Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com
Kristin Dickinson, Ph.D., RN, OCN1,2, Adam J. Case, PhD3, Kevin Kupzyk, PhD1, og Leorey Saligan, Ph.D., RN, CRNP, FAAN21College of Nursing, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE, USA
2 Symptombiologienhet, Nasjonalt institutt for sykepleieforskning, nasjonaltInstitutes of Health, Bethesda, MD, USA
3 Institutt for cellulær og integrativ fysiologi, College of Medicine,University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE, USA
Abstrakt
Patobiologien tilkreftrelatert tretthet(CRF) forblir unnvikende, og hindrer utviklingen av målrettede behandlinger. Strålingterapi (RT), en vanlig behandling for menn med prostatakreft, induserer celleskade gjennom generering av frie radikaler og oksidativt stress. Vi antok at forstyrrelser i cellulære responser på denne bølgen av ikke-fysiologisk oksidativt stress kan bidra til CRF hos menn med prostatakreft behandlet med RT. Vi evaluerte den potensielle rollen til tre celleskadeveier (apoptose, autofagi, nekrose) og oksidativt stress i CRF hos menn med prostatakreft som mottar RT.Utmattelseble målt ved hjelp av spørreskjemaet Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue (FACT-F). Genekspresjon ble målt i fullblod ved bruk av RT2 profiler™ PCR-matriser. Data ble samlet inn på to tidspunkter: enten baseline eller dag 1 av behandlingen (T1) og fullføring av behandlingen (T2). Deltakerne ble gruppert i entensliteneller ikke-utmattet fenotype ved T2 ved bruk av anbefalt FACT-F cut-off score for klinisk betydning. Vi observerte betydelig oppregulering av syv gener relatert til tre celleskadeveier i den trette gruppen fra T1 til T2 og ingen signifikante endringer i den ikke-trette gruppen. Vi observerte også betydelig nedregulering av to gener relatert til oksidativt stress i den trette gruppen sammenlignet med den ikke-trette gruppen ved T2. Disse kollektive resultatene gir foreløpige bevis på at celleskade kan være oppregulert i CRF-fenotypen. Validering av disse funnene ved hjelp av et større og mer mangfoldig utvalg er berettiget.
Nøkkelord: utmattelse, prostatakreft, stråling
Introduksjon
Kreftrelatert tretthet(CRF) er et av de vanligste symptomenerapportert av pasienter med kreft. Behandlingen av CRF har blitt betydelig hindret av mangelen på innsikt i dens etiologi, noe som har resultert i dårlig behandling av dette plagsomme symptomet. Patobiologien til CRF er kompleks og kan sannsynligvis tilskrives en myriade av hendelser. Selvrapporterte beskrivelser av CRF, som redusert energi, treningsintoleranse og svakhet, gir støtte for et potensielt forhold mellom CRF og mitokondriell dysfunksjon. Vår tidligere undersøkelse hos menn med prostatakreft utforsket det potensielle bidraget til mitokondrielle oksidative fosforyleringsenzymer til CRF. Funn fra den studien avslørte et endringsmønster som antyder en potensiell rolle for mitokondriell involvering i patobiologien til CRF (Filler et al., 2016). Mitokondrier spiller en viktig rolle i mange cellulære aktiviteter som energiproduksjon, metabolisme, produksjon av reaktive oksygenarter og regulering av celleskade (Nunnari & Suomalainen, 2012). Strålebehandling (RT), et av de vanligste behandlingsalternativene for prostatakreft, genererer stressinduserte økninger i frie radikaler og oksidativt stress, noe som resulterer i celleskade og vevstoksisitet (Mapuskar, et al., 2019). Adaptive responser på oksidativt stress og skader på reaktive oksygenarter skjer gjennom balansen mellom tre celleskadeveier: apoptose, autofagi og nekrose (Doherty & Baehrecke, 2018). Kompensasjon for mild stress krever aktivering av autofagi, som resulterer i fjerning av skadede intracellulære komponenter gjennom lysosomal nedbrytning. Mer ødeleggende skade krever imidlertid mer alvorlige cellulære responser, som apoptose og nekrose, som begge er former for celledød. Åpenbar celledød resulterer i betennelse, som kan føre til utbruddet av ulike patologiske tilstander (Galluzzi et al., 2012; Mammucari & Ruzzuto, 2010), muligens inkludert CRF. Vi antok at forstyrrelser i cellulære adaptive responser på oksidativt stress kan bidra til CRF hos menn med prostatakreft som mottar RT. Derfor var formålet med denne utforskende genomiske assosiasjonsstudien å evaluere den potensielle rollen til tre celleskadeveier (apoptose, autofagi, nekrose) og oksidativt stress i CRF blant menn med prostatakreft som mottar RT.
