Hyporesponsivitet hos erytropoietinstimulerende middel hos pasienter som lever med kronisk nyresykdom

Abstrakt

1. Bakgrunn

Erytropoietin-stimulerende middel (ESA) hyporesponsivitet er ofte observert hos pasienter med anemi sekundært til kronisk nyresykdom (CKD). På grunn av kompleksiteten er en global konsensus om hvordan vi skal definere ESA-hyporesponsivitet fortsatt utilgjengelig. Den rapporterte prevalensen og demografiske informasjonen om ESA-hyporesponsivitet i CKD-populasjonen er variabel uten konsensusdefinisjon.

2. Sammendrag

ESA hyporesponsivitet er definert som å ha ingen økning i hemoglobinkonsentrasjon fra baseline etter den første behandlingsmåneden med passende vektbasert dosering. De viktige faktorene forbundet med ESA hyporesponsivitet inkluderer absolutt eller funksjonell jernmangel, betennelse og uremi. Hepcidin har vist seg å spille en viktig rolle i denne prosessen. Mineralske beinsykdom sekundært til kronisk nyresvikt og ikke-jern underernæring blant andre faktorer er også assosiert med ESA hyporesponsivitet. Det er fortsatt debatt mot å bestemme en behandlingsvei for gullstandard for å håndtere ESA hyporesponsivitet. Utviklingen av hypoksi-induserende faktorstabilisatorer gir ny innsikt og muligheter i håndteringen av ESA-hyperresponsivitet.

3. Nøkkelmelding

Håndtering av ESA hyporesponsivitet innebærer en omfattende tverrfaglig teamtilnærming for å håndtere risikofaktorene. Progresjonen av grunnleggende og klinisk forskning på identifisering av risikofaktorer og håndtering av ESA hyporesponsivitet gir større håp om å finne løsninger for til slutt å takle et av de vanskeligste problemene innen temaet anemi ved CKD.

Nøkkelord

Anemi · Erytropoietin-stimulerende middel · Hyporesponsivitet · Kronisk nyresykdom.

Klikk her for å vite hva Cistanche-fordelene er

Introduksjon

Anemi er ofte observert hos pasienter som lever med avansert kronisk nyresykdom (CKD) og er assosiert med uønskede utfall [1]. Siden godkjenning for bruk av US FDA i 1989, representerer erytropoietin-stimulerende midler (ESA) et viktig terapeutisk middel i anemibehandling for avanserte CKD-pasienter. USRDS 2020 Annual Data Report fremhevet at mer enn 85 prosent av hemodialyse (HD)-pasienter mottok ESA-behandling [2].

ESA hyporesponsivitet er fortsatt et vanskelig problem i klinisk praksis. Foreløpig er det ingen standardisert global definisjon for å definere ESAs hyporesponsivitet. Siden ingen enhetlig definisjon er bestemt, varierer den rapporterte prevalensen av ESA-hyporesponsivitet i henhold til definisjonen som er brukt. ESA hyporesponsivitet skildrer forverret prognose [3]. Økende ESA-doser for å oppnå hemoglobin (HgB)-mål kan øke risikoen for kardiovaskulær, trombotisk og påfølgende dødelighet [4]. Det komplekse forholdet mellom ESA-dose og HgB-nivåer blir stadig mer verdsatt. Forskning fortsetter å utvide på de mange faktorene som påvirker dette dynamiske og ikke-lineære forholdet. Jernmangel, betennelse og hepcidins rolle i disse prosessene er et nylig tema av interesse i litteraturen knyttet til ESA hyporesponsivitet [5, 6]. Andre faktorer som uremi, CKDmineral beinsykdom (CKD-MBD) og ikke-jern underernæring studeres også i økende grad [7, 8].

Identifisering av faktorer og behandling av reversible årsaker bør i første omgang forfølges når man håndterer ESA hyporesponsivitet [9]. Beslutningen om å fortsette ESA-behandlingen avhenger av symptomkontroll av anemi, sykelighet, livskvalitetsstatus og fremtidige muligheter for nyretransplantasjon [9]. Det siste tiåret har gått med innovasjoner for å håndtere anemi ved CKD, inkludert oppnåelse av dialysetilstrekkelighet hos HS-pasienter gjennom konvektiv HS, vitamin E-bundet dialysemembranpåføring og andre metoder for å forbedre membranpermeabiliteten [10–12]. Progressiv utvikling av hypoksi-induserbar faktor (HIF) prolyl-hydroksylasehemmere (HIF-stabilisatorer), nå i fase III kliniske studier, muliggjør endogen produksjon av erytropoietin [13–15]. Administrert oralt er de kostnadseffektive fordelene med HIF-stabilisatorer for å håndtere anemi ved CKD tydelige [16]. Det er imidlertid bekymringer angående de kreftfremkallende effektene av HIF-stabilisatorer, og det gjenstår å se om de er den optimale løsningen på lang sikt [17].

I denne gjennomgangen vil vi oppsummere de oppdaterte definisjonene og prevalensen av ESA hyporesponsivitet i CKD og den omkringliggende debatten. Nyere bevis knyttet til kliniske utfall av ESA hyporesponsivitet vil bli gjennomgått. Vår siste forståelse av faktorer som bidrar til ESA hyporesponsivitet vil bli diskutert, og mekanismene til disse faktorene vil bli utforsket. Vi vil evaluere veier for å behandle anemi ved CKD og hvordan ESA hyporesponsivitet kan minimeres. Basert på nåværende bevis tar vi sikte på å koble til en praktisk tilnærming for å adressere ESA-hyporesponsivitet i behandling av renal anemi og identifisere gjenværende hull i kunnskapsbasen vår som kan gi fremtidige forskningsmuligheter.

Herba Cistanche

Definere ESA hyporesponsivitet ved CKD

Det er ingen konsensusdefinisjon for ESA-hyporesponsivitet internasjonalt. I de reviderte European Best Practice Guidelines (ERBG) 2004, anbefales evaluering av ESA hyporesponsivitet hos CKD-pasienter hvis det er en økning i erytropoietindosen Større enn eller lik 25 prosent for å opprettholde samme HgB-nivå eller<1 mg/dL gain in HgB after 2–4 weeks [18]. The Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 guidelines defined initial ESA hyporesponsiveness as having no increase in HgB concentration from baseline after the first month of treatment on appropriate weight-based dosing [19]. For CKD patients receiving consistent doses of ESA treatment initially, subsequent ESA hyporesponsiveness is defined as those requiring 2 instances of increased ESA doses up to 50% beyond the dose at which they had been stable to maintain similar HgB concentration levels [19]. The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative/National Kidney Foundation and Kidney Health Australia-Caring for Australasians with Renal Impairment guidelines currently recommend KDIGO 2012 definition for ESA unresponsiveness [20, 21]. Updated definitions of ESA hyporesponsiveness in select guidelines are summarized in Table 1 [18–23].

Et kvantitativt mål på ESA-hyporesponsivitet utviklet i løpet av de siste 15 årene er ESA-resistensindeksen (ERI). ERI er basert på et forhold mellom ESA-dose per kilogram og HgB-nivå basert på ukentlige gjennomsnitt [24]. Det er foreslått å spille en rolle i resultatprediksjon og ESA-doseringsveiledning [3, 25]. Imidlertid er gyldigheten av ERI fortsatt kontroversiell, og ERI er ennå ikke anbefalt for bruk i kliniske omgivelser av de fleste retningslinjer [24].

Prevalens av ESA hyporesponsivitet ved CKD

Nasjonale registerdata som rapporterer forekomsten av ESA hyporesponsivitet er foreløpig utilgjengelige. Anemi forventes å bli hyppigere observert ved dialyse enn hos ikke-dialyse-CKD-pasienter. I en observasjonsstudie som omfattet både HD- og peritonealdialysepasienter, viste Bae et al. [26] delte ERI inn i tertiler for å representere graden av ESA-respons og bemerket at 33 prosent av HD- eller peritonealdialysepasienter ble klassifisert i den høyeste tertilen, der den høyeste tertilen representerer pasienter med dårligst ESA-respons. Fra andre kohortstudier som primært fokuserer på HS-grupper, varierte ESA-hyporesponsiviteten mellom 5 og 20 prosent i HS-populasjonen [27, 28]. Minutolo et al. [29] utførte en prospektiv observasjonsstudie for å evaluere ESA hyporesponsivitet hos ikke-dialyse CKD-pasienter over 4 år ved å dele ESA-respons i god, middels og dårlig kategorier, og observerte at 34 prosent av studiekohortene ble plassert i den dårlige ESA-responsgruppen.

