Endogene mekanismer for nevrobeskyttelse: å øke eller ikke være del 3

Mitokondrier transporteres rundt i cellen av cytoskjelettet, motorproteiner og passende adaptere. I nevroner blir de hovedsakelig trafikkert på MT-er av adaptorene Miro og Milton / trafficking av kinesinbindende protein 1 (TRAK) proteiner [161].

Cytoskjelettet er en av hovedkomponentene i cellens bakgrunn og er hoveddeterminanten for cellens gitte form og mekaniske egenskaper. Nyere studier har vist at cytoskjelettet også kan påvirke hjernefunksjonslæring og hukommelse.

Nevroner i hjernen har mange lange, filamentøse projeksjoner kalt dendritter som mottar og behandler signaler fra andre nevroner. Telomere continua (TEL) er et cytoskjelettprotein som også er vanlig i nevroner. Studier har vist at TEL-proteiner kan påvirke størrelsen og formen til dendritter, og dermed påvirke nevronale forbindelser og signalbehandling.

Et annet cytoskjelettprotein, tubulin, kan også påvirke neuronal funksjon. Nevroner bruker tubulin for å opprettholde sin form og forbindelser, og studier har også vist at tubulin kan påvirke hastigheten på nevronal signaloverføring.

I tillegg til nevroner, kan cytoskjelettproteiner i andre celler også påvirke hukommelse og læring. For eksempel blir synaptiske forbindelser mellom nevroner ofte påvirket av matriseproteiner, en klasse av proteiner i den ekstracellulære matrisen. Matriseproteiner kan påvirke utholdenheten og plastisiteten til synaptiske forbindelser, og dermed påvirke dannelsen og vedlikeholdet av minne.

Oppsummert har cytoskjelettet en avgjørende innvirkning på hjernefunksjonslæring og hukommelse. Å forstå cytoskjelettets funksjoner og mekanismer kan hjelpe oss å bedre forstå forekomsten og utviklingen av hjernesykdommer og lærings- og hukommelsesforstyrrelser, og gi et dypere vitenskapelig grunnlag for utvikling av relaterte diagnostiske og terapeutiske metoder. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi den også kan regulere balansen mellom nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer, som er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig næring og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk vet kosttilskudd for å øke hukommelsen

Disse mitokondriebevegelsene i nevronene er avgjørende for å opprettholde optimal kondisjon i synapsene, produsere energi, bufre Ca2+, osv. [162]. Mitokondrier lokaliserer ofte nær ER, og danner mitokondrierassosierte ER-membraner, eller mitokondrierassosierte membraner (MAM).

Disse membranmikrodomenene er reversible tjorer som samregulerer og påvirker en rekke cellulære prosesser, dvs. syntese/transport av lipider, Ca2+ dynamikk/signalering, autofagi, mitokondriell form og størrelse, apoptose og energimetabolisme [163].

MAM er endret i nevrologiske lidelser som AD, PD og ALS [164]. Mitokondrier fungerer som et knutepunkt for ATGer, og leverer membraner for dannelse av autofagosomer og modulerer autofagisk fluks [165].

Mitokondrier lider også av UPR(mt), og avhengig av den aktiverte banen har den vært knyttet til forlenget levetid på ormer og mus [166], men dens overaktivering forårsaker nevrodegenerasjon [167].

Mitokondriell dysfunksjon oppstår fra et utilstrekkelig antall mitokondrier, manglende evne til å gi nødvendige substrater til dem, eller en dysfunksjon i deres elektrontransport og ATP-syntesemaskineri.

De høye nivåene av ROS og de relaterte reaktive artene (RNS) kan nøytraliseres av dismutase-enzymer og antioksidanter [168]. Endringer i disse enzymene og visse mitokondrielle respiratoriske komplekser har blitt observert inneurodegenerative sykdommer som ALS og PD [169].

Forstyrrelser i mitokondrienummer og funksjon svekker cellulær homeostase alvorlig og utløser sykdomsutbruddet. Derfor forsøker cellene å opprettholde en dynamisk balanse mellom de motstridende prosessene for mitokondriell biogenese og clearance.

Akkumulering av dysfunksjonelle mitokondrier og/eller tap av biogenese produserer celledød. Nyere terapeutiske veier for å forhindre nevrodegenerasjon tar sikte på å øke mitokondriell biogenese ved å modulere NAD+[170], epigenetiske merker [171], eller modulere serotoninaksen i hjernen [172]. Dysfunksjonell mitokondriell clearance ved mitofagi gir også nevrobeskyttelse.

Overekspresjonen av PTEN-indusert kinase 1 (PINK1), som er avgjørende for å starte mitofagiprosessen, øker nevronal overlevelse i en fluemodell av HD [45]. I tillegg reduserer NAD+supplementering nevrotoksisitet i en ROSA 1-mutantmodell av PD [173].