Metode
Vi innhentet data for denne studien fra en pågående beskrivende,longitudinell, institusjonell gjennomgang styregodkjent studie (NCT00852111) som undersøker CRF hos menn med ikke-metastatisk prostatakreft som mottar ekstern strålebehandling (EBRT). Alle deltakere ga skriftlig informert samtykke. Studiebesøk ble gjennomført ved strålingsonkologisk avdeling ved National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD. Menn var kvalifisert for inkludering hvis de (a) hadde ikke-metastatisk prostatakreft, (b) var planlagt å motta EBRT og (c) var 21 år gamle. Menn ble ekskludert hvis de (a) hadde en betennelses- eller infeksjonstilstand, (b) hadde andre typer kreft, (c) hadde en alvorlig psykiatrisk lidelse eller hadde misbrukt alkohol eller narkotika i løpet av de siste 5 årene, (d) fikk kjemoterapi under EBRT, (e) tok steroider, ikke-steroide antiinflammatoriske midler eller beroligende midler, eller (f) fikk ikke androgen deprivasjonsterapi (ADT).
Datainnsamling
Data ble samlet inn på to tidspunkter: enten baseline (førbehandlingsstart) eller dag 1 av EBRT (T1) og fullføring av EBRT (T2). Data ble hentet fra deltakerjournaler, selvrapporteringsskjemaer og blodprøver.
Medisinsk journaldata.
Vi brukte data samlet inn fra medisinskeregistreringer for å vurdere demografiske (alder, rase, etnisitet) og sykdomsrelaterte egenskaper (Gleason-score, T-stadium, stråledose og fraksjoner).
Utmattelse.
Poeng på 13-elementet Functional Assessment of CancerSpørreskjemaet Therapy-Fatigue (FACT-F) ble brukt for å vurdere fatigue hos deltakerne. FACT-F, som har blitt validert i onkologipopulasjonen, har god test-re-test reliabilitet (r ¼ .90) og intern konsistens reliabilitet (som ¼ .93–.95) ved initial og test-retest administrering, noe som tyder på at den er et pålitelig endimensjonalt mål påutmattelse(Yellen et al., 1997). For å fange opp CRF utløst av EBRT, ble deltakerne fenotypebehandlet (trette versus ikke-trøtte) ved T2 ved å bruke en FACT-F-score på 43. En skåre < 43="" regnes="" som="" en="" indikator="" på="" klinisk="">utmattelse(Feng et al., 2016).
Blodprøver.
Blodprøver ble tatt på hvert tidspunktvia en perifer blodprøve. Et 2.5-mL PAXgene Blood RNA-rør (PreAnalytiX) ble brukt til å samle perifert blod for RNA-ekstraksjon. Et 8-mL BD Vacutainer CPT™ Mononukleær Cell Preparation Tube-natriumheparin ble brukt til å samle perifert blod for buffy coat og plasmaekstraksjon. RNA-isolering ble utført ved bruk av PAXgene Blood RNA Kit i henhold til produsentens protokoll (SABiosciences, Qiagen). Polymerase kjedereaksjon (PCR) arrays ble utført u
Genuttrykk for celleskadeveier.
RT2 polymerase kjedereaksjon (PCR) profiler arrays (SABiosciences, Qiagen)ble brukt til å bestemme ekspresjonsprofilene til gener involvert i celleskadeveier (84 gener per array): RT2 Profiler™ PCR Array Human Apoptosis (PAHS-012Z), RT2 Profiler™ PCR Array Human Autophagy (PAHS{{4 }}Z), og RT2 Profiler™ PCR Array Human Necrosis (PAHS-141Z).
Genuttrykk for oksidativt stress.