Rase ble notert som en risikofaktor for manglende respons på ESA i en observasjonsstudie på 20 516 pasienter som fikk HD av Okoro et al. [30] selv om denne assosiasjonen ikke er signifikant når man tar hensyn til alder, kjønn og dialyseårgang i en multivariat modell. Ytterligere arbeid er nødvendig for å evaluere ESAs hyporesponsivitet på tvers av ulike helsesystemer internasjonalt og innvirkningen av sosioøkonomiske faktorer på dette.

Klinisk betydning av ESA hyporesponsivitet ved CKD

I løpet av det siste tiåret ble kliniske utfall av ESA hyporesponsivitet undersøkt med større frekvens. Utfall hos HS-pasienter vakte mest forskningsoppmerksomhet [3, 31, 32]. I en studie som vurderer ESA-dosering og respons mot sammensatte hendelser som definert av kardiovaskulære hendelser, infeksjon, sykehusinnleggelse og dødelighet, viste Kuragano et al. [31] har vist at forhøyet ESA-dose og hyporesponsivitet er korrelert til økt forekomst av uønskede kliniske hendelser, blant 1095 vedlikeholds-HD-pasienter fulgt opp over 2 år. Studien "RISchio CArdiovascolare nei pazienti afferent all'Area Vasta In Dialis" (RISCAVID) fulgte opp 753 pasienter på vedlikeholds-HD over 36 måneder, der demografiske, kliniske og laboratoriedata; komorbiditetstilstander; administrerte legemidler; dødelighet av alle årsaker; og fatale og ikke-dødelige kardiovaskulære hendelser ble registrert [33]. Etterforskerne målte ERI, C-reaktivt protein (CRP) og interleukin-6 (IL-6) hos studiepasienter. Med ERI-verdier kategorisert i kvartiler (kvartil I<5.6, quartile II 5.7–9.6, quartile III 9.7–15.4, and quartile IV >15.4), viste ERI en signifikant korrelasjon med dødelighet av alle årsaker samt fatale og ikke-dødelige kardiovaskulære hendelser (RR 1,97, 95 prosent KI 1,39–2,79 og RR 1,62, 95 prosent CI 1,12–2,33, henholdsvis) i RISCAVID-studien [33. ]. Videre var CRP-nivåene høyere hos pasienter med den høyeste kvartilen av ESA hyporesponsivitet, dvs. kvartil IV (p < 0.001), og spådde dødelighet av alle årsaker og kardiovaskulære hendelser [33]. I RISCAVID-studien ble IL-6 vist å være en sterk prediktor for ESA-hyporesponsivitet; dette var imidlertid ikke tilfellet for CRP [33].

Assosiasjoner mellom ESA hyporesponsivitet og førstegangs trombotiske hendelser er omfattende validert hos HS-pasienter [3, 32, 34]. Nyere data har også fremhevet økte helsekostnader assosiert med dårligere kliniske resultater i ESA hyporesponsivitet [35].

Observasjonsstudier som diskuterer uønskede utfall i ESA-hyporesponsivitet for ikke-HD CKD-grupper er fortsatt begrenset [36]. Harde bevis som viser assosiasjoner mellom ESA hyporesponsivitet og andre utfallsparametere, slik som nyrefunksjonsbane, er knappe. Fremtidige mål om å løse disse forskningshullene bør involvere en bredere populasjon av CKD-pasienter som mottar forskjellige former for nyreerstatningsterapi.

Faktorer assosiert med ESA hyporesponsivitet ved CKD

En oppsummering av for tiden kjente faktorer assosiert med ESA hyporesponsivitet ved CKD og deres responderende behandlinger er vist i tabell 2.

1. Jernmangel

Jernmangel er den vanligste årsaken til ESA hyporesponsivitet ved CKD, med erytropoese som den primære forbrukeren av jern i menneskekroppen. Viktige biomarkører for jernstatus er serumferritin og transferrin. Ferritin reflekterer kroppens jernlagring, men er kanskje ikke helt nøyaktig i en inflammatorisk tilstand på grunn av dens akutte faseproteinprofil. Det kan øke hos pasienter med jernmangelanemi når det er samtidig leversykdom eller malignitet [37]. Transferrin er et plasmaprotein som transporterer jern over blodet for bruk og er en indikator på funksjonell jerntilgjengelighet. Transferrinnivåer faller ved jernmangel [37].

Absolutt jernmangel er definert av et redusert transferrinmetningsnivå (TSAT) på Mindre enn eller lik 20 prosent, og serumferritinkonsentrasjon på Mindre enn eller lik 100 ng/ml for pre-dialyse- og peritonealdialysepasienter eller Mindre enn eller lik til 200 ng/ml for HS-pasienter [37, 38]. Blodtap, som gastrointestinal blødning og overflødig menstruasjon, fører til økt jernbehov [39]. Absolutt jernmangel er forårsaket av utilstrekkelig gastrointestinal absorpsjon relatert til lidelser som inflammatorisk tarmsykdom og cøliaki [39]. Utilstrekkelig diettinntak er ofte observert ved CKD. Dårlig ernæringsbalanse og kronisk alkoholisme er også medvirkende faktorer til absolutt jernmangel [40].

Functional iron deficiency is currently defined by ferritin concentration >100 ng/ml med TSAT<20% [37, 38]. Despite adequate iron stores overall, anemia develops because of inefficient iron utilization [37]. Anemia of chronic disease is the most well-known cause [37, 38]. Erythrocytes may appear normocytic or microcytic [38]. Inflammation and the role of hepcidin in functional iron deficiency will be discussed in the next subsections.

2. Betennelse

Betennelse er en viktig faktor i ESA hyporesponsivitet og tilhørende kliniske utfall [41]. Mellom 30 og 50 prosent av HS-pasientene viser seg å ha forhøyede CRP- og IL-6-nivåer, selv i fravær av identifiserbare kilder til betennelse eller infeksjon. Betennelse i uremi kan være episodisk eller kronisk, men assosiert med økt dødelighet av alle årsaker [42]. Årsaker til betennelse har en tendens til å være multifaktorielle. Stressene ved kronisk nedsatt nyrefunksjon er forsterket av komorbiditeter, økt oksidativt stress og infeksjonsrisiko, overvekt og genetiske og immunologiske faktorer [6, 42, 43]. For pasienter som får dialyse, akkumulerer dialysemangel inflammatoriske cytokiner [44]. Kateter- og grafttilgangsinfeksjoner gir betennelsesrisiko [45]. Mekanismen for hvordan inflammasjon oppstår ved CKD er sannsynligvis relatert til redusert renal clearance av tumornekrosefaktor-, interleukin-1 og IL-6, blant andre pro-inflammatoriske cytokiner [6, 46]. Det forventes økt produksjon av disse cytokinene [6, 46]. Aktiveringen av pro-inflammatoriske cytokiner i uremi utløses hovedsakelig av redusert aktivitet av antioksidantenzymer, superoksiddismutase og glutationperoksidase [47]. Den patofysiologiske mekanismen til denne prosessen er ikke helt klar og krever videre undersøkelse. Det som er kjent er at inflammatoriske cytokiner direkte hemmer erytropoese og fremmer apoptose av erytroide forløpere [6, 46].

3. Hepcidin

Hepcidin er et cysteinrikt, 25-aminosyrepeptidhormon [48]. Hovedhandlingen er å hemme jerninntrengning i plasma fra cellemiljøet [49, 50]. Hepcidin reduserer sirkulerende jern i menneskekroppen ved å binde seg til ferroportin, en cellulær jerntransportør som eksporterer absorbert jern fra duodenale enterocytter, resirkulert jern fra milt- og hepatiske makrofager og lagret jern fra hepatocytter til plasma [49, 50]. Økt serumhepcidin øker frekvensen av hepcidin-ferroportinbinding, og derfor større hemming av jernutstrømning [49, 50]. Direkte hepcidin-ferroportin-binding utløser endocytose i begge molekylene, og fører følgelig til lysosomal nedbrytning [49, 50].