Mitokondrierfunksjonen er tverrbundet med ROS og cellulær antioksidantrespons. På den måten regulerer transkripsjonsfaktoren Nuclear factor erythroid-derived factor 2-related factor 2(Nrf2) ekspresjonen av cytobeskyttende og avgiftende gener for å bekjempe oksidativ stress og nevroinflammasjon, med sikte på å redusere nevrale skader.

Derfor kan det være en effektiv manipulasjon for å forsinke sykdomsprogresjon i nevrodegenerative sykdommer [174–176]. Under stimulering av ROS dissosierer Nrf2 fra Kelch-lignende ECH-assosiert protein (Keap1), og regulerer derved ekspresjonen av antioksidantenzymer [177 ].

Det har blitt beskrevet at Keap1 medierer ubiquitinering av p62 [178]. Når Keap1 er nedregulert, akkumuleres p62 i cellene og forårsaker cytotoksisitet, mens overekspresjonen fremmer nedbrytningen av p62 via autofagiveien.

På den andre siden aktiverer p62 Nrf2through autophagy-banen for å danne p62-Keap1-Nrf2-antioxidant responsive element (ARE)-banen og motvirker den oksidative skaden forårsaket av ROS [179] .

Dessuten danner Nrf2 regulatoriske løkker involvert i reguleringen av mitokondriell biogenese. Nrf2 øker uttrykket av peroksisomproliferatoraktivert reseptor-gamma-koaktivator1-alfa (PGC-1) og nukleær respiratorisk faktor (NRF1), som er direkte involvert i reguleringen av mtDNA-transkripsjon.

Til slutt regulerer Nrf2 uttrykket av PINK1, som spiller en nøkkelrolle i mitofagi-induksjon [180], noe som tyder på at antioksidantkapasiteten til cellen også påvirker mitokondrietilstanden.

Nevrodegenerative sykdommer er relatert til både hemming av Nrf2-banen og dysfunksjon av autofagi, noe som fører til akkumulering av ROS, senescerende organeller og feilfoldede proteiner [181,182].

Nevrodegenerative sykdommer er relatert til mange proteinaggregater og ROS, som induserer p62-Keap1-Nrf2 positiv tilbakemeldingsakse, som er en beskyttende mekanisme i nevroner [183,184]. Nrf2-uttrykk er lavt i AD-dyremodeller og AD-pasienthjerner [185]. Nrf2-binding til ARE skjer snart under sykdomsprogresjon, som tilsvarer en økning i ROS-produksjon [186].

Nrf2-nevrobeskytter ved å redusere ROS-generering og A-mediert ROS-indusert toksisitet [187,188]. Ved HD er det en dysfunksjon av mitokondriekomplekset II, noe som forårsaker en økning i ROS [48]. I den innledende fasen av HS fører behandlingen med en Nrf2-agonist til en økning av vitalcytobeskyttende gener via Keap1–Nrf2–ARE i astrocytter og mikroglia [189].

Aktivering av Keap1-Nrf2-ARE-banen av små molekyler i astrocytter akselererer motstanden til nevroner mot ikke-eksitotoksisk glutamattoksisitet [46-48].

Endret mitokondriefunksjon, biogenese og mitofagi er viktige patologiske trekk ved PD, og ​​Nrf2 er en viktig transkripsjonsfaktor som regulerer mitokondriell kvalitetskontroll og homeostase [190]. Ved PD er det en aktivering av Nrf2–ARE-systemet [191,192] og dens farmakologiske aktivering forhindrer PD-progresjon [49,50].

Nrf2-aktivering spiller en beskyttende rolle mot ROS og celledød forårsaket av superoksiddismutase 1 (SOD1) mutantprotein. I tillegg øker astrocytten Nrf2-overuttrykk overlevelsen av SC MN-ene og forlenger levetiden hos SOD1-transgene mus [51,52].

Dessuten kan krysstalen mellom p62 og Keap1-Nrf2-banen i sammenheng med autofagi spille en viktig rolle i fjerning av ROS, forhindre oksidativ skade og modulere ER-stress under cerebralischemia-reperfusjonsskade [53].

Til slutt, mitokondrier driver nevronal overlevelse, fordi de registrerer interne og eksterne dødsinitiatorer, og utløser signalkaskader som konvergerer ved mitokondriene og deretter divergerer inn i en eller flere celledødsveier som fører til en annen type celledød (som iboende apoptose) [ 193].

4. Målretting mot systemisk modulering

4.1. Kalorirestriksjon

Kalorirestriksjon (CR) forlenger levetiden i forskjellige organismer og har beskyttende effekter på flere organer. CR påvirker hele organismen: fra det systemiske miljøet til forskjellige subcellulære populasjoner.

I 2010 foreslo Kromer og medarbeidere at CR-fordelene er avhengig av SIRT1-avhengig autofagi [194]. På den andre siden har det blitt påpekt at CR er nevrobeskyttende ved PD-sykdom ved en ghrelin-AMPK-akse, med AMPK som en nøkkelinduktor av autofagi [195].