RT2 Profiler™ PCR Array Human Oxidative Stress Plus (SABiosciences, Qiagen)ble brukt til å analysere ekspresjonsprofilene til 84 gener relatert til oksidativt stress.
Proteomisk bekreftelse.
Plasmaprøver ble tatt under behandlingen av et celleforberedelsesrør (CPT). Plasmaetlaget ble ekstrahert i 250-ml alikvoter og lagret ved 80 C inntil batchanalyse. Plasmaprøver ble sendt til NIH Clinical Laboratory for analyse av konsentrasjonen av laktatdehydrogenase (LDH).
Statistiske analyser
Beskrivende statistikk ble brukt for å beskrive den demografiske ogkliniske egenskaper ved prøven på hvert tidspunkt. Parede t-tester ble brukt for å beskrive endringer i tretthetsskår og LDH-konsentrasjon mellom tidspunktene. Uavhengige prøvers t-tester ble brukt for å vurdere forskjeller i LDH-konsentrasjoner og endringer i konsentrasjon mellom utmattelsesgrupper. Statistiske analyser ble utført ved bruk av SPSS, versjon 25 (IBM Corp.). PCR-data ble analysert ved hjelp av programvare levert gjennom Qi-gens GeneGlobe Data Analysis Center. HPRT1 ble brukt som husholdningsgenet for normalisering av data. I tillegg, for å kontrollere for flere sammenligninger, ble en p-verdi for falsk oppdagelse (FDR) beregnet. Gener med en 2-fold endring i genuttrykk og FDR p <.05 ble="" ansett="" for="" å="" være="" betydelig="" opp-="" eller="">
Resultater
Eksempel på demografi
Vi inkluderte data fra 29 menn med prostatakreft som haddefullførte den større pågående studien (NCT00852111; Tabell 1). Deltakerne ble inkludert fra den større studien basert på tilgjengeligheten og kvaliteten på lagrede biologiske prøver. Gjennomsnittsalderen på deltakerne var 68,4 (SD 7,0) år, de fleste var hvite (72,4 prosent), ikke latinamerikanske eller latino (96,6 prosent), og hadde en gjennomsnittlig kroppsmasseindeks på 29,6 (SD 4,3) kg/m2. Gjennomsnittlig Gleason-skåre var 7,8 (SD 0,9), og de fleste av svulstene ble iscenesatt enten T1c (41,4 prosent) eller T2a (34,6 prosent). De fleste menn fikk en EBRT-dose på 7560 cGy (79,3 prosent) i 42 fraksjoner (82,8 prosent). ADT-kuren besto av antiandrogenet Casodex og agonisten for luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH).
Lupron.Deltakerne ble fenotype inn i utmattelsesgrupper basert på deres T2 FACT-F score. Når vi sammenlignet mellom trøtte og ikke-trøtte grupper, fant vi ingen signifikante forskjeller med hensyn til noen av de demografiske eller helserelaterte variablene (tabell 1).
Merk. Alle genene i denne tabellen hadde en falsk oppdagelsesrate p < 0,05, men det gjorde deikke alle oppfyller det gjenværende kriteriet for signifikant endring i uttrykk (fold endring Større enn eller lik 2). FD ¼ ganger endring.
Fatigue Scores
På hvert tidspunkt hadde den utmattede gruppen betydelig lavereFACT-F score (mer fatigue) enn den ikke-trette gruppen (p < 0,01;="" tabell="" 2).="" som="" forventet="" hadde="" den="" utmattede="" gruppen="" en="" signifikant="" forverring="" i="" fact-f-skåre="" (p="">< 0,001)="" fra="" baseline="" eller="" dag="" 1="" av="" ebrt="" (t1)="" til="" fullføring="" av="" ebrt="" (t2),="" mens="" den="" ikke-trette="" gruppen="" ikke="" hadde="" noen="" signifikant="" endring="" i="" fact-f="" score="" fra="" t1="" til="">
Uttrykk av gener relatert til celleskadeveier
Vi utforsket forskjeller i uttrykket av gener relatert tilcelleskadeveier mellom grupper på hvert tidspunkt (T1 og T2) og innenfor hver gruppe fra T1 til T2. Vi vurderte et differensielt uttrykk for et bestemt gen fra T1 til T2
(p < 0,05 og fold endring 2) innenfor begge grupper som skal relaterestil effektene av stråling; derfor eliminerte vi disse genene ettersom potensielle CRF-korrelater (tabell 3).