Hepatocytter er hovedstedet for hepcidinproduksjon, selv om andre celletyper som makrofager og adipocytter også uttrykker hepcidin-mRNA [51]. Pågående forskning fortsetter å utforske kilder til ekstrahepatisk hepcidinproduksjon. Hepcidinsyntese stimuleres av forskjellig plasmatransferrin og lagret jern i hepatocytter [50]. Hepcidinproduksjonen reguleres hovedsakelig av tilbakemeldingssignaler som reflekterer systemisk jernkonsentrasjon og lagring i menneskekroppen, samt kroppens erytropoeseaktivitet og vertsforsvarsfunksjon [50]. Når jernnivået er rikelig, produseres mer hepcidin, mens hepatocytter produserer mindre hepcidin ved jernmangel [50]. I mindre grad reguleres hepcidinproduksjonen av erytropoietiske krav til jern i kroppen [50]. Hepcidinproduksjonen undertrykkes under aktiv erytropoese, noe som tillater høyere jerntilgjengelighet for HgB-syntese [50]. Selv om det ennå ikke er uttømmende forklart, skjer undertrykkelse av hepcidinproduksjon i denne sammenhengen gjennom erytroidfaktoren, en sirkulerende faktor produsert av benmargs-erytroideforløpere [52]. Et sammendragsdiagram av hepcidinregulering og virkning i jernhomeostase er vist i figur 1 [53].

Ved CKD bidrar to hovedmekanismer – nedsatt nyreclearance og økt inflammatorisk status – til forhøyede hepcidinnivåer i serum [52]. For den velfungerende nyren passerer hepcidin komfortabelt gjennom den glomerulære membranen hvor det tas opp og brytes ned i den proksimale tubuli, på samme måte som andre små proteiner. Små fraksjoner av filtrert hepcidin vil passere intakt inn i urinen der det er lett påviselig [54]. CKD svekker hepcidinclearance og fører til akkumulering i plasma [54]. Selv om det er forslag om at serumhepcidin kan sirkulere i forbindelse med 2-mikroglobulin, er dets affinitet for hepcidin lav, og en betydelig andel serumhepcidin vil være ubegrenset [55]. Forhøyet serumhepcidin begrenser tilgjengeligheten av jern for erytropoese, noe som bidrar til ESA hyporesponsivitet.

Den transkripsjonelle fasen av hepcidinsyntese av hepatocytter reguleres av IL-6 gjennom STAT-3-signalveien [56]. På grunn av dette observeres økt hepcidinproduksjon under akutte faser av infeksjon og systemisk betennelse. Sammenlignet med andre hepcidin-induserende mekanismer som reduserer jerntilgjengeligheten, reduserer akutt infeksjon og betennelse jernnivået raskest [52]. Vertsforsvarsmekanismen som involverer multiplikasjonsprosessen av jernavhengige ekstracellulære mikrober er begrenset av kroppens funksjonelle jernlagre [52]. Ulempen med denne mekanismen er økt jernbinding som respons. Aktivering av retikuloendotelsystemet og økt hepcidinproduksjon vil begrense potensialet for erytropoese [52]. Anemi av betennelse (kronisk sykdom) fører til funksjonell jernmangel og ESA hyporesponsivitet ved CKD.

Flere studier har vist den diagnostiske evnen til serumhepcidin for ESA-hyporespons hos både dialyse- og ikke-dialyse-CKD-pasienter [5, 6]. Det øyeblikkelige forholdet mellom serumhepcidinnivåer og ESA hyporesponsivitet krever fortsatt ytterligere evaluering og fremtidig forskning er berettiget for å løse dette.

4. CKD-Mineral Bone Disease

CKD-MBD er en vanlig manifestasjon av CKD og en anerkjent faktor for ESA hyporesponsivitet. Koblinger mellom vitamin D-mangel, sekundær hyperparathyroidisme og ESA hyporesponsivitet er veletablert [57].

Manglende evne til å syntetisere aktivt vitamin D (1,25(OH2) D3) fra dets inaktive form 25(OH2)D3 er hovedårsaken til vitamin D-mangel ved CKD [58]. Dette forverres av utilstrekkelig kostinntak, dårlig sollyseksponering og nefrotisk urintap [58]. De pleiotrope funksjonene til vitamin D involverer det hematopoietiske systemet, noe som forklarer rollen til vitamin D-mangel i ESA hyporesponsivitet [8, 58]. 1,25(OH2)D3 binder seg til vitamin D-reseptoren for å utøve dens effekt på erytropoese [8].

Forhøyet sirkulasjon av paratyreoideahormon (PTH) fra sekundær hyperparatyreoidisme er en faktor for ESA hyporesponsivitet [57, 59]. PTH hemmer direkte tidlige erytroide stamceller og reduserer endogen erytropoese og overlevelse av røde blodlegemer [59]. Metabolsk acidose og hyperfosfatemi assosiert med sekundær hyperparatyreoidisme oppmuntrer til en høyreforskyvning av oksygendissosiasjonskurven og nedregulering av erytropoietinreseptorer [59]. Overdreven uremisk og inflammatorisk belastning forverrer hyperparatyreoideatilstanden gjennom kalsiumavhengige og kalsiumuavhengige mekanismer [59]. Transformerende vekstfaktor- og insulinlignende vekstfaktor-1-reseptornedregulering forverres med sekundær hyperparatyreoidisme hos pasienter med alvorlige uremiske tilstander, og øker dermed belastningen av ESA-hyporesponsivitet [59]. Benmargsfibrose, en komplikasjon av sekundær hyperparatyreoidisme, har blitt rapportert assosiasjoner til ESA hyporesponsivitet [57, 59].

I de siste årene har fibroblastvekstfaktor-23 (FGF-23) og alkalisk fosfatase blitt foreslått som biomarkører for å gjenspeile ESA-hyporesponsivitetsstatus; Det er imidlertid behov for en mer omfattende evaluering [60, 61]. FGF-23 har tidligere blitt vist å være en negativ regulator av erytropoese hos mus [60]. Hvorvidt jernbegrenset erytropoese konsekvent forbedres med reduksjonen av FGF-23-nivåer ved CKD krever ytterligere validering [62].

5. Ikke-jern underernæring

Virkningen av ikke-jernnæring på ESA hyporesponsivitet bør ikke undervurderes. Folsyre er avgjørende for å støtte prosesser involvert i erytroidproliferasjon, slik som nukleotidsyntese, DNA-reparasjon og homocystein re-metylering [63]. Vitamin C fremmer jernabsorpsjon og utnyttelse fra vevslagre og nedregulerer cytokinsyntese fra hepatocytter gjennom sin rolle som en antioksidativ fri oksygenfjerner [64]. Kobber oppmuntrer til absorpsjon av jern fra tarmkanalen [65]. Både -liponsyre og L-karnitin spiller roller for å undertrykke betennelse [66, 67]. -Liponsyre, nødvendig for ATP-syntese, reduserer oksidativt stress ved å senke serumkonsentrasjonen av symmetrisk-dimetylarginin [66]. L-karnitin stimulerer hem-oksygenase 1, som har antioksidanteffekter, og deler samme metabolske vei med erytropoietin [67]. Protein-energisvinn og vitamin B12-mangel har tidligere vist seg å vise assosiasjoner med anemi og ESA hyporesponsivitet [42, 68]. Motstridende resultater beskriver forholdet mellom vitamin B6 og ESA hyporesponsivitet [69]. Mekanismen til disse assosiasjonene krever ytterligere undersøkelser.