Gitt den åpenbare umuligheten av å opprettholde en langsiktig CR, ble terapeutisk interesse reist for å oppdage nye CR "mimetikk" (CRM), som etterligner de fysiologiske effektene av CR i organismen [196]. Både CR og CR-mimetikk har undersøkt effektivitet i AD-rottemodeller ved å forbedre kognitiv funksjon gjennom autofaginduksjon [197], så de er nye terapeutiske veier for behandling av nevrodegenerasjon.

4.2. Øvelse

Fysisk trening øker interessen på grunn av dens evne til å redusere patofysiologiske tilstander som nevropatisk smerte eller forbedre funksjonelle utfall i slagmodeller [198].

Det bremser også PD-progresjonen ved å hemme den inflammatoriske reaksjonen og forbedre antioksidantbalansen [199]. Det er beskrevet at trening virker ved å øke endogene nivåer av nevrotrofiske faktorer [200,201].

Dessuten modulerer det muskelhormonsekresjon, fremmer beskyttende effekter i hjernen, nevrogenese og forbedrer hjernealdring [202]. Det har nylig blitt beskrevet at det samme hormonet, irisin, har en rolle i beindannelse [203], noe som indikerer at trening påvirker hele kroppen.

5. Finne effektive nevroprotectant: Hva det er og hvor vi går

Vanlige kjennetegn ved nevrodegenerative sykdommer er en ukorrekt aktivering av UPR, akkumulering av autofagiske prosesser, en mitokondriell brønnfunksjonssvikt, blant annet. Til sammen vil de overvelde nevroner, og provosere deres bortgang.

Et effektivt nevrobeskyttende middel må korrigere disse mekanismene ved å øke cellen med fullstendig motstandskraft mot aldring/fornærmelser. Vi må fullstendig modifisere det molekylære nettverket i cellen, og presse det mot en fullstendig gjenoppretting av funksjoner.

Godkjente legemidler som Riluzole for ALS [204], eller kliniske studier, som Rapamycin for ALS [204], Spermidine og DH for AD [205,206], retter seg kun mot en av disse degenerative prosessene, og nevronene overveldet av de andre. Selv om de kan gi gunstige effekter, foreslår vi å finne en genetisk eller farmakologisk tilnærming for å støtte forskjellige molekylære veier - multitarget terapi - i stedet for bare ett mål.

Spesifikk overekspresjon av visse proteiner som SIRT1, BIP og/eller ATG5 letter nevronal overlevelse etter nerveskade, og de nevrobeskytter ved nevrodegenerative sykdommer.

De finjusterer hovedsakelig UPR- eller autophagy-nettverk. SIRT1-aktivering ved bruk av transgene mus eller virale vektorer demonstrerte beskyttelse i forskjellige nevrodegenerative sykdommer som ALS, AD og HD [207–209] og også etter nerveskade [55].

SIRT1-deacetylaseaktivitet støtter forskjellige endogene beskyttelsesmekanismer: autofagi modulerer UPR ved å dempe PERK øker ATF6-spalting [23 210], har anti-apoptotiske effekter og modulerer AKT-aktivitet for å hemme anoikis [211 212].

Derfor kan den nøyaktige moduleringen av den forbedre cellulær motstandskraft. Fra vår nylige studie konkluderer vi med at modulering av SIRT1-deacetylaseaktivitet er en essensiell node for det molekylære nettverket for å oppnå cellulær motstandskraft [54,55]. Til slutt beskytter BIP-overuttrykk mot aggregater og induserer autofagi og mitofagi [99], så moduleringen er også en effektiv tilnærming til klynge forskjellige nevrobeskyttende veier.

6. Avsluttende merknader

Å øke endogene mekanismer for nevrobeskyttelse åpner spennende terapeutiske muligheter for å behandle nevrodegenerative sykdommer eller opprettholde vevshomeostase etter neurotrauma. Selv om dette er et uutforsket felt i dag, kan det fremme mer effektive biomedisinske resultater enn å blokkere et konkret patofysiologisk kjennetegn.

Derfor kan godkjenning av dem ved hjelp av genetiske, farmakologiske eller systemisk modulasjonsterapier forsinke patologiprogresjonen og forbedre funksjonell utvinning. Den optimale terapeutiske strategien må innebære en konkret modulering av de endogene beskyttelsesmekanismene for å modellere hele nettverket og oppnå beskyttelse.

Forfatterbidrag: DR-G. og SM-M.-A. skrev manuskriptet og CC gjorde en kritisk gjennomgang. Alle forfattere har lest og samtykket til den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering: Denne forskningen mottok ingen ekstern finansiering.

Datatilgjengelighetserklæring: Ingen nye data ble opprettet eller analysert i denne studien. Datadeling gjelder ikke for denne artikkelen.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

For more information:1950477648nn@gmail.com