Apoptose.
Det var ingen signifikante forskjeller i uttrykketav gener relatert til apoptoseveien mellom de trette og ikke-trette gruppene på begge tidspunktene (T1 eller T2) etter FDR-korreksjon. Innenfor den utmattede gruppen ble tre gener differensielt uttrykt fra T1 til T2 etter FDR-korreksjon: BCL2L1, CD70 og GADD45A. Innenfor den ikke-trette gruppen var det ingen unike gener som ble differensielt uttrykt fra T1 til T2 (tabell 4).
Autofagi.
Det var ingen signifikante forskjeller i uttrykketav gener relatert til autofagi-veien mellom de trette og ikke-trette gruppene på begge tidspunktene (T1 eller T2) etter FDR-korreksjon. Innenfor den utmattede gruppen ble fire gener differensielt uttrykt fra T1 til T2 etter FDR-korreksjon: TGM2, SNCA, GABARAPL2 og BCL2L1. Innenfor den ikke-trette gruppen var det ingen unike gener som ble differensielt uttrykt fra T1 til T2 (tabell 4).
Merk. Det var ingen signifikante endringer i uttrykk fra T1 til T2 i den ikke-trette gruppen for unike gener relatert til celleskadeveier. FDR¼ falskoppdagelsesrate; TNF¼ tumor nekrose faktor.
Nekrose.
Det var ingen signifikante forskjeller i uttrykketav gener relatert til nekroseveien mellom de utmattedeog ikke-trette grupper på begge tidspunktene (T1 eller T2)etter FDR-korreksjon. Innenfor den utmattede gruppen, ett gen,GALNT5, ble differensielt uttrykt fra T1 til T2 etter FDRkorreksjon. Innenfor den ikke-trette gruppen var det ingen unikegener som ble differensielt uttrykt fra T1 til T2(Tabell 4).
LDH-konsentrasjon
For gruppen som helhet var det ingen signifikant forskjell iLDH-konsentrasjonen fra T1 til T2. Likeledes var det ingensignifikante forskjeller i LDH-konsentrasjonen fra T1 til T2innenfor begge utmattelsesgruppene. LDH-konsentrasjonen var ikke forskjelligsignifikant mellom de trette og ikke-trette gruppene klenten tidspunkt. I tillegg er den prosentvise endringen i LDHkonsentrasjonen fra T1 til T2 var ikke signifikant forskjelligmellom utmattelsesgruppene (tabell 5).
Gener relatert til oksidativt stress
Det var ingen signifikante forskjeller i uttrykket av generrelatert til oksidativt stress mellom trøtte og ikke-trøttegrupper på T1. Imidlertid ble to gener betydelig reduserti den trette gruppen sammenlignet med den ikke-trette gruppenved T2: TXNRD2 (fold forskjell 2,9, p ¼ .009) og PRDX6(fold forskjell 2,9, p ¼ ,02).
Diskusjon
RT induserer celledød og vevstoksisitet gjennom generasjonenav frie radikaler og oksidativ skade (Mapuskar et al., 2019).Denne nye, utforskende studien er den første, så vidt vi vet, som undersøkerbidraget fra celleskadeveier (apoptose, autofagi og nekrose) til kreftrelatert tretthet (CRF) ipasienter som gjennomgår EBRT for ikke-metastatisk prostatakreft.Vi observerte flere gener unike for hver celleskadeveisom var betydelig oppregulert i den utmattede gruppenover tid; ingen gener ble imidlertid endret vesentligtid i den ikke-trette gruppen. Spesielt observerte vi signifikanteoppregulering av syv gener (BCL2L1, CD70,GADD45A, GABARAPL2, SNCA, TGM2, GALNT5) relatert tiltre celleskadeveier (apoptose, autofagi og nekrose) i den utmattede gruppen fra T1 til T2. Disse resultatene girforeløpige bevis på at celleskade kan være oppregulert iCRF-fenotypen, noe som tyder på at endringer i atferd, somtretthet, kan skyldes manglende evne til å reagere tilstrekkelig påcelleskaden forårsaket av stråling. Vi fant imidlertid neisignifikante endringer i LDH-konsentrasjon over tid eller forskjelleri konsentrasjonen mellom grupper, noe som tyder på detLDH er kanskje ikke den passende nedstrømsmarkøren for dissedifferensielt uttrykte gener.
Banespesifikke resultater
Apoptose. Resultatene indikerte at tre gener i apoptotikumetpathway ble oppregulert i den utmattede gruppen fra T1 tilT2: BCL2 L, CD70 og GADD45A. Proteinproduktet avBCL2L1 fungerer som en anti-apoptotisk regulator. Proteinproduktetav CD70 er en tumor necrosis factor (TNF) cytokin ogspiller en rolle i T- og B-celleproliferasjon og aktivering(Nasjonalt senter for bioteknologiinformasjon, 2020). Detranskripsjon av GADD45A reagerer på miljøstress ogDNA-skader (Nasjonalt senter for bioteknologiinformasjon,2019). Selv om GADD45A ofte er klassifisert som pro-apoptotisk,det er bevis på at genet kan spille en anti-apoptotisk rolle(Portt et al., 2011). Tidligere litteratur har vist en sammenhengmellom oppreguleringen av GADD45A og nedstrøms oppreguleringenav BCL2L1 for cellebeskyttelse under eksponering for ultrafiolett(UV)-stråling (Hoffman & Liebermann, 2009). Setter dettebevis sammen, kan oppreguleringen av disse genene tyde påat den biologiske kompensasjonen til strålebehandlingenble endret hos pasienter i den utmattede gruppen sammenlignet med dei den ikke-trette gruppen, som ikke hadde noen signifikant oppreguleringav disse genene.
Autofagi.
I autofagiveien var det fire genersom ble oppregulert i den utmattede gruppen fra T1 til T2:BCL2L1, GABARAPL2, SNCA og TGM2. Proteinproduktetav GABARAPL2 er involvert i autofagi (regulering,vakuoldannelse, proteintransport) så vel som i mitofagi,den mitokondriespesifikke autofagien (Stelzer et al., 2016). Deproteinprodukter fra SNCA og TGM2 spiller begge en rolle i reguleringenapoptose og autofagi. Oppreguleringen av disseautofagi-relaterte gener antyder at enten (a) autofagiske prosesserer mer aktive i CRF-fenotypen for å økecellulær stressterskel og forhindre behovet for celleskadeveiaktivering eller (b) disse genene kan også utvise apoptotisk/nekrotiske funksjoner og oppreguleres via krysstalemellom disse adaptive banene (Marin˜o et al., 2014). Derfore, de i den utmattede gruppen hadde oppregulering avautofagisk-relevante gener som enten resulterte i eller var et resultatav dysfunksjonell tilpasning til strålebehandlingen.
Nekrose.
Resultatene indikerte at bare ett gen i nekrosentraseen ble oppregulert islitengruppe: GALNT5. Deproteinprodukt av dette genet spiller en rolle i TNF-indusert nekrose. Oppreguleringen av dette genet antyder en rolle for betennelseog celleskade i den utmattede gruppen. Rollen tilbetennelse i patogenesen til CRF har vært kraftigstudert (Bower, 2014).
Oksidativt stress.
Våre funn viser at to gener (TXNRD2og PRDX6) ble betydelig nedregulert hos de trettegruppe sammenlignet med den ikke-trette gruppen ved T2. Proteinetprodukter av disse to genene er antioksidanter som er involverti omdannelsen av den reaktive oksygenarten hydrogenperoksydå vanne. Nedregulering av begge antioksidantgenerkan resultere i overflødig hydrogenperoksid, som da kanbidra til økt cellulær skade og død. derfornedregulering av disse genene støtter oppreguleringenobservert i genene relatert til celleskade.