6. Andre faktorer

Angiotensin-konverterende enzymhemmere og angiotensin-reseptorblokkere fremmer ESA hyporesponsivitet gjennom flere mekanismer, hvorav hemming av angiotensin-II-indusert erytropoietinfrigjøring og forsterkning av N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin for å forhindre rekruttering av pluripotente stamcellehematopoietiske er de viktigste mekanismene [70]. Pasienter med kreft, med eller uten CKD, viser ofte ESA hyporesponsivitet [71]. Dette er oftest observert hos pasienter med hematologiske maligniteter som multippelt myelom og kronisk lymfatisk leukemi [71]. ESA hyporesponsivitet har vist seg å assosieres med primære benmargslidelser og sekundært til myelosuppressive midler; dette er imidlertid uvanlig [72]. Antistoffmediert ren rødcelleaplasi fra produksjon av nøytraliserende anti-ESA-antistoffer under ESA-administrasjon er sjelden [73]. ESA hyporesponsivitet som stammer fra aluminiumoverbelastning på grunn av forvrengning i prosesser involvert i hemsyntese er sjelden rapportert [74].

Cistanche kapsler

Håndtering av ESA hyporesponsivitet og anemi ved CKD

1. Jerntilskudd

Det er ingen klar veiledning for et optimalt jerntilskuddsregime ved CKD. KDIGO 2012 anbefaler jernreplesjon hvis TSAT er mindre enn eller lik 30 prosent og serumferritin mindre enn eller lik 500 ng/ml [19]. ERBG 2013 anbefalte jernpåfyll kun hvis TSAT<20% and serum ferritin <100 ng/mL, with aims to remain at TSAT ≤30% and serum ferritin ≤500 ng/mL [1]. More recent results show high proportions of CKD patients with ferritin ≥500 ng/mL [75]. NICE 2015 and BRA 2017 advised ferritin cutoffs of 800 ng/mL for patients receiving iron supplementation [22, 23].

Jernholdige preparater av oralt administrert jern brukes oftere på grunn av pris og tilgjengelighet [76]. For CKD-pasienter som trenger IV jern, anbefales mindre doser og økte administreringsfrekvenser for å forbedre kostnadseffektiviteten av jernbegrenset erytropoese [76].

Ferritinnivåer i jerntilskudd overvåkes nøye på grunn av frykt for jernoverskudd [76]. Bekymringer er knyttet til skade fra oksidativt stress, økt risiko for infeksjon, åreforkalkning og vev-jernavsetning [76]. Det er økende bevis for å støtte mer liberale regimer for jerntilskudd, som demonstrert av resultater i den randomiserte kontrollerte PIVOTAL studien som sammenligner høydose versus reaktiv lavdose IV jerntilskudd hos HS-pasienter [77]. Med et tak av ferritin<700 ng/mL and TSAT <40%, the high-dose arm demonstrated lower mortality, cardiovascular events, and hospitalization after 2 years of follow-up, with lower ESA and transfusion requirements [77].

Absolutt jernmangel kan behandles med enten oralt eller IV jern, mens funksjonell jernmangel vil kreve IV jerntilskudd på grunn av dårlig tarmopptak og utnyttelse av jernlagrene [37, 38]. Tallrike studier som REVOKE og FIND-CKD evaluerte risiko-nytte-balansen for IV-jern sammenlignet med oral jernbruk, der blandede resultater sees [78, 79].

2. HIF-stabilisatorer

Siden oppdagelsen av HIF for EPO-genet i 1992, har utviklingen av medikamenter, kjent som HIF-stabilisatorer eller prolylhydroksylasedomene (Ph.D.)-hemmere, som virker gjennom HIF-PHD-veien brakt nye muligheter for behandling av renal anemi . Erytropoese i HIF-PHD er avhengig av hypoksisk status i cellemiljøet fordi oksygenavhengig nedbrytning av HIF kontrollerer nivåene [16]. Ved avansert CKD oppstår redusert oksygendiffusjon inn i nyreceller på grunn av økt fibrose, med økt transformasjon av erytropoietinproduserende celler til nyremyofibroblaster [80]. Hypoksi forverres av andre faktorer som ødeleggelse av peritubulære kapillære nettverk, økte metabolske krav fra nyretubuli og redusert peritubulær kapillær blodstrøm [80].

HIF er en heterodimer som består av og underenheter [80]. Det er 3 isoformer av underenheten: HIF-1, HIF-2 og HIF-3, hvorav alle kan kombineres med underenheten for å indusere ekspresjonen av forskjellige målgenkombinasjoner [80]. HIF-aktivitetsregulering skjer med HIF-underenheten, syntetisert kontinuerlig i celler, som gjennomgår hydroksylering ved spesifikke prolinrester [80]. Denne prosessen utføres av Ph.D., og den hydroksylerte HIF- blir deretter ubiquitinert av von Hippel Lindau-E3 ligasekomplekset før degradering av proteasomet [81]. Når Ph.D. aktiviteten reduseres ved hypoksi, redusert hydroksylering av HIF- lar den stabilisere og translokere inn i kjernen, hvor dimerisering skjer med HIF- [80, 81]. Aktivering av EPO-genet finner sted i kjernen etter binding til hypoksiresponselementet (HRE) ved målgenets regulatoriske regioner blant andre gener [80, 81]. I en hypoksisk tilstand vil økt stabilisering av HIF- initialt øke erytropoeseaktiviteten [80, 81]. Til slutt er HIF-funksjon og uttrykk utilstrekkelig til å håndtere kravene til erytropoese i det hypoksiske miljøet, forverret av overflødig oksidativt stress, uremi og inflammatorisk cytokinproduksjon.

HIF-stabilisatorer har brakt håp til dette problemet ved å gjenopprette erytropoesen med en jevn hastighet og adressere faktorer for ESA-hyporesponsivitet. Regulering av jernhomeostase for å møte jernbehov er en nøkkeleffekt. Mekanismer involvert i denne prosessen øker nivåene av transferrin, transferrinreseptor, duodenalt cytokrom B, divalent metalltransporter-1 og ceruloplasmin [82]. Effekter av HIF-stabilisatorer for å undertrykke hepcidin og annen pro-inflammatorisk cytokinproduksjon har blitt godt validert [16, 83]. Assosiasjoner med forbedret ernæringsstatus og beinhelse er observert i studier relatert til HIF-stabilisatorer [83]. Utvikling og integrering av HIF-stabilisatorer i klinisk praksis har gått fra styrke til styrke, og flertallet har fullført, eller er i pågående fase III-studier for tiden [15, 84–87]. De er under nøye overvåking i post-markedsovervåkingsfasen gjennom det neste tiåret, med godkjenning for klinisk bruk i Asia-Stillehavslandene som Kina og Japan for tiden [88]. Det gjenstår å se om HIF-stabilisatorer vil bli godkjent av United States Food and Drug Administration, etter den mislykkede søknaden om roxadustat i juli 2021.

Selv om det er flere fordeler med HIF-stabilisatorer, er bekymringer knyttet til disse stoffene forbundet med deres potensielle malignitetsrisiko. Transkripsjon av VEGF-genet reguleres av HIF-1 og HIF-2-binding til hypoksi-responselementer [17]. Risikoen for neoplasi og diabetisk retinopati ved bruk av HIF-stabilisator bør anerkjennes ettersom VEGF fremmer angiogenese, vaskulær permeabilitet og tumorvekst [17]. Fase II-studier for vadadustat og daprodustat viste ingen endring i VEGF-nivåer over doseområdet arrangert for fase III kliniske studier [89, 90]. Andre bivirkninger som metabolsk acidose, hyperkalemi og øvre luftveisinfeksjoner ble rapportert i verdens første HIF-stabilisator fase III kliniske studie for roxadustat i behandlingsarmen [15, 86]. Fremover avventer vi mer substantielle konklusjoner for å avgjøre om HIF-stabilisatorer er den levedyktige løsningen for å adressere ESA hyporesponsivitet ved anemi ved CKD på lang sikt.

