-nivåer. Det har vært veldig tilfredsstillende å se betydelig kardiovaskulær ognyreforbedringeri sykere og sykere befolkninger

Den mest bemerkelsesverdige pågående studien innen kardiologi er fortsatt EMPACT-MI-studien. Planlagt å fullføre tidlig i 2023, vil denne studien undersøke den potensielle fordelen med hjertesvikt av empagliflozin hos pasienter som nylig har hatt et hjerteinfarkt. De primære utfallene vil være tid til første HF sykehusinnleggelse eller dødelighet. Hvis den er positiv, vil denne studien gjøre det mulig for klinikere å starte behandling enda tidligere i sykdomsforløpet enn EMPULSE.29

Fremtidig studie av Empagliflozin

Tidligere og nåværende bruk av empagliflozin har fokusert på glukosekontroll og senking av HgbA1c. Noe off-label bruk har blitt prøvd av klinikere for vektkontroll og til og med volumfjerning. Men fremtiden vil fokusere på helt urelaterte mekanistiske veier sammenlignet med hyperglykemi. Som nevnt ovenfor har flere landemerkeforsøk bevist fordelene med hjertesvikt med redusert og bevart ejeksjonsfraksjon. Forbedringene i HF-sykehusinnleggelser, kardiovaskulære dødsfall og biomarkører i HF er veldig spennende.30 Den fortsatte endringen av empagliflozin FDA-etiketten til å inkludere HF-pasienter uten diabetes er veldig oppmuntrende og støttet av dataene som presenteres. Det som gjenstår å se er hvordan virkelige data og bruk vil dukke opp i det kardiovaskulære samfunnet. Dapagliflozin og kanagliflozin har også en hjerteindikasjon for CV-sykdom og hjertesvikt, kanagliflozin spesielt ved diabetisk hjertesvikt. Det er fint å ha flere verktøy i vår medisinske verktøykasse for å behandle disse tidligere mangelfulle pasientene, men empagliflozin som har en stor markedsandel vil bli bestemt i årene som kommer.

Denyreer det neste logiske organet å være oppmerksom på når man vurderer empagliflozin for fordeler. SGLT2i-klassen har vist bemerkelsesverdige forbedringer i CKD-progresjon, dialyse, kardiovaskulær og generell dødelighet med kanagliflozin og dapagliflozin. EMPA-KIDNEY var godt detaljert for å studere CKD-pasienter og har nylig blitt publisert i 2022.20 Det er mye spenning over at dataene samsvarer med det vi ser i kanagliflozin og dapagliflozin i SGLT2i-klassen. EMPA-KIDNEY studerte pasienter med eGFR ned til 20 ml/min/1,73m2, noe som ytterligere fremmer beviset på at SGLT2i kan fungere med sykerenyrepasienter trygt. Ytterligere head-to-head-studier er nødvendig, men vil neppe bli fullført snart med SGLT2i-klassen gitt hvor nylig de store kliniske forsøkene er. I tillegg bør pasienter med type 1 diabetes mellitus også vurderes som er godt kontrollert ettersom de har samme kardiovaskulære ognyrerisiko

Leversykdom er en annen kompleks sykdomstilstand som har udekkede behov for korrigerende behandling. Ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) er en potensiell sykdom som kan ha bedring når du tar empagliflozin. En liten studie av pasienter med DM og NAFLD som fikk empagliflozin 10 mg daglig sammenlignet med standardbehandlinger i MRI-PDFF-studien31 viste at fettfraksjonen av leveren ble redusert, selv om det var beskjedent med 5 %, men viste ingen bivirkninger. COMBATT2NASH-studien vil også se på bruk av empagliflozin vs dulaglutid vs placebo hos pasienter med ikke-alkoholisk steatohepatitt som et alternativt behandlingsalternativ (Clinicaltrials.gov: NCT04639414). Mange terapeutiske mål blir undersøkt for disse pasientene med kronisk leversykdom, og empagliflozin kan overraske oss igjen for ikke-diabetikere.

