Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG): New Therapeutic Perspectives For Neuroprotection, Alding, And Neuroinflammation For The Modern Age Del 5

Fytokjemikalier er ernæringsmessige plantekjemikalier med enten defensive eller sykdomsbeskyttende roller [130]. Noen vanlige fytokjemikalier er polyfenoler i grønn te, fytoøstrogener, antocyanidiner, karotenoider og terpenoider.

Terpener er en klasse av kjemikalier som finnes i mange planter. Disse forbindelsene har ikke bare viktige fysiologiske effekter på planter, men har også mange magiske fordeler for mennesker.

Noen terpener kan forbedre kognitive og hukommelsesevner hos mennesker. Disse forbindelsene fremmer aktiviteten til nervesystemet ved å påvirke produksjonen og frigjøringen av nevrotransmittere, og forbedrer dermed kognisjon og hukommelse. Noen terpener har i forsøk vist seg å ha en positiv effekt på symptomlindring hos pasienter med hukommelsestap og Alzheimers sykdom.

I tillegg har noen terpenoider også antioksidanteffekter. De kan absorbere skadelige frie radikaler og unngå de negative effektene av oksidativ skade. Dette er også svært gunstig for å forhindre forekomsten av Alzheimers sykdom og hukommelsestap.

Samtidig kan terpener også redusere symptomer på angst, stress og depresjon. De kan regulere utskillelsen av kjemikalier i hjernen, redusere spenninger og uro, og forbedre folks mentale helse.

Kort sagt, terpenoider spiller en svært viktig rolle i menneskers helse. De kan forbedre kognisjon og hukommelse, redusere angst og stress, og kan forhindre utbruddet av Alzheimers sykdom og hukommelsestap. Derfor bør vi være mer oppmerksomme på de rike terpenene i mat og planter for å få mer utbytte av dem. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balansen av nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer. Disse stoffene er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche deserticola også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig med næringsstoffer og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk vet måter å forbedre hjernens funksjon

Fytokjemikalier har vist seg å ha mange antioksidative og antiinflammatoriske egenskaper, som vist ved bruk av berberin, som har vist seg å stimulere fosfoinositid-3-kinase/proteinkinase B/ nukleærfaktor erytroid 2 relaterte faktorer 2 (PI3K/Akt/nrf2) vei for å negere ROS-generering. Bruken av fytokjemikalier i autofagi har blitt vist i kreftforskning.

Som nevnt tidligere, er autofagi en katabolsk prosess der skadede eller svekkede molekyler og organeller brytes ned av lysosomer for fjerning fra kroppen.

Et eksempel på et fytokjemikalie er quercetin (3,30,40,5,7-pentahydroksyflavon), som finnes i mange frukter og grønnsaker, for eksempel epler og bær, og løk har shownautofagisk induksjon i Schwann-celler ved å lindre celleskaden generert av forhøyet glukose [131].

Det reduserer også lipopolysakkarid (LPS)-indusert nitrogenoksidfrigjøring fra en museneurglia-cellelinje [131].

Ytterligere antiinflammatoriske virkninger ble funnet i luteolin(5,7,30,40-tetrahyderoksyflavon), som finnes i selleri, persille, grønn pepper, kamilletea og perillablad, og reduserer iNOS og COX{{5} }, og nedregulerer dermed inflammatoriske mediatorer, dannelse av NO og prostaglandin E2 i LPS-aktiverte BV2 mikrogliaceller.

Det forbedret også nevronlevedyktighet og reduserte apoptose i primære hippocampalneuroner hos rotter stimulert med lipopolysakkarid (LPS) administrert ved 20 mM [132].

Grønn te og dens derivater: Terapeutiske handlinger relatert til betennelse og nevrodegenerasjon

Te er den nest mest brukte drikken i verden etter vann [133,134]. Te har blitt konsumert både sosialt og vanemessig siden 3000 f.Kr. Camellia sinensis (L.)(C. Sinensis L.), som er medlem av Theaceae-familien (eviggrønne planter), er en innbygger i Kina som senere spredte seg til India, Japan, Europa, Russland og den nye verden (Amerika) på 1600-tallet.

Grønn, Oolong og svart te stammer alle fra samme planteart, C. Sinensis L., men er forskjellige i utseende, organoleptisk smak, kjemisk innhold og smak [135]. De kjemiske ingrediensene i grønne teblader består av polyfenoler (katekiner og flavonoider), alkaloider (koffein, teobromin og teofyllin), flyktige oljer, polysakkarider, aminosyrer, lipider, vitaminer, uorganiske komponenter, aluminium, fluor og mangan.

Grønn te består av seks hovedkatekinforbindelser, katekin, gallokatekin, epikatekin (EC), epigallokatekin (EGC), epicatechin gallat (EKG) og EGCG, som er den mest aktive komponenten. To derivater som forskes grundig på er gallicacid (3,4,5-trihydroksybenzoic acid) og (−) epicatechin gallate (EC). GA er en rikelig fenolforbindelse som finnes i hele planteriket.

Det gir og forbedrer de antiinflammatoriske, antioksidative og nevrobeskyttende egenskapene til EGCG [136,137]. En analyse utført av Mori et al. [138] avslørte at GA-administrasjon opphevet svekket læring og hukommelse i en mutant human amyloid-proteinforløper/presenilin 1 (APP/PS1) transgen AD-musemodell. Det reduserte også cerebralamyloidose og økte ikke-namyloidogen APP-prosessering.

Hjernebetennelse, gliose og oksidativt stress ble stoppet. GA var i stand til å øke og utskille respons, hemme nevroinflammasjon og balansere hjerneoksidativt stress i en preklinisk mus AD-modell [138]. I den samme studien viste GA dessuten evnen til å heve desintegrin- og metalloproteinasedomeneholdig protein 10 (ADAM10), proprotein convertasefurin og initiere ADAM10, som hemmer BACE1-aktivitet.

I en undersøkelse av Andrade et al. [139], GA viste anti-amyloidogene egenskaper (in vitro nevronale membraner), som modulerer den GA-induserte A-fibrill-disaggregeringen, som kan være assosiert med den moderate affiniteten til forbindelsen for lipidmembranen. GA kan samarbeide med -synuklein for å stoppe amyloid fibrillogenese i PD-progresjon [140–142].

Liu et al. [143] viste at GA reduserte LPS-indusert økning i hemeoksygenase-1-nivå (et redoksregulert protein) og -synukleinakkumulering, og foreslår at GA er i stand til å hemme LPS-indusert oksidativt stress og proteinkonjugering. I tillegg hindrer GA LPS-induserte caspase 3-aktiveringer (en biomarkør for programmert celledød), og LPS stimulerer økninger i reseptorinteragerende proteinkinase (RIPK)-1 og RIPK-3-nivåer (biomarkører for nekroptose).

Dette antyder at GA hemmer LPS-indusert apoptose og nekroptose i det nigrostriatale dopaminerge systemet av rottehjerneinkubasjon av GA, som svekker LPS-indusert økning i iNOS mRNA og iNOS proteinuttrykk i de behandlede BV-2-cellene, samt NO-produksjon i kultur medium.

Det viktigste er at GA beskytter mot mitokondriell dysfunksjon, DNA-skade og apoptose som oppstår i AD, som vist i en rottemodell der den endret en mengde antioksidantenzymer som SOD, glutationperoksidase (GPx), katalase, glutation-s-transferase (GST). ), og glutation (GSH) innhold [137]. GA gir antioksidativ beskyttelse mot en kjemisk indusert hypoksi/reoksygeneringsmodell av cerebral skade ved å hemme mitokondriell ROS-akkumulering og samtidig øke oksidativ fosforylering og ATP-syntese [137].

EC er et grønn te-derivat, men det kan også finnes i bær, epler, druer, peanøtter og kakaote. EC har den generelle kjemiske strukturen til andre flavonoider med C6-C3-C6-konfigurasjonen. Den består av to aromatiske ringer forbundet med en heterosykkel dannet av en ytterligere tre-karbonkjede og ett oksygenatom. Nåværende forskning er fokusert på metabolske stresslidelser som er assosiert med utvikling av nevrodegenerativ sykdom.

Den ene er spesielt fedme, som er forårsaket av en konsekvent ubalanse mellom energiinntak og energiforbruk karakterisert som unormal eller overdreven fettoppbygging som forstyrrer normal fettvevsovervåking og energiregulering.

Dette fører til fettvevsbetennelse, som kan føre til systemomfattende komorbiditeter, som insulinresistens, T2D og kardiometabolske lidelser, og fremmer aldringsprosessen, noe som resulterer i økt risiko for aldersrelaterte sykdommer, dvs. AD og PD [144,145].

EC kan dempe GI-betennelse via dens antioksidantegenskaper (redusere NADPH-oppregulering og økt oksidantproduksjon) og antiinflammatoriske funksjoner ved å redusere stimuleringen av inflammatorisk signalering (ERK1/2 og NF-κB) [146].

EC demonstrerte evnen til å mediere lipidregulering som vist ved dyslipidemier, noe som øker risikoen for åreforkalkning [146]. EC har vist seg å lindre insulinresistens i in vivo dyrestudier ved å redusere glukose- og insulinnivåer, raffinere insulinfølsomhet og forbedre glukosemetabolismen [146].

Endelig har EC vist seg å forbedre kognitiv svikt, men også å heve hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF), som er et nevrotrofin som er involvert i læring og hukommelse. EC kan ha nevrobeskyttende evner ved å øke cerebral blodstrøm og dempe endotoksin-mediert betennelse forårsaket av inflammatorisk mediator avvikende transport [146].

8. EGCG-syntese, struktur og terapeutisk handling

EGCG er et orto-benzoylbenzopyran-biprodukt [147], som består av fire ringmerker A, B, C og D (Figur 2). A og C legemliggjør benzopyranringen, som har afenylgruppe ved C2 og en gallatgruppe ved C3.

B-ringen har posisjonelle 3,4,5-trihydroksylgrupper, og D-ringens galloyldel er konfigurert som en ester ved C3. De medisinske egenskapene til grønn te skyldes EGC-forestring med gallussyre (allylering), noe som tillater de antioksidative mekanismene til grønn te korrelert med EGCG [148]. Grønn te-polyfenol som virker ved hjelp av EGCGs unike struktur gir høyeffektive antioksidative egenskaper.

EGCG motvirket superoksidanion og hydrogenperoksid og blokkerte ROS-indusert DNA-skade. EGCG er en peroksynitrittfjerner som reduserer nitreringen av tyrosin og en fôrer av frie radikaler, som hypokloritt og peroksylradikaler. Det kan også fungere som en chelator av jern og andre metaller via dets fenoliske grupper, og tillater binding til inaktive former av Fe(III), Cu, Cd og Pb, noe som fører til reduserte mengder frie former av disse metallene, og dermed fremme ROS-reaksjoner [149 ].

I tillegg vises antioksidative funksjoner av polyfenol i grønn te ved å øke aktiviteten til glutationperoksidase (GPX) og superoksiddismutase (SOD), og rensehastigheten er mye sterkere enn vitamin C og E [150].

EGCG biotilgjengelighet og modifikasjoner

Til tross for EGCGs mange medisinske egenskaper, har den mange mangler når det kommer til biotilgjengelighet (graden og hastigheten som den bioaktive forbindelsen går inn i den systemiske sirkulasjonen og penetrerer virkestedet med).

EGCG har utilstrekkelig systemisk absorpsjon etter oral administrering, inkludert redusert farmakokinetikk, begrenset biodistribusjon, first-pass metabolisme og redusert akkumulering i relatert vev i kroppen eller lav målrettingseffekt [151].

Den dårlige tarmabsorpsjonen skyldes oksidativ nedbrytning under høye temperaturer, nøytrale eller svake alkaliske forhold, og nedbrytningshastigheten øker med økningen av omgivelsestemperaturen og oksidasjonskonsentrasjonen [152 Videre kan intestinal pH være den viktigste faktoren som påvirker stabiliteten til oral EGCG [152Retensjonstiden og permeabiliteten til intestinal EGCG påvirker absorpsjonen av EGCG; den mangelfulle permeabiliteten er forårsaket av utilstrekkelig tarmtransport forårsaket av passiv diffusjon og aktiv utstrømning [152].

Etter oral administrering metaboliseres EGCG til en EGC i det mikrobielle systemet i tynntarmen, mens EGCG degraderes videre til-(3,5-dihydroksyfenyl)-valerolakton (EGC-M5) i tykktarmen [153].

EGCG har en høyere BBB-permeabilitet, noe som kan skyldes hydrofobiteten (jo færre polare molekyler, jo bedre absorpsjon av hjernevev) [152]. Noen av de nåværende modifikasjonene som har blitt foreslått for å modifisere EGCGs biotilgjengelighet er nanostrukturbaserte medikamentleveringssystemer, som bruker innkapslingsmaterialer, dvs. lipider, proteiner og karbohydrater som bærere.

Et eksempel er studien av Liu et al. [154] der en palme. tate-versjonen av EGCG ble isolert og bestemt som 40-0-palmitoyl EGCG. Den hadde bedre stabilitet og holdbarhet overfor fordøyelsesenzymer (a-amylase).

Aktuelle studier viser at lipid-nanobærerne er de mest effektive i forhold til andre nanopartikler på grunn av deres høye stabilitet og biokompatibilitet, kontrollerte frigjøringsegenskaper, lave kostnader produksjonsmetoder og enkle skalerbarhet [155,156].

9. Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG) Terapeutisk handling ved AD og PD

Nåværende terapeutiske midler forsøker å begrense produksjonen av amyloidogene peptider, øke den naturlige tilstanden til amyloidogene proteiner, øke utskillelseshastigheten for feilfoldede proteiner, og spesifikt stoppe selvmonteringsprosessen [157-159].

Grønn te-polyfenol har vist mange sykdomslindrende egenskaper, spesielt EGCG, som har vist mange medisinske egenskaper, spesielt nevrobeskyttende (som vist i figur 3). Dyreforskning har vist at EGCG har antialdringsevner på grunn av dens evne til å fungere som frie radikaler [160]. EGCG har vist seg å påvirke mange potensielle mål relatert til AD.

Det kan beskytte mot beta-amyloid-indusert nevrotoksisitet i dyrkede hippocampale nevroner. Den har også illustrert en evne til å formidle prosesseringen av APP, gjennom aktivering av proteinkinase Ç (PKC), til det ikke-namyloidogene oppløselige amyloidforløperproteinet (sAPP), og dermed forhindre dannelsen av det nevrotoksiske A . Videre har EGCG vist seg å stoppe beta-sekretase-enzymet (BACE1), som har i oppgave å behandle APP til A [65].

EGCG ble vist å stoppe nevrotoksisiteten forårsaket av A ved å stimulere glykogensyntasekinase 3 (GSK3) kombinert med begrensning av cAbl/FE65, som er en cytoplasmatisk tyrosinkinase som er nødvendig for riktig progresjon av nervesystemet og nukleær translokasjon [161].

Ved PD har EGCGs medisinske egenskaper vist seg i sine nevroforebyggende egenskaper, som vist i en in vitro-studie i rotenon (et plantevernmiddel som induserer Parkinsons symptomer som ligner på mennesker) hos rotter. Denne undersøkelsen viste at EGCG reduserte målbare molekylære svekkelser av PD, som lipidperoksidasjon, oksidativt stress (NO biomarkør) og andre nevroinflammatoriske og apoptotiske markører for PD [162].

Taufosforylering kan forhindres av EGCG [163] via ionebindingsstyrke [164]. En løsnings ionestyrke (gjennom NaCl) kan modifisere aggregeringshastigheten ved å endre de elektrostatiske attraksjonene mellom proteinmolekyler.

Dette kan endre konformasjonen og morfologien til fibrillene som smelter sammen under aggregering [164]. I en annen studie ble det vist at EGCG kunne stoppe human tau-fosforylering og samhandle med tau ved hjelp av forskjellige biokjemiske og bioanalytiske eksperimenter, som isotermisk titreringskalorimetri og tioflavin S (ThS) fluorescensanalyse [165].

10. Autofagisk rolle av EGCG

Flere forskningsundersøkelser undersøker mekanismene for EGCG-mediering av autofagi ved bruk av forskjellige in vitro sykdomscellemodellsystemer. Kim et al. [166] viste at EGCG, ved en lav konsentrasjon på 10 µM, kunne indusere autofagi og autofagisk fluks i endotelceller som hjelper til med degenerering av lipiddråper via kalsium(Ca2+)/calmodulin-avhengig proteinkinase (CaMKK) /50AMP-aktivert proteinkinase (AMPK)/CaMKK/AMPK-avhengig mekanisme.

Zhao et al. [147] oppdaget at EGCG-utløst autofagi initierer nedbrytningen av -fetal protein (AFP, som fungerer i cellulær differensiering og modning) aggregater i hepatokarsinom (HepG2) cellelinjen. Meng et al. [167] fant at EGCG oppregulerte nivåene av autofagiske proteiner Atg5, Atg7, LC3 II/I og Atg5-Atg12-komplekset i humane vaskulære endotelceller (HUVECs) mens de nedregulerte apoptose-relaterte proteiner.

It stoppet også PI3K-AKT-mTOR-signalveien, og fremmet derved delvis EGCG-indusert autofagi. Holczer et al. [168] observerte at i den humane embryonale nyre-293-transfekterte (HEK293T) cellelinjen, var EGCG i stand til å forlenge cellelevedyktighet ved å stimulere autofagivia mTOR-banen; den var også i stand til å hemme apoptose ved å oppregulere autofagisk overlevelse.

I fravær av vekststopp og DNA-skade-induserbart protein (GADD34) i nærvær av GADD34 (kritisk autofagi regulerende gen) inhibitorer (guanabenz orsiGADD34). Til slutt ble en in vivo-studie utført av Khalil et al. [169] der EGCGs metyleringshemmeregenskaper var i stand til å hemme DNA-metyltransferase 2 (DNMT2) (som er korrelert til økte nivåer av metylerte autofagimolekyler ATg5 og LC3B) i C57BL/6-alder (62–64 uker gammel) ) mus.

Disse handlingene av EGCG viser at induksjon av autofagi kan fremme nevroredning og dens antialdringsfunksjoner i AD. En mulig virkningsmekanisme er at induksjon av autofagi kan minimere proteinaggregeringen forårsaket av A [66]. Dessuten kan de antioksidative egenskapene til EGCG hindre ROS assosiert med mitokondriell dysfunksjon og bruke autofagi til å fungere som en ROS-oppfangermekanisme.

Til slutt kan fremme av autofagi redusere den proinflammatoriske cytokin-/kjemokinaktiviteten forårsaket av kronisk nevroinflammasjon fra overaktive gliaceller. En oppsummering av det foreslåtte skjemaet er vist i figur 4.Biomolekyler 2022, 12, 371 17 av 3510. Autofagisk rolle til EGCGSFlere forskningsundersøkelser undersøker mekanismene for EGCG-mediering av autofagi ved bruk av ulike in vitro sykdomscellemodellsystemer. Kim et al. [166] viste at EGCG, ved en lav konsentrasjon på 10 µM, kunne indusere autofagi og autofagiske fluksin-endotelceller som hjelper til med degenerering av lipiddråper via kalsium (Ca2+)/calmodulin-avhengig proteinkinase (CaMKK) /5′AMP-aktivert proteinkinase(AMPK)/CaMKK/AMPK-avhengig mekanisme.

Zhao et al. [147] oppdaget at EGCG-utløst autofagi initierer nedbrytningen av -fetal protein (AFP, som fungerer i cellulær differensiering og modning) aggregater i hepatokarsinom (HepG2) cellelinjen. Meng et al. [167] fant at EGCG oppregulerte nivåene av autofagiske proteiner Atg5, Atg7, LC3 II/I og Atg5-Atg12-komplekset i humane vaskulære endotelceller (HUVECs) mens de nedregulerte apoptose-relaterte proteiner.

Det stoppet også PI3KAKT-mTOR-signalveien, og fremmet derved delvis EGCG-indusert autofagi. Holczer et al. [168] observerte at i den humane embryonale nyre-293-transfekterte (HEK293T) cellelinjen, var EGCG i stand til å forlenge cellelevedyktighet ved å stimulere autofagivia mTOR-banen; den var også i stand til å hemme apoptose ved å oppregulere autofagisk overlevelse.

11. Andre EGCG-terapeutiske anvendelser for nevroinflammasjon og nevroredning i andre relaterte patologiske lidelser

EGCGs medisinske egenskaper har blitt utforsket i flere celler og dyremodeller som involverer betennelse, immunmodulerende og ROS-regulering, spesielt i samtidslitteraturen [170].

Som diskutert tidligere, i de medisinske egenskapene til greentea, har fokuset vært på sammenhengen mellom de inflammatoriske effektene på det kardiovaskulære systemet og dets korrelasjon med nevrodegenerative sykdommer. Dette er dokumentert i sigarettrøyking, som øker ROS-produksjonen og bidrar til økningen av inflammatorisk respons sett ved koronar hjertesykdom og hjerneslag [171].

EGCG viste evnen til å redusere sigarettrøykstimulert betennelse i humane kardiomyocytter ved å bruke MAPK- og NF-KB-signalveiene. Luftveisbetennelse vises i bronkial astma, en kronisk luftveislidelse som øker globalt på grunn av luftforurensning og andre miljøendringer [171]. Det ble vist at EGCG økte IL-10, CD4+, CD25+ og Foxp3+ Treg-celler og ekspresjon av Foxp3 mRNA i lungevev, som alle bidro til en reduksjon i luftveisbetennelse i den kvinnelige BALB/c musemodellen [171,172].

T-celledysregulering forverrer fremgang av aterosklerose, som er korrelert med medfødt hjertesykdom. Integreringen av T-celler i aterosklerotiske lesjoner utviser pro-inflammatoriske cytokiner, som fremmer uttrykket av MHCII komplekse antigener på makrofager og vaskulær glatt muskulatur. EGCG kan stoppe dette proinflammatoriske uttrykket, og dermed negere T-celle dysregulering [173].

For more information:1950477648nn@gmail.com