Samspill mellom gener på tvers av stier
Flere av genene på tvers av de tre celleskadeveiene fortelleren konsekvent historie. BCL2L1 ble betydelig oppregulert ibåde apoptose og autophagy arrays i utmattetgruppe. Vårt funn av oppregulering av BCL2L1 stemmer overens med tidligerefunn av en sammenheng mellom BCL2L1 og CRF (Hsiaoet al., 2015). Funn av oppregulering av GADD45A (apoptosearray), CD70 (autophagy array) og GALNT5 (nekrotisk array)i den utmattede gruppen gi foreløpige bevis for å foreslåpotensiell involvering av TNF i CRF. Tidligere forskerehar rapportert assosiasjoner av TNF med fatigue under andre forholdslik som revmatoid artritt og kronisk utmattelsessyndrom(Brenu, et al., 2011; McInnes et al., 2015). Oppreguleringen avdisse inflammatorisk-assosierte genene er på linje med en stor kroppforskning som har utforsket bidraget til betennelsetil CRF (Bower, 2014).Oppreguleringen av SNCA i den utmattede gruppen stemmer overens medtidligere rapporterte funn i litteraturen og viderestøtter rollen til betennelse, spesielt nevroinflammasjon, som en potensiell bidragsyter til CRF (Saligan et al., 2013).I tillegg var SNCA og GABRAPL2 en del av et ni-gensignatur som forskere fant å være assosiert med dårlig kliniskutfall hos prostatakreftpasienter (Olmos et al., 2012).Derfor, mer forskning for å forstå det potensielle forholdetmellom utmattelse og kliniske utfall er berettiget.
Styrker og begrensninger
Den lille og relativt homogene prøvestørrelsen begrensergeneraliserbarhet av studieresultater. Videre undersøkelser, vhastørre utvalg og mer mangfoldige populasjoner, er berettigetundersøke potensielle assosiasjoner mellom celleskadeveierog CRF. Styrkene til denne studien inkludererny tilnærming og det faktum at den gir foreløpige bevisfor bidraget fra celleskadeveier til CRF.Ytterligere forskning er nødvendig for å validere resultatene våre og fastslåden funksjonelle betydningen av de identifiserte genene. Ytterligereforskning er nødvendig for å forstå potensielle implikasjoner avdisse funnene for terapeutisk respons på behandling og sykdomstyre.
Kliniske implikasjoner
Funn fra denne studien forbedrer vår forståelse avpotensielle bidrag fra celleskadeveier og oksidativtstress til opplevelsen av CRF samt gi retning forfremtidige større valideringsstudier. En økt forståelse avbiologiske markører som bidrar til CRF kan bidra til å informere om identifiseringenav farmakodynamiske terapeutiske mål som kan værebrukes til å utvikle innovative intervensjoner for ledelsenav CRF.
Konklusjoner
Denne studien er en av de første som utforsker potensielle bidrag fra gener relatert til celleskadeveier til CRF hos menn med ikke-metastatisk prostatakreft som mottar EBRT. Våre foreløpige funn tyder på at oppregulering av gener relatert til oksidativt stress og celleskadeveier kan bidra til CRF-fenotypen. Validering av disse funnene ved hjelp av et større og mer mangfoldig utvalg er berettiget.
Dette er vårt produkt for anti-fatigue! Klikk på bildet for mer informasjon!
Referanser
1. Bower, J. (2014). Kreftrelatert tretthet – mekanismer, risikofaktorer og behandlinger. Nature Reviews Clinical Oncology, 11, 597–609.
2. Brenu, EW, van Driel, ML, Staines, DR, Ashton, KJ, Ramos, SB, Keane, J., Klimas, NG, & Marshall-Gradisnik, SM (2011). Immunologiske abnormiteter som potensielle biomarkører ved kronisk utmattelsessyndrom/myalgisk encefalomyelitt. Journal of Translational Medicine, 9, 81.
3.Doherty, J., & Baehrecke, EH (2018). Liv, død og autofagi. Nature Cell Biology, 20, 1110–1117.s41556-018-0201-5
4. Feng, LR, Dickinson, K., Kline, N., & Saligan, LN (2016). Ulike fenotypingsmetoder fører til ulik biologiske profiler hos menn med kronisk tretthet etter strålebehandling. Journal of Pain and Symptom Management, 52, 832–840.2016.07.007
5. Filler, K., Lyon, D., McCain, N., Bennett, J. Jr, Fernandez-Mart´ınez, JL, deAndr´es-Galiana, EJ, Elswick, RK Jr, Lukkahatai, N., & Saligan, L. (2016). Forholdet mellom mitokondrielle enzymer og utmattelsesintensitet hos menn med prostatakreft som mottar ekstern strålebehandling. Biologisk forskning for sykepleie, 18, 274–280.
6. Galluzzi, L., Kepp, O., & Kroemer, G. (2012). Mitokondrier: Mestre regulatorer av faresignalering. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13, 780–788.
7.Hoffman, B., & Liebermann, DA (2009). Gadd45-modulering av indre og ytre stressresponser i myeloide celler. Journal of Cellular Physiology, 218, 26–31.
8. Hsiao, CP, Daly, B., & Hoppel, C. (2015). Assosiasjon mellom mitokondriell bioenergetikk og strålingsrelatert tretthet: En mulig mekanisme og nytt mål. Journal of Archives in Cancer Research, 3(2), 1–9.
9.Mammucari, C., & Rizzuto, R. (2010). Signalveier i mitokondriell dysfunksjon og aldring. Mekanismer for aldring og utvikling, 131, 536–543.
10. Mapuskar, KA, Anderson, CM, Spitz, DR, Batinic-Haberle, I., Allen, BG, & Oberley-Deegan, RE (2019). Ved å bruke superoksiddismutase-mimetikk for å forbedre stråleterapiresponsen samtidig som normalt vev beskyttes. Seminarer i 11.Radiation Oncology, 29, 72–80.
12.Marin ˜o, G., Niso-Santano, M., Baehrecke, EH, & Kroemer, G. (2014). Egenkonsum: Samspillet mellom autofagi og apoptose. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 15, 81–94.
13. McInnes, IB, Buckley, CD, & Isaacs, JD (2015). Cytokiner i revmatoid artritt - former det immunologiske landskapet. Nature Reviews Rheumatology, 12, 63–68.8/nrrheum.2015.171
14. Nasjonalt senter for bioteknologiinformasjon, US National Library of Medicine. (2019, 21. desember). GADD45A.
15. Nasjonalt senter for bioteknologiinformasjon, US National Library of Medicine. (2020, 21. januar). CD70.
16.Nunnari, J., & Suomalainen, A. (2012). Mitokondrier: Ved sykdom og helse. Cell, 148, 1145–1159.2012.02.035 Olmos, D., Brewer, D., Clark, J., Danila, D., Parker, C., Attard, G., Fleisher, M., Reid, AH, Castro, E., Sandhu, SK , Barwell, L., Oommen, N. B, Carreira, S., Drake, CG, Jones, R., Cooper, CSScher, HI, & de Bono, J. (2012). Prognostisk verdi av blod-mRNA-ekspresjonssignaturer i kastrasjonsresistent prostatakreft: En prospektiv, to-trinns studie. Lancet Oncology, 13, 1114–11124.
17. Portt, L., Norman, G., Clapp, C., Greenwood, M., & Greenwood, MT (2011). Anti-apoptose og celleoverlevelse: En gjennomgang. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)—Molecular Cell Research, 1813, 238–259.
18..Saligan, LN, Hsiao, CP, Wang, D., Wang, XM, St. John, L., Kaushal, A., Citrin, D., Barb, JJ, Munson, PJ, & Dionne, RA ( 2013). Oppregulering av a-synuklein under lokalisert strålebehandling signaliserer assosiasjonen av kreftrelatert tretthet med aktivering av inflammatoriske og nevrobeskyttende veier. Hjerne, atferd og immunitet, 27, 63–70.2012.09.009
19. Stelzer, G., Rosen, R., Plaschkes, I., Zimmerman, S., Twik, M., Fish ilevich, S., Stein, TI, Nudel, R., Lieder, I., Mazor, Y. ., Kaplan, S., Dahary, D., Warshawsky, D., Guan-Golan, Y., Kohn, A., Rappa port, N., Safran, M., & Lancet, D. (2016). The GeneCards Suite: Fra utvinning av gendata til analyse av sykdomsgenomsekvenser. Current Protocols in Bioinformatics, 54, 1.30.1–1.30.33.
19. Yellen, SB, Cella, DF, Webster, K., Blendowski, C., & Kaplan, E. (1997). Måling av tretthet og andre anemi-relaterte symptomer med funksjonell vurdering av kreftterapi (FACT) målesystem. Journal of Pain and Symptom Management, 13, 63–74.