Cistanche ekstrakt

3. Håndtering av inflammatoriske faktorer

Den tradisjonelle tilnærmingen til å håndtere betennelse ved CKD er å behandle årsakskilden, enten det er antibiotika for akutt infeksjon eller steroidbehandling for kronisk systemisk betennelse. Jerntilskudd og tilstrekkelig dialyse adresserer anemi ved betennelse og reduserer hepcidinnivået. Nyere terapier rettet mot å hemme hepcidinproduksjonen blir evaluert. Anti-IL-6 og IL-6 monoklonale antistoffbehandlinger som tocilizumab og sultuximab er utpekt som potensielle alternativer [91, 92]. Atorvastatinbruk ved CKD har blitt diskutert for å senke serumhepcidinnivåer [93]. Nyere forskning foreslo også bruk av pentoksifyllin, et metylxantinderivat, kan ha anti-inflammatoriske effekter og forbedre ESA-respons for CKD-pasienter med anemi [94]. Innenfor et optimalt konsentrasjonsområde undertrykker pentoksifyllin produksjonen av ulike pro-inflammatoriske cytokiner, som interleukin-2 og interferon-gamma [94].

4. Dialysetilstrekkelighet

Å øke intensiteten av dialyse og dialysatstrøm for å redusere ESA hyporesponsivitet kan oppnås via en rekke mekanismer. Tilgjengeligheten av konvektiv HS tillater mer effektiv fjerning av mellomvektige molekyler, slik som inflammatoriske cytokiner, og peptider som hepcidin [10]. REDERT-studien er en randomisert cross-over studie som sammenligner utfall hos pasienter som gjennomgikk høyvolum online hemodiafiltrering med høyflux polysulfonmembraner og byttevolum 20L/sesjon versus standard bikarbonatdialyse med lavflux polysulfonmembraner [10]. Forbedret ESA-respons og reduserte serumhepcidinnivåer ble observert i den elektroniske hemodiafiltreringsgruppen i henholdsvis 3- og 6-måneders oppfølging [10].

Mulighetene for å endre membranpermeabiliteten under dialyse har blitt utvidet i nyere tid. På grunn av antioksidanteffektene av vitamin E, har bruk av syntetiske vitamin E-bundne dialysemembraner blitt vurdert under dialyse. En multisenter, randomisert, kontrollert studie av Locatelli et al. [11] har illustrert forbedret ESA-respons for pasienter som får HD med vitamin E-belagt polysulfon sammenlignet med en lavflux syntetisk dialysator. Bevis for å evaluere virkningen av membranpermeabilitet på ESA-respons er generelt for tidlig, og ytterligere validering av disse tiltakene er nødvendig.

5. CKD-MBD-administrasjon

Optimalisering av CKD-MBD-behandling kan forbedre ESA-responsen for pasienter som lever med CKD. Vitamin D administrert som daglige, ukentlige eller månedlige tilskudd er viktig som antiinflammatorisk behandling [95]. Bruken av ulike vitamin D-analoger og vitamin D-reseptoraktivatorer har vist økning i ESA-respons, spesielt for HS-grupper [96]. Vitamin D-tilskudd har direkte undertrykkende effekter på PTH- og serumhepcidinnivåer [97].

KDIGO 2017 retningslinjer for CKD-MBD anbefaler medisinsk behandling av sekundær hyperparatyreoidisme innledningsvis og å vurdere paratyreoidektomi hvis medisinsk behandling er refraktær [98]. Publiserte bevisnotater forbedret ESA-respons etter paratyreoidektomi eller kalsimimetisk behandling [99, 100]. Til tross for de potensielle fordelene, bør økt risiko for akutt dødelighet fra kirurgiske komplikasjoner erkjennes for de som gjennomgår paratyreoidektomi [99]. Hyperfosfatemi fra sekundær hyperparatyreoidisme er vist å være assosiert med ESA hyporesponsivitet; mekanismen krever imidlertid mer evaluering [101].

6. Ikke-jern underernæringsbehandling

Etterfyllinger for å korrigere næringsmangel uten jern kan forbedre anemi ved CKD og ESA-respons. Gjeldende retningslinjer forfekter ikke adjuvant tilskudd av disse næringsstoffene for ikke-mangelfulle CKD-pasienter, på grunn av bekymringer angående sikkerhetsnivåer og risiko-nytte-balanse. Et optimalt regime for tilskudd av folsyre, vitamin C, kobber, -liponsyre, L-karnitin og vitamin B6 og B12 er fortsatt ønskelig. Større utvalgte randomiserte, kontrollerte studier bør utføres for å fastslå dette.

Cistanche tubulosa

Konklusjon

Vår forståelse av problemene rundt ESAs hyporesponsivitet og potensielle løsninger har absolutt utvidet seg de siste årene. Til tross for gjenværende bekymringer angående noen av dets uheldige effekter, kan HIF-stabilisatorer faktisk være formelen for å utrydde våre bekymringer over ESA-hyporesponsivitet ved behandling av nyreanemi. Figur 2 illustrerer vår foreslåtte tilnærming til vurdering og håndtering av ESA-hyporesponsivitet basert på gjeldende bevis. Ikke desto mindre er det fortsatt mange hull i kunnskapsbasen vår knyttet til dette emnet. Nefrologisamfunnet bør bestrebe seg på å nå en bredere konsensus angående definisjon, vurdering og håndtering av ESA-hyporesponsivitet gjennom fortsatt forskningsarbeid for å bestemme en gullstandard-vei. En spennende fremtid venter for å løse opp denne gåten.

Referanser

1 Locatelli F, Bárány P, Covic A, De Francisco A, Del Vecchio L, Goldsmith D, et al. ERA-EDTA ERBP rådgivende styre. nyresykdom: forbedring av globale utfallsretningslinjer for anemihåndtering ved kronisk nyresykdom: en europeisk posisjonserklæring om beste praksis for nyre. Nephrol-skivetransplantasjon. 2013 Jun;28(6):1346–59.

2 USAs nyredatasystem. Årlig datarapport: atlas over kronisk nyresykdom og nyresykdom i sluttstadiet i USA, nasjonale helseinstitutter, nasjonale institutt for diabetes og fordøyelses- og nyresykdommer. MD, Bethesda; 2020.

3 Hayashi T, Joki N, Tanaka Y, Iwasaki M, Kubo S, Matsukane A, et al. Resistens mot erytropoese-stimulerende midler i pre-dialyse og post-dialyse dødelighet hos japanske hemodialysepasienter. Blood Purif. 2019 april;47(2):31–7.

4 Pérez-García R, Varas J, Cives A, Martín-Malo A, Aljama P, Ramos R, et al. Økt dødelighet hos hemodialysepasienter administrert høye doser av erytropoiesestimulerende midler: en tilbøyelighetsscore-matchet analyse. Nephrol-skivetransplantasjon. 33. april 2018 (4): 690–9.

5 Lee SW, Kim JM, Lim HJ, Hwang YH, Kim SW, Chung W, et al. Serumhepcidin kan være et nytt uremisk toksin, som kan være relatert til erytropoietinresistens. Sci Rep. 2017 Jun;7(1):1–8.

6 El Sewefy DA, Farweez BA, Behairy MA, Yassin NR. Påvirkning av serumhepcidin og inflammatoriske markører på resistens mot erytropoesestimulerende terapi hos hemodialysepasienter. Int Urol Nephrol. 2019 feb;51(2): 325–34.

7 Rosati A, Ravaglia F, Panichi V. Forbedring av erytropoiesis-stimulerende middel hyporesponsivitet hos hemodialysepasienter: rollen til hepcidin og hemodiafiltrering online. Blood Purif. 2018 april;45(1–3):139–46.

8 Icardi A, Paoletti E, De Nicola L, Mazzaferro S, Russo R, Cozzolino M. Renal anemi og EPO hyporesponsivitet assosiert med vitamin D-mangel: den potensielle rollen til betennelse. Nephrol-skivetransplantasjon. 2013 jul;28(7):1672–9.

9 Fishbane S, Spinowitz B. Oppdatering om anemi i ESRD og tidligere stadier av CKD: kjerneplan 2018. Am J Kidney Dis. 2018 Mar;71(3): 423–35.

10 Panichi V, Scatena A, Rosati A, Giusti R, Ferro G, Malagnino E, et al. Høyvolum online hemodiafiltrering forbedrer resistens mot erytropoiesis-stimulerende midler (ESA) sammenlignet med lavflux bikarbonatdialyse: resultater fra REDERT-studien. Nephrol-skivetransplantasjon. 2015 apr;30(4):682–9.

11 Locatelli F, Andrulli S, Viganò SM, Concetti M, Urbini S, Giacchino F, et al. Evaluering av virkningen av en ny syntetisk vitamin Ebonded membran på hypo-responsen til erytropoietinterapien hos hemodialysepasienter: en multisenterstudie. Blood Purif. 2017 apr;43(4):338–45.

12 D'Arrigo G, Baggetta R, Tripepi G, Galli F, Bolignano D. Effekter av vitamin E-belagte versus konvensjonelle membraner hos kroniske hemodialysepasienter: en systematisk oversikt og metaanalyse. Blood Purif. 2017 Mar;43(1– 3):101–22.

13 Cizman B, Sykes AP, Paul G, Zeig S, Cobitz AR. En eksplorativ studie av daprodustat hos erytropoietin-hyporesponsive personer. Kidney Int Rep. 2018 Jul;3(4):841–50.

14 Haase VH, Chertow GM, Block GA, Pergola PE, de Goma EM, Khawaja Z, et al. Effekter av vadadustat på hemoglobinkonsentrasjoner hos pasienter som får hemodialyse tidligere behandlet med erytropoesestimulerende midler. Nephrol-skivetransplantasjon. 2019 Jan; 34(1):90–9.

15 Chen N, Hao C, Liu BC, Lin H, Wang C, Xing C, et al. Roxadustat behandling for anemi hos pasienter som gjennomgår langtidsdialyse. N Engl J Med. 2019 sep;381(11):1011–22.

16 Nair S, Trivedi M. Anemibehandling hos dialysepasienter: en PIVOT og en ny vei? Curr Opin Nephrol Hypertens. Mai 2020;29(3): 351–5.

17 Li Z, Bao S, Wu Q, Wang H, Eyler C, Sathornsumetee S, et al. Hypoksi-induserbare faktorer regulerer den tumorigene kapasiteten til gliomstamceller. Kreftcelle. 2009 Jun;15(6):501–13.

18 Locatelli F, Aljama P, Bárány P, Canaud B, Carrera F, Eckhardt KU, et al. Cameron S på vegne av arbeidsgruppen for europeiske retningslinjer for beste praksis: reviderte europeiske retningslinjer for beste praksis for håndtering av anemi hos pasienter med kronisk nyresvikt. Nephrol-skivetransplantasjon. 2004 mai;19(2):47.

19 Nyresykdom: Forbedring av globale resultater. KDIGO retningslinjer for klinisk praksis for anemi ved kronisk nyresykdom. Nyre Int Suppl. 2012 jul;2(4):279–335.

20 National Kidney Foundation. Anemi. New York; 2021. Tilgjengelig fra: https://www.kidney.org/professionals/guidelines/guidelines_ commentaries/anemia.

21 MacGinley RJ, Walker RG. Internasjonale behandlingsretningslinjer for anemi ved kronisk nyresykdom: hva har endret seg? Med J Aust. 2013 jul;199(2):84–5.

22 Nasjonalt institutt for fremragende helse og omsorg. NICE-retningslinje (NG203) Kronisk nyresykdom: håndtering av anemi. London; 1. september 2021. Tilgjengelig fra: https://www.nice. org. uk/veiledning/ng203.

23 British Renal Association. Retningslinje for klinisk praksis anemi ved kronisk nyresykdom. Renal Association Clinical Practice Guideline: Anemi av kronisk nyresykdom. Bristol; 1. september 2021. Tilgjengelig fra: https:// ukkidney.org/sites/renal.org/files/Updated- 130220-Anemia-of-Chronic-Kidney-Disease-1-1.pdf.

24 Chait Y, Kalim S, Horowitz J, Hollot CV, Ankers ED, Germain MJ, et al. Den sterkt misforståtte erytropoietinresistensindeksen og saken for et nytt responstiltak. Hemodial Int. 2016 jul;20(3):392–8.

25 Tsujita M, Kosugi T, Goto N, Futamura K, Nishihira M, Okada M, et al. Effekten av å opprettholde høye hemoglobinnivåer på langvarig nyrefunksjon hos nyretransplanterte: en randomisert kontrollert studie. Nephrol-skivetransplantasjon. 2019 aug;34(8):1409–16.

26 Bae MN, Kim SH, Kim YO, Jin DC, Song HC, Choi EJ, et al. Forening av respons på erytropoietinstimulerende midler med dødelighet hos pasienter med hemodialyse og peritonealdialyse. PloS One. 2015 Nov;10(11):e0143348.

27 Kanbay M, Perazella MA, Kasapoglu B, Koroglu M, Covic A. Erytropoiesis-stimulerende middel-resistent anemi hos dialysepasienter: gjennomgang av årsaker og behandling. Blood Purif. 2010 Jan;29(1):1–2.

28 Ingrasciotta Y, Giorgianni F, Marcianò I, Bolcato J, Pirolo R, Chinellato A, et al. Sammenlignende effektivitet av biosimilar, referanseprodukt og andre erytropoese-stimulerende midler (ESA) fortsatt dekket av patent hos kronisk nyresykdom og kreftpasienter: en italiensk populasjonsbasert studie. PLoS One. mai 2016;11(5):e0155805.

29 Minutolo R, Conte G, Cianciaruso B, Bellizzi V, Camocardi A, De Paola L, et al. Hyporesponsivitet overfor erytropoiesestimulerende midler og nyreoverlevelse hos ikke-dialyse CKD-pasienter. Nephrol-skivetransplantasjon. 2012 jul; 27(7):2880–6.

30 Okoro T, Carroll C, Chao J, Laurent SS, Shannon J, Clifton C, et al. SP349 Assosiasjon av rase/etnisitet med bruk av erytropoietinstimulerende midler og resistens hos hemodialysepasienter. Nephrol-skivetransplantasjon. juni 2019; 34(1):gfz103–SP349.

31 Kuragano T, Kitamura K, Matsumura O, Matsuda A, Hara T, Kiyomoto H, et al. ESA-hyporesponsivitet er assosiert med uønskede hendelser hos pasienter med vedlikeholdshemodialyse (MHD), men ikke med jernlagring. PLoS One. 2016 Mar;11(3):e0147328.

32 Solomon SD, Uno H, Lewis EF, Eckardt KU, Lin J, Burdmann EA, et al. Erytropoietisk respons og utfall ved nyresykdom og type 2 diabetes. Ny Engl J Med. 2010 sep; 363(12):1146–55.

33 Panichi V, Rosati A, Bigazzi R, Paoletti S, Mantuano E, Beati S, et al. Anemi og resistens mot erytropoiesestimulerende midler som prognostiske faktorer hos hemodialysepasienter: resultater fra RISCAVID-studien. Nephrol-skivetransplantasjon. 2011 aug;26(8):2641–8.

34 Corwin HL, Gettinger A, Fabian TC, May A, Pearl RG, Heard S, et al. Effekt og sikkerhet av epoetin alfa hos kritisk syke pasienter. Ny Engl J Med. 2007 sep;357(10):965–76.

35 Cizman B, Smith HT, Camejo RR, Casillas L, Dhillon H, Mu F, et al. Kliniske og økonomiske utfall av hyporesponsivitet i erytropoiesis-stimulerende middel i post-bundling-tiden. Nyre Med. 2020 sep;2(5):589–99.

36 Guedes M, Robinson BM, Obrador G, Tong A, Pisoni RL, Pecoits-Filho R. Behandling av anemi ved ikke-dialyse kronisk nyresykdom: nåværende anbefalinger, praksis i den virkelige verden og pasientperspektiver. Nyre360. 2020 Jan;1(1):855–62.

37 Ønske JB. Vurdere jernstatus: utover serumferritin og transferrinmetning. Clin J Am Soc Nephrol. 2006 sep;1(1):S4–8.

38 NKF Anemi Arbeidsgruppe. Retningslinjer for klinisk praksis for anemi ved kronisk nyresykdom: oppdatering 2000. Am J Kidney Dis. 2001 Jan;37(Suppl 1): S182–238.

39 Camaschella C. Jernmangelanemi. N Engl J Med. 2015 mai;372(19):1832–43.

40 Lindenbaum J, Roman MJ. Ernæringsmessig anemi i alkoholisme. Am J Clin Nutr. 1980 desember; 33(12):2727–35.

41 Karaboyas A, Morgenstern H, Fleischer NL, Vanholder RC, Dhalwani NN, Schaeffner E, et al. Betennelses- og erytropoiesis-stimulerende middelrespons hos hemodialysepasienter: en selvtilpasset longitudinell studie av anemibehandling i dialyseresultater og praksismønsterstudien (DOPPS). Nyre Med. mai 2020;2(3):286–96.

42 Jofré R, Rodriguez-Benitez P, López-Gómez JM, Pérez-Garcia R. Inflammatorisk syndrom hos pasienter på hemodialyse. J Am Soc Nephrol. 2006 Des;17(12):S274–80.

43 Kalantar-Zadeh K, Ikizler TA, Block G, Avram MM, Kopple JD. Underernæring-betennelseskomplekssyndrom hos dialysepasienter: årsaker og konsekvenser. Am J Kidney Dis. 2003 Nov;42(5):864–81.

44 Schulman G. Dårlig ernæringsstatus og betennelse: dosen av dialyse hos hemodialysepasienter: innvirkning på ernæring. Seminskive. 2004 Nov;17(6):479–88.

45 Nassar GM, Ayus JC. Infeksiøse komplikasjoner av hemodialysetilgang. Nyre Int. 2001 jul;60(1):1–13.

46 Macdougall IC, Cooper AC. Erytropoietinresistens: rollen til betennelse og proinflammatoriske cytokiner. Nephrol-skivetransplantasjon. 2002 Nov;17(11):39–43.

47 Xu G, Luo K, Liu H, Huang T, Fang X, Tu W. Fremdriften av betennelse og oksidativt stress hos pasienter med kronisk nyresykdom. Ren Fail. 2015 Jan;37(1):45–9.

48 Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, et urinveis antimikrobielt peptid syntetisert i leveren. J Biol Chem. 2001 Mar;276(11):7806–10.

49 Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM, et al. Hepcidin regulerer cellulær jernutstrømning ved å binde seg til ferroportin og indusere dets internalisering. Vitenskap. 2004 Des;306(5704):2090–3.

50 De Domenico I, Ward DM, Kaplan J. Hepcidin-regulering: stryke ut detaljene. J Clin Invest. 2007 jul;117(7):1755–8.

51 Liu XB, Nguyen NB, Marquess KD, Yang F, Haile DJ. Regulering av hepcidin- og ferroportinekspresjon av lipopolysakkarid i miltmakrofager. Blodceller Mol Dis. 2005 jul;35(1):47–56.

52 Ganz T, Nemeth E. Hepcidin og jernhomeostase. Biochim Biophys Acta. 2012 sep; 1823(9):1434–43.

53 Locatelli F, Fishbane S, Block GA, Macdougall IC. Målretting av hypoksi-induserbare faktorer for behandling av anemi hos pasienter med kronisk nyresykdom. Am J Nephrol. 2017 Mar; 45(3):187–99.

54 Ganz T, Olbina G, Girelli D, Nemeth E, Westerman M. Immunoassay for humant serumhepcidin. Blod. 2008 Nov;112(10):4292–7.

55 Peslova G, Petrak J, Kuzelova K, Hrdy I, Halada P, Kuchel PW, et al. Hepcidin, jernmetabolismens hormon, er spesifikt bundet til -2-makroglobulin i blodet. Blod. 2009 Jun;113(24):6225–36.

56 Wrighting DM, Andrews NC. Interleukin-6 induserer hepcidinekspresjon gjennom STAT3. Blod. 2006 Nov;108(9):3204–9.

57 Bamgbola AV. Mønsteret av resistens mot erytropoietin-stimulerende midler ved kronisk nyresykdom. Nyre Int. 2011 sep;80(5):464–74.

58 Koenig KG, Lindberg JS, Zerwekh JE, Padalino PK, Cushner HM, Copley JB. Frie og totalt 1,25-dihydroksyvitamin D-nivåer hos personer med nyresykdom. Nyre Int. 1992 Jan;41(1): 161–5.

59 Del Vecchio L, Pozzoni P, Andrulli S, Locatelli F. Betennelse og motstand mot behandling med rekombinant humant erytropoietin. J Ren Nutr. 2005 Jan;15(1):137–41.

60 Coe LM, Madathil SV, Casu C, Lanske B, Rivella S, Sitara D. FGF-23 er en negativ regulator av prenatal og postnatal erytropoese. J Biol Chem. 2014 april;289(14):9795–810.

61 Usui T, Zhao J, Fuller DS, Hanafusa N, Hasegawa T, Fujino H, et al. Sammenslutning av erytropoietinresistens og fibroblastvekstfaktor

23 hos dialysepasienter: resultater fra den japanske studien av dialyseresultater og praksismønstre. Nefrologi. 2021 Jan;26(1):46–53. 62 Maruyama N, Otsuki T, Yoshida Y, Nagura C, Kitai M, Shibahara N, et al. Ferricitrat reduserer fibroblastvekstfaktor 23 og forbedrer erytropoietinrespons hos hemodialysepasienter. Am J Nephrol. 2018 jul; 47(6):406–14.

63 Bamonti-Catena F, Buccianti G, Porcella A, Valenti G, Como G, Finazzi S, et al. Folatmålinger hos pasienter på vanlig hemodialysebehandling. Am J Kidney Dis. 1999 Mar; 33(3):492–7.

64 Bridges KR, Hoffman KE. Effektene av askorbinsyre på den intracellulære metabolismen av jern og ferritin. J Biol Chem. 1986 oktober; 261(30):14273–7.

65 Ikee R, Tsunoda M, Sasaki N, Sato N, Hashimoto N. Kliniske faktorer assosiert med serumkobbernivåer og den potensielle effekten av sevelamer hos hemodialysepasienter. Int Urol Nephrol. 2013 Jun;45(3):839–45.

66 Tan BL, Norhaizan ME, Liew WP. Næringsstoffer og oksidativt stress: venn eller fiende? Oxid Med Cell Longev. 2018 Jan;2018:9719584.

67 Calò LA, Davis PA, Pagnin E, Bertipaglia L, Naso A, Piccoli A, et al. Karnitinmediert forbedret respons på erytropoietin innebærer induksjon av hemoksygenase-1: studier på mennesker og en dyremodell. Nephrol-skivetransplantasjon. 2008 Mar;23(3):890–5.

68 Killen JP, Brenninger VL. Hydroksokobalamintilskudd og erytropoiesis-stimulerende middel hyporesponsivitet hos hemodialysepasienter. Nefrologi. 2014 Mar;19(3): 164–71.

69 Obi Y, Mikami S, Hamano T, Obi Y, Tanaka H, ​​Shimomura A, et al. Intravenøs vitamin B6 øker motstanden mot erytropoese-stimulerende midler hos hemodialysepasienter: en randomisert kontrollert studie. J Ren Nutr. 2016 Nov;26(6):380–90.

70 Azizi M, Rousseau A, Ezan E, Guyene TT, Michelet S, Grognet JM, et al. Akutt hemming av angiotensin-konverterende enzym øker plasmanivået til den naturlige stamcelleregulatoren N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin. J Clin Invest. 1996 feb;97(3):839–44.

71 Latcha S. Anemibehandling hos kreftpasienter med kronisk nyresykdom. Seminskive. 2019 Nov;32(6):513–9.

72 Drüeke T. Hyporesponsivitet overfor rekombinant humant erytropoietin. Nephrol-skivetransplantasjon. 2001 okt;16(7):25–8.

73 Del Vecchio L, Locatelli F. En oversikt over sikkerhetsproblemer knyttet til erytropoese-stimulerende midler for behandling av anemi hos pasienter med kronisk nyresykdom. Expert Opin Drug Saf. 2016 aug;15(8):1021–30.

74 Casadevall N. Cellulær mekanisme for resistens mot erytropoietin. Nephrol-skivetransplantasjon. 1995 Jan;10(Suppl 6):27–30.

75 Fuller DS, Pisoni RL, Bieber BA, Port FK, Robinson BM. DOPPS-praksismonitoren for amerikansk dialysepleie: oppdatering om trender innen anemibehandling 2 år inn i pakken. Am J Kidney Dis. 2013 Des;62(6):1213–6.

76 Del Vecchio L, Longhi S, Locatelli F. Sikkerhetsproblemer ved intravenøs jernbehandling hos pasienter med kronisk nyresykdom. Clin Kidney J. 2016 Apr;9(2):260–7.

77 Macdougall IC, White C, Anker SD, Bhandari S, Farrington K, Kalra PA, et al. Intravenøst ​​jern hos pasienter som gjennomgår vedlikeholdshemodialyse. N Engl J Med. 2019 Jan;380(5): 447–58.

78 Agarwal R, Kusek JW, Pappas MK. En randomisert studie av intravenøst ​​og oralt jern ved kronisk nyresykdom. Nyre Int. 2015 oktober; 88(4):905–14.

79 Macdougall IC, Bock AH, Carrera F, Eckardt KU, Gaillard C, Van Wyck D, et al. FINDCKD: en randomisert studie av intravenøs jernkarboksymaltose versus oralt jern hos pasienter med kronisk nyresykdom og jernmangelanemi. Nephrol-skivetransplantasjon. 2014 Nov;29(11):2075–84.

80 Rosenberger C, Mandriota S, Jürgensen JS, Wiesener MS, Hörstrup JH, Frei U, et al. Uttrykk av hypoksi-induserbar faktor -1 og - 2 i hypoksiske og iskemiske rottenyrer. J Am Soc Nephrol. 2002 jul;13(7):1721–32.

81 Jaakkola P, Mole DR, Tian YM, Wilson MI, Gielbert J, Gaskell SJ, et al. Målretting av HIF- til von Hippel-Lindau ubiquityleringskomplekset ved O2-regulert prolylhydroksylering. Vitenskap. 2001 april;292(5516):468–72.

82 Kular D, Macdougall IC. HIF-stabilisatorer i behandling av nyreanemi: fra benk til seng til pediatri. Pediatr Nephrol. 2019 Mar;34(3):365–78.

83 Panwar B, Gutiérrez OM. Forstyrrelser i jernmetabolisme og anemi ved kronisk nyresykdom. Semin Nephrol. 2016 jul;36(4):252–61.

84 Akizawa T, Nangaku M, Yonekawa T, Okuda N, Kawamatsu S, Onoue T, et al. Effekt og sikkerhet av daprodustat sammenlignet med darbepoetin alfa hos japanske hemodialysepasienter med anemi: en randomisert, dobbeltblind fase 3-studie. Clin J Am Soc Nephrol. 2020 aug;15(8):1155–65.

85 Eckardt KU, Agarwal R, Farag YM, Jardine AG, Khawaja Z, Koury MJ, et al. Globalt fase 3-program for vadadustat for behandling av anemi ved kronisk nyresykdom: begrunnelse, studiedesign og baselinekarakteristikker for dialyseavhengige pasienter i INNO- 2VATE-studiene. Nephrol-skivetransplantasjon. 2020.

86 Chen N, Hao C, Peng X, Lin H, Yin A, Hao L, et al. Roxadustat for anemi hos pasienter med nyresykdom som ikke får dialyse. Ny Engl J Med. 2019 sep;381(11):1001–10.

87 Macdougall IC, Akizawa T, Berns JS, Bernhardt T, Krueger T. Effekter av faststoff ved behandling av anemi ved CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2019 Jan;14(1):28–39. 88 Yap DY, McMahon LP, Hao CM, Hu N, Okada H, Suzuki Y, et al. Anbefalinger fra Asian Pacific Society of Nephrology (APSN) om riktig bruk av HIF-PH-hemmere. Nefrologi. 2021 feb;26(2):105–18.

89 Yousaf F, Spinowitz B. Hypoksi-induserbare faktorstabilisatorer: en ny vei for å redusere BP samtidig som det hjelper hemoglobin? Curr Hypertens Rep. 2016 Mar;18(3):23.

90 Seeley TW, Sternlicht MD, Klaus SJ, Neff TB, Liu DY. Induksjon av erytropoese av hypoksi-induserbar faktor prolylhydroksylase-hemmere uten fremme av tumorinitiering, progresjon eller metastase i en VEGF-sensitiv modell av spontan brystkreft. Hypoksi. 2017 Mar;5:1–9.

91 Song SN, Tomosugi N, Kawabata H, Ishikawa T, Nishikawa T, Yoshizaki K. Nedregulering av hepcidin som følge av langtidsbehandling med et anti-IL-6-reseptorantistoff (tocilizumab) forbedrer betennelsesanemi i multisentrisk Castleman sykdom. Blod. 2010 Nov;116(18):3627–34.

92 Casper C, Chaturvedi S, Munshi N, Wong R, Qi M, Schaffer M, et al. Analyse av inflammatoriske og anemi-relaterte biomarkører i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie av siltuximab (anti-IL6 monoklonalt antistoff) hos pasienter med multisentrisk Castleman sykdom. Clin Cancer Res. 2015 okt;21(19):4294–304.

93 Masajtis-Zagajewska A, Nowicki M. Effekt av atorvastatin på regulering av jernmetabolisme hos pasienter med kronisk nyresykdom: en randomisert dobbeltblind crossover-studie. Ren Fail. 2018 okt;40(1):700–9.

94 Johnson DW, Pascoe EM, Badve SV, Dalziel K, Cass A, Clarke P, et al. En randomisert, placebokontrollert studie av pentoksifyllin på hyporesponsivitet med erytropoiesis-stimulerende middel hos anemiske pasienter med CKD: håndtering av erytropoietinresistens med okspentifyllin (HERO). Am J Kidney Dis. 2015 Jan;65(1):49–57.

95 Yin K, Agrawal DK. Vitamin D og inflammatoriske sykdommer. J Inflamm Res. Mai 2014;7: 69–87.

96 Moorthi RN, Kandula P, Moe SM. Optimal vitamin D, kalsitriol og vitamin D-analogerstatning ved kronisk nyresykdom: til D eller ikke til D: det er spørsmålet. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011 jul;20(4):354–9.

97 Bacchetta J, Zaritsky JJ, Sea JL, Chun RF, Lisse TS, Zavala K, et al. Undertrykkelse av jernregulerende hepcidin av vitamin D. J Am Soc Nephrol. 2014 Mar;25(3):564–72.

98 Ketteler M, Block GA, Evenepoel P, Fukagawa M, Herzog CA, McCann L, et al. Sammendrag av 2017 KDIGO kronisk nyresykdom – mineral- og beinlidelse (CKD-MBD) retningslinjeoppdatering: hva er endret og hvorfor det betyr noe. Nyre Int. 2017 jul;92(1):26–36.

99 Trunzo JA, McHenry CR, Schulak JA, Wilhelm SM. Effekt av paratyreoidektomi på anemi og erytropoietindosering hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet med hyperparatyreoidisme. Kirurgi. 2008 Des;144(6):915–9.

100 Tanaka M, Yoshida K, Fukuma S, Ito K, Matsushita K, Fukagawa M, et al. Effekter av sekundær hyperparatyreoidismebehandling på forbedring av anemi: resultater fra MBD-5D-studien. PLoS One. 11. oktober 2016 (10): e0164865.

101 Kuwahara M, Mandai S, Kasagi Y, Kusaka K, Tanaka T, Shikuma S, et al. Respons på erytropoesestimulerende midler og nyreoverlevelse hos pasienter med kronisk nyresykdom. Clin Exp Nephrol. 2015 aug;19(4): 598–605.

Henry HL Wu a, f Rajkumar Chinnadurai f, ca

en avdeling for nyremedisin, Lancashire Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, Preston, Storbritannia;

b Fakultet for biologi, medisin og helse, University of Manchester, Manchester, Storbritannia;

c Avdeling for nyremedisin, Northern Care Alliance NHS Foundation Trust, Salford, Storbritannia