Å utforske kjønnsrelaterte forskjeller i mikroglia kan være en endring i presisjonsmedisin del 3

Ved å vurdere rollene som mikroglia spiller i AD-modeller, har fokuset i stor grad vært på modeller for amyloidose. Imidlertid har transkriptomisk analyse identifisert lignende endringer i mikroglia i APP/PS1-mus og en tauopatimodell, AAVTauP301L-mus (Kang et al., 2018).

Proteinopatier er en gruppe proteinrelaterte sykdommer som kan påvirke menneskers fysiske helse, inkludert hukommelse. Dette betyr imidlertid ikke at proteinsykdom vil skade folks hukommelse. Tvert imot kan noen behandlingsmetoder og forebyggende tiltak for proteinsykdom hjelpe folk til å opprettholde hukommelsen bedre.

La oss først se på noen av årsakene til at proteinopatier kan påvirke hukommelsen negativt. For eksempel kan sykdommer som Alzheimers sykdom og Alzheimers sykdom føre til at folks hukommelse gradvis avtar. Disse sykdommene er relatert til unormal aggregering av proteiner, noe som fører til at hjerneceller gradvis dør og forårsaker kognitiv dysfunksjon. Selvfølgelig vil ikke alle proteinsykdommer ha en slik innvirkning.

For det andre bør vi lære å forebygge og behandle proteinopatier. I dag er mange teknologier og medisiner utviklet for å bremse eller reversere progresjonen av proteinopatier, og dermed bevare folks helse og hukommelse. For Alzheimers sykdom og Alzheimers sykdom har noen medikamenter, som AchE-hemmere og nevronbeskyttende midler, oppnådd gode resultater, slik at pasientene kan beholde hukommelsen til en viss grad. Dessuten utforsker forskere stadig nye behandlingsmetoder og teknologier, i håp om å ytterligere utdype vår forståelse og behandling av disse sykdommene.

For å oppsummere er ikke forholdet mellom proteinsykdommer og hukommelse absolutt, og vi bør møte dem aktivt. Gjennom vitenskapelig forebygging og behandling kan vi bedre opprettholde hukommelsen, opprettholde livskvaliteten og skape en bedre fremtid for oss selv og våre familier. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balansen av nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer. Disse stoffene er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche deserticola også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig med næringsstoffer og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk vet kosttilskudd for å forbedre hukommelsen

Mens tau-patologi var lik hos 9-måneder gamle menn og kvinner i denne modellen, avslørte kjønnsrelaterte forskjeller i miRNA-seq endringer som fulgte med tau-patologi som var betydelig større hos menn sammenlignet med kvinner (Kodama et al., 2020).

Virkningen av miRNA på det mikrogliale transkriptomet var betydelig siden knockout av Dicer økte antallet amøbiske mikroglier og økt berikelse av gener involvert i betennelse og fagocytose, inkludert Spp1, Ccl6, Lpl, Il1b og Cst7, og disse endringene var mye mer dyptgripende i mikroglia fra menn sammenlignet med kvinner. . Dataene peker på en betydelig rolle for miRNA i modulering av kjønnsspesifikke mikrogliale fenotyper, i det minste i denne modellen av tauopati.

Kjønnsrelaterte forskjeller i mikroglial metabolisme: bevis fra dyremodeller

Nyere studier har vist at et skifte fra homeostatisk tilstand i mikrogliale kulturer fra neonatale mus (Holland et al., 2018; Rubio-Araiz et al., 2018) og i isolerte mikroglia fra eldre mus (Mela et al., 2020) og APP/ PS1-mus (Hollandet al., 2018; Mcintosh et al., 2019) er ledsaget av en skiftende mikroglial metabolisme mot en glykolytisk fenotype.

Faktorer som bidrar til det metabolske skiftet inkluderer jernakkumulering av mikroglia (Mcintosh et al., 2019) og IL-1 - og jernindusert aktivering av det glykolytiske enzymet, 6-fosfofrukto-2-kinase/fruktose{ {5}}.6-bisfosfatase 3 (PFKFB3) (Mcintosh et al., 2019; Mela et al., 2020). Disse studiene viste også at mikroglial funksjon, spesielt fagocytose og kjemotaksi, ble kompromittert i glykolytiske celler, kanskje på grunn av den reduserte effektiviteten til cellene i å generere ATP.

Et kjønnsrelatert forskjellsskifte mot glykolyse, så vel som uttrykk for gener som koder for glykolytiske enzymer, ble betydelig observert i mikroglia fra APP/PS1-mus, og endringene var betydelig større hos APP/PS1-hunnmus sammenlignet med hanner (Guillot-Sestier et al. ., 2021).

En markant kjønnsrelatert forskjell i mikroglial morfologi ble observert både i APP/PS1-mus og i obduksjonsprøver fra AD-pasienter; i begge tilfeller var mikroglia fra hanner amøboid, med større fagocytisk kapasitet, sammenlignet med en overvekt av stavformede mikroglia fra hunner hvor fagocytisk kapasitet ble kompromittert (Guillot-Sestier et al., 2021).

Interessant nok ble smerterelatert nedgang i glukoseopptak identifisert i villtype- og 3xTg AD-hunnmus, vurdert ved [18F]fluorodeoksyglukosesemikro-positronemisjonstomografi (FDG mikro-PET) mente at dette ikke ble tilskrevet mikroglial metabolisme til en reduksjon i nevronalt opptak. glukosetransportør 3 (GLUT3) og en reduksjon i glukoseutnyttelse som indikert av redusert heksokinase II-ekspresjon og aktivitet (Ding et al., 2013).

Det er godt etablert at glukosemetabolismen er endret i AD, og ​​spesifikt at det er en reduksjon i aktiviteten til flere mitokondrielle enzymer involvert i trikarboksylsyresyklusen (Gibson et al., 2012), inkludert -ketoglutaratedehydrogenase, men kjønnsrelaterte forskjeller er ennå ikke vurdert .

TREM2 påvirker også mikroglial metabolisme; ekstracellulær surhetsgrad (ECAR) ble redusert i trem2-mangelfulle mikroglia mens mitokondriell masse ble redusert i celler fra trem2-mangelfulle 5XFAD mus, noe som tyder på at tapet modulerer både glykolyse og mitokondriell metabolisme (Ulland) et al., 2017), men nok en gang har det ikke blitt rapportert bevis på kjønnsrelaterte forskjeller.

Kan den alders-/sykdomsrelaterte sensitiviteten til Microglia endres?

Følsomheten til mikroglia for inflammatoriske stimuli er alders- og kjønnsavhengig. Sala Frigerio et al. (2019) rapporterte at mikroglia fra hunnmus reagerer mer på akkumulering av A i AppNL−G−F musemodellen av AD som viser amyloidavsetning ved 3 måneders alder, mens populasjonen av mikroglia beskrevet som ARM økte i en tidligere alder hos hunnmus sammenlignet med hanner.

Disse endringene antyder en tilstand av årvåkenhet overfor inflammatoriske stimuli i mikroglia fra kvinner når de blir eldre, og gir en mulig forklaring på den økte risikoen for sykdommer som AD hos kvinner. Det er fornuftig å redusere denne risikoen, spesielt hos kvinner. Kosthold og trening, som reduserer mikroglial aktivering og nevroinflammasjon (Lynch et al., 2007; Minogue et al., 2007; Kelly, 2018; Koh et al., 2020; Mela et al., 2020) og ser ut til å ha en større innvirkning på kvinner (Barha og LiuAmbrose, 2018; D'AMICO et al., 2020) representerer en potensiell vei mot å modifisere en viss risiko.

Interessant nok resulterte en