Aterosklerose i blodkar og resulterende distal organiskemi kan påvirkes av empagliflozin. Hos diabetespasienter resulterte tre måneder med empagliflozin i signifikant regresjon av kompleks intima medial tykkelse med 7,9 %, noe som var tydelig etter bare én måned.32 Redusert cerebral aterosklerose kan forbedre kognitiv sviktprogresjon og kan spille en rolle ved demens.33 Ytterligere studier som ser på Alzheimers forskning pågår for å se hvordan empagliflozin og andre legemidler av SGTL2i-klassen endrer betennelse, oksidativt stress, nevrotransmitterubalanse og synaptisk tap.34

Ytterligere kliniske studier er omtalt i tabell 1. En stor gruppe avnyrepasientersom ikke er fullt ut utforsket er de med ennyretransplantasjon. Denne gruppen blir ofte utelatt fra store kontrollerte studier, men de kan fungere som pasienter som er modne til fordel ettersom allotransplantatet sakte mislykkes over tid. En nyre-allograft skal fungere som en innfødt nyre, og i teorien

Tabell 1 Bemerkelsesverdige pågående kliniske studier som involverer empagliflozin. Funnet på ClinicalTrials.gov vil ha de samme fysiologiske fordelene ved bruk av en SGLT2i som empagliflozin. Vi håper at denne gruppen av sårbare pasienter vil bli studert for ytterligere å forlenge tiden for dialysefri overlevelse.

Det er mange grupper over hele verden som ser på forskjellige bruksområder for empagliflozin for mange forskjellige sykdomstilstander. De fleste forsøk er små eller bekreftende, så bred anvendelse vil være begrenset. Likevel fortsetter SGLT2i-klassen å overraske oss med bedre og bedre funn i forhold til den første fordelen med hyperglykemi. Det er oppmuntrende å se entusiasmen for forskning og utforskning av hvordan empagliflozin og andre medisiner i SGLT2i-klassen kan hjelpe pasienter med andre svekkende tilstander. Historien er ikke over for Empagliflozin, og det kan være like spennende som de landemerkeforsøkene vi allerede har fullført.

Konklusjon

Empagliflozin er det siste SGLT2i-legemidlet som viser påviste fordeler ved både hyperglykemi, CV-sykdom, hjertesvikt og nå CKD-progresjon. De nye EMPA-KIDNEY-dataene beviser at de gir fordeler for pasienter med og uten diabetes og kan brukes hos de med eGFR ned til 20 ml/min/1,73 m2. Medisinen er ytterligere befestet som et viktig verktøy for å bekjempe CKD-progresjon og unngåelse og forsinkelse av CV-risikofaktorer. Bivirkninger ser ut til å være minimale og er i tråd med tidligere studier og andre medisiner i SGLT2i-klassen. Vi oppfordrer klinikere til å fordøye disse dataene og vurdere å legge SGLT2i til RAASi hos de aktuelle pasientene. Ytterligere endringer i retningslinjene forventes, og vi føler oss oppmuntret til å ha avanserte terapier som empagliflozin for å bekjempeKronisk nyre sykdom.

Formidling

Dr. Colbert erklærer seg som konsulent for AstraZeneca. Dr Lerma erklærer honorar fra AstraZeneca og Bayer. Dr. Lerma er også rådgivende styre og/eller høyttalerbyrå for Astra Zeneca, Bayer, Otsuka, Travere, Vifor, Glaxo Smith Kline og Boehringer Ingelheim under gjennomføringen av studien. Alle andre forfattere rapporterer ingen interessekonflikter i dette arbeidet.

Referanser

1. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Kanagliflozin og nyreutfall ved type 2 diabetes og nefropati.N Engl J Med. 2019;380 (24):2295–2306. doi:10.1056/NEJMoa1811744

2. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin hos pasienter med kronisk nyresykdom.N Engl J Med. 2020;383(15):1436–1446. doi:10.1056/NEJMoa2024816

3. Wright EM. SGLT2-hemmere: fysiologi og farmakologi.Nyre. 2021;2(12):2027–2037. doi:10.34067/KID.0002772021

4. Vrhovac I, Balen Eror D, Klessen D, et al. Lokaliseringer av Na(+)-D-glukose-kotransportører SGLT1 og SGLT2 i human nyre og av SGLT1 i human tynntarm, lever, lunge og hjerte.Pflugers Arch. 2015;467(9):1881–1898. doi:10.1007/s00424-014-1619-7

Støttetjeneste:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butikk:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop