Ertugliflozin, renobeskyttelse og potensiell forvirring ved muskelsvinn. Svar til Groothof D, Post A, Gans ROB Et Al [brev]

Forkortelser

CKDKronisk nyresykdom

HF Hjertesvikt

SGLT2 Natrium-glukose-kotransportør 2

VERTIS CV evaluering av ERTugliflozins effekt og sikkerhet kardiovaskulære utfall

ØKOLOGISK URT FOR NYREFUNKSJON

Til redaktøren: Vi ønsker å takke Groothof et al for deres gjennomtenkte brev angående forholdet mellom muskelmasse og nyrebeskyttelse, spesielt endringer ieGFRover tid med bruk av natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2) hemmere [1]. Som forfatterne indikerer, induserer SGLT2-hemmere, inkludert ertugliflozin, kroppsvekttap på ca. 2–3 kg i de fleste studier hos personer medtype 2 diabetesmellitus medbevart nyrefunksjon. I brevet deres reiser Groothof et al hypotesen om at denne kroppsvektreduksjonen i det minste delvis skyldes et "betydelig tap av muskelmasse", og at dette delvis kan etterligne nyrebeskyttelse ved å mediere en nedgang i serumkreatinin gjennom redusert kreatininproduksjon . I deres scenario er nyrebeskyttelse delvis et biokjemisk epifenomen relatert til redusert kreatininproduksjon, snarere enn bevaring av nyrefunksjon og clearance av oppløste stoffer.

En viktig betraktning mot hypotesen fremmet av Groothof et al. ermønster av nyrefunksjonendring sammenlignet med kroppsvektsendring over tid etter bruk av SGLT2-hemmere. SGLT2-hemmere induserer en innledende akutt hemodynamisk effekt, karakterisert ved et fall i eGFR, som typisk er maksimal etter 4–8 uker, etterfulgt av en retur mot baseline med 12–16 uker [2]. Kroppsvekttapet med SGLT2-hemmere er ganske raskt, med maksimal effekt som sees i løpet av de første 4–8 ukene som deretter vedvarer over tid; disse innledende endringene skyldes i stor grad redusert kroppsvannvolum [3]. Følgelig er den tidsmessige sekvensen av eGFR og kroppsvektsendringer dyssynkrone og er derfor usannsynlig å være fysiologisk relatert.

En viktig betraktning mot hypotesen fremmet av Groothof et al er mønsteret av nyrefunksjonsendring sammenlignet med kroppsvektsendring over tid etter bruk av SGLT2-hemmere. SGLT2-hemmere induserer en innledende akutt hemodynamisk effekt, karakterisert ved et fall i eGFR, som typisk er maksimal etter 4–8 uker, etterfulgt av en retur mot baseline med 12–16 uker [2]. Kroppsvekttapet med SGLT2-hemmere er ganske raskt, med maksimal effekt som sees i løpet av de første 4–8 ukene som deretter vedvarer over tid; disse innledende endringene skyldes i stor grad redusert kroppsvannvolum [3]. Følgelig er den tidsmessige sekvensen av eGFR og kroppsvektsendringer dyssynkrone og er derfor usannsynlig å være fysiologisk relatert.

Utover denne kronologiske dissosiasjonen har ikke eksisterende data vist en konsistent endring i muskelmasse som respons på SGLT2-hemming i begge retninger. Faktisk, i fire [4–7] av de seks forsøkene [4–9] med dapagliflozin (som er farmakologisk lik ertugliflozin) sitert av forfatterne, var det ingen effekt på mål for mager masse [10], mens en nylig aktiv komparator (glibenclamid) studie viste en økning i lean: total body mass ratio med dapagliflozin bruk [11]. I tillegg til de inkonsekvente retningseffektene på mål for mager kroppsmasse, ønsker vi også å understreke at selv om endringer i mager kroppsmasse skjedde, er denne variabelen sammensatt av flere faktorer, inkludert muskel- og vanninnhold. Følgelig, i det usannsynlige scenariet at mager masse ble påvirket av mengdene foreslått i flere forsøk [10], minst 50 % av et tap av mager masse på generelt<1.0 kg is accounted for by water loss [12]. From a quantitative perspective, this degree of muscle mass loss would not contribute to changes in eGFR in a clinically meaningful way over time.

Et tredje sett med observasjoner som gjør det usannsynlig at kroppsvektendringer (som et surrogat for muskelmasse) og nyrebeskyttelse er relatert, kommer fra andre forsøkskohorter [13–15]. Vi vet nå fra dedikerte studier med pasienter med nyresykdom at SGLT2-hemmere reduserer risikoen for progresjon av kronisk nyresykdom (CKD) betydelig, selv hos pasienter med baseline eGFR-nivåer så lave som 25 ml min−1 [1,73 m]−2, inkludert de uten type 2 diabetes [13, 14]. Viktigere, hos pasienter uten diabetes og de med eGFR<30 ml min−1 [1.73 m]−2, the effects of SGLT2 inhibitors on glycaemic control and body weight are clinically negligible or neutral and, yet, profound kidney protection has been observed (not just based on eGFR decline but also on the number of events of end-stage kidney disease) [14, 15]. Importantly, this protection has been reported in heart failure (HF) trials, which also included individuals with CKD stage 4 and those without diabetes [16]. Although the evaluation of the ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes (VERTIS CV) trial (ClinicalTrials.gov registration no. NCT01986881) did not enroll individuals with CKD stage 4 or necessarily include those at risk of CKD progression [17], as the authors point out, the same principles likely apply in VERTIS CV [18].

Når det gjelder forfatternes poeng om at "terapirelatert muskelsvinn" kan skjule behovet for å starte dialyse, vil endringer i kroppsvekt og relatert muskelmasse, hvis tilstede i det hele tatt, forekomme veldig tidlig etter oppstart av SGLT2-hemmerbehandling, og det er ingen indikasjon på at kroppsvekt fungerer som et surrogat for muskelmasseendringer over tid under forsøk som varer i 3–4 år [17]. Spesielt platåer kroppsvektstap tidlig etter oppstart av SGLT2-hemmerbehandling og fortsetter ikke å avta med kronisk behandling [17]. Følgelig endrer ikke tidligere kroppsvekttap som ikke er progressivt eGFR-trender og vil derfor ikke ha noen innvirkning på beslutningstaking knyttet til dialysestart

Videre er beslutningen om å starte dialyse ikke tatt basert på biokjemiske faktorer (dvs. eGFR) alene og vil bli tatt i forbindelse med andre kliniske parametere, som elektrolyttnivåer og tegn og/eller symptomer på volumoverbelastning [19]. Derfor er forfatterens forslag om at SGLT2-hemmere kan forsinke starten av dialyse ved å dempe hypervolemi, plausibelt, da disse terapiene reduserer risikoen for sykehusinnleggelse for HF på tvers av studier, inkludert VERTIS CV [17], og unngåelse av hypervolemi kan være en ekstra fordel i nefrologisk praksis. Andre metoder for å forbedre driftskarakteristikkene til eGFR-ligninger (inkludert de som bruker cystatin C) er velkomne for å bedre identifisere CKD og bestemme håndteringen, selv om eksisterende data har vist at effekten av SGLT2-hemmere på nyrefunksjonen er konsistente, uavhengig av clearance metode brukt [20–22].

Takk Forfatterne vil gjerne takke deltakerne, deres familier og alle etterforskere som er involvert i VERTIS CV-studien; listen over etterforskere finnes i primærpublikasjonen [11]. Medisinsk skriving og/eller redaksjonell assistanse ble levert av M. Hammad og I. Norton, begge fra Scion (London, Storbritannia). Denne bistanden ble finansiert av Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskap av Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, USA) og Pfizer Inc. (New York, NY, USA). Datatilgjengelighet Datadelingspolicyen, inkludert restriksjoner, til Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskap av Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, USA), er tilgjengelig på http://engagezone.msd.com/ ds_ documentation.php. Forespørsler om tilgang til de kliniske studiedataene kan sendes via EngageZone-nettstedet eller via e-post til: dataaccess@merck.com. Finansiering Medisinsk skriving og/eller redaksjonell assistanse for dette brevet ble sponset av Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskap av Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA) og Pfizer Inc. (New York, NY, USA) . VERTIS CV-studien ble finansiert av Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskap av Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA), i samarbeid med Pfizer Inc. Sponsorene var involvert i studiedesign, innsamling, analyse , og tolkning av data, samt datasjekking av informasjon gitt i manuskriptet.

Forfatteres forhold og aktiviteter DZIC har mottatt konsulenthonorarer eller talehonorar, eller begge deler, fra Bristol-Myers Squibb, Novo Nordisk, Mitsubishis-Tanabe, MAZE, Janssen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, AstraZeneca, Merck & Co., Inc. ., Prometic og Sanofi, og har mottatt driftsmidler fra Janssen, Boehringer Ingelheim-Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca, Novo Nordisk og Merck & Co., Inc., Prometic og Sanofi, og har mottatt driftsmidler fra Janssen, Boehringer Ingelheim , Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca og Merck & Co., Inc. BC har mottatt honorarer for følgende aktiviteter: rådgivende styrene for AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskap av Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ) , USA), Novo Nordisk, Sanofi og Servier; og høyttalerbyrå for AstraZeneca, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskap av Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA), Novo Nordisk, Sanofi og Takeda. FC har mottatt honorarer fra Abbott, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk og Pfizer, samt forskningsstipend fra det svenske forskningsrådet, Swedish Heart & Lung Foundation og Kongen. Gustav V og Queen Victoria Foundation. SD-J har ledet kliniske studier for AstraZeneca, Novo Nordisk, Inc. og Boehringer Ingelheim, har mottatt honorarer fra AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck & Co., Inc. og Sanofi, og har aksjeandeler i Jana Care, Inc. og Aerami Therapeutics. DKM har hatt lederroller i kliniske studier for AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Eisai, Esperion, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk og Sanofi USA, og har mottatt konsulenthonorarer fra AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Lilly USA, Merck & Co., Inc., Pfizer, Novo Nordisk, Metavant, Afimmune og Sanofi. RP har mottatt følgende honorarer (rettet til hans institusjon): høyttalerhonorarer fra Novo Nordisk; konsulenthonorarer fra Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc. og Sun Pharmaceutical Industries; og tilskudd fra Lexicon Pharmaceuticals, Hanmi Pharmaceuticals Co., Novo Nordisk, Poxel SA og Sanofi. WJS har mottatt honorarer for medlemskap i ertugliflozin advisory board i Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA). RF er ansatt og aksjonær i Pfizer Inc. MM er ansatt i MSD UK, og kan eie aksjer og/eller aksjeopsjoner i Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA). AP er ansatt i Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskap av Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA), og kan eie aksjer og/eller aksjeopsjoner i Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA). CPC rapporterer tilskudd og personlige avgifter fra Pfizer Inc. og fra Merck & Co., Inc. under gjennomføringen av studien. CPC rapporterer også tilskudd og personlige avgifter fra Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb og Janssen, tilskudd fra Better Therapeutics, Daiichi Sankyo Novo Nordisk, og personlige avgifter fra Aegerion/Amryt, Alnylam, Amarin, Applied Therapeutics, Ascendia, Corvidia, HLS Therapeutics, Innovent, Kowa, Sanofi, Eli Lilly, Lexicon, Rhoshan og Sanofi utenfor det innsendte arbeidet. CPC sitter i data- og sikkerhetsovervåkingstavler for Veterans Administration, Applied Therapeutics og Novo Nordisk.

Bidragserklæring Alle forfattere var ansvarlige for å utarbeide artikkelen og/eller revidere den kritisk for viktig intellektuelt innhold. Alle forfattere godkjente versjonen som skulle publiseres. Open Access Denne artikkelen er lisensiert under en Creative Commons Attribution 4.0 International License, som tillater bruk, deling, tilpasning, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium eller format, så lenge du gir passende kreditt til den opprinnelige forfatteren (s) og kilden, oppgi en lenke til Creative Commons-lisensen, og angir om endringer ble gjort. Bildene eller annet tredjepartsmateriale i denne artikkelen er inkludert i artikkelens Creative Commons-lisens, med mindre annet er angitt i en kredittgrense til materialet. Hvis materiale ikke er inkludert i artikkelens Creative Commons-lisens og din tiltenkte bruk ikke er tillatt av lovbestemt regulering eller overskrider tillatt bruk, må du innhente tillatelse direkte fra opphavsrettsinnehaveren. For å se en kopi av denne lisensen, besøk http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Referanser

1. Groothof D, Post A, Gans ROB, Bakker SJL (2021) Ertugliflozin, renoprotection and potential confounding by muscle wasting. Diabetologia.https://doi.org/10.1007/s00125-021-05614-0

2. Cherney DZI, Heerspink HJL, Frederich R et al (2020) Effekter av ertugliflozin på nyrefunksjonen over 104 ukers behandling: en post hoc-analyse av to randomiserte kontrollerte studier. Diabetologia 63(6):1128–1140. https://doi.org/10.1007/s00125-020-05133-4 3. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J (2013) Dapagliflozin et glukoseregulerende medikament med vanndrivende egenskaper hos personer med type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 15(9):853–862. https://doi.org/10.1111/dom.12127

4. Kosugi R, Nakatani E, Okamoto K, Aoshima S, Arai H, Inoue T (2019) Effekter av natrium-glukose cotransporter 2-hemmere (dapagliflozin) på matinntak og plasmafibroblastvekstfaktor 21-nivåer hos pasienter med type 2-diabetes. Endocr J 66(8):677–682. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0013 5. Lundkvist P, Sjöström CD, Amini S, Pereira MJ, Johnsson E, Eriksson JW (2017) Dapagliflozin én gang daglig og exenatid én gang ukentlig dobbel terapi: En 24-ukes randomisert, placebokontrollert, fase II-studie som undersøker effekter på kroppen vekt og prediabetes hos overvektige voksne uten diabetes. Diabetes Obes Metab 19(1):49–60.https://doi.org/10.1111/dom.12779

6. Sugiyama S, Jinnouchi H, Kurinami N et al (2018) Dapagliflozin reduserer fettmassen uten å påvirke muskelmassen ved type 2 diabetes. J Atheroscler Thromb 25(6):467–476. https://doi.org/10.5551/jat. 40873

7. Tobita H, Sato S, Miyake T, Ishihara S, Kinoshita Y (2017) Effekter av dapagliflozin på kroppssammensetning og levertester hos pasienter med ikke-alkoholisk steatohepatitt assosiert med type 2 diabetes mellitus: en prospektiv, åpen, ukontrollert studie. Curr Ther Res Clin Exp 87:13–19. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2017. 07.002

8. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, et al (2012) Effekter av Dapagliflozin på kroppsvekt, total fettmasse og regional fettvevsfordeling hos pasienter med type 2 diabetes mellitus med utilstrekkelig glykemisk kontroll på metformin. J Clin Endocrinol Metab 97(3):1020–1031. https://doi.org/10.1210/jc. 2011-2260

9. Fadini GP, Bonora BM, Zatti G, et al (2017) Effekter av SGLT2-hemmeren dapagliflozin på HDL-kolesterol, partikkelstørrelse og kolesterolutstrømningskapasitet hos pasienter med type 2-diabetes: en randomisert placebokontrollert studie. Cardiovasc Diabetol 16(1):42

10. Post A, Groothof D, Eisenga MF, Bakker SJL (2020) Natrium-glukose cotransporter 2-hemmere og nyreutfall: ekte renobeskyttelse, tap av muskelmasse eller begge deler? J Clin Med 9(5): 1603. https://doi.org/10.3390/jcm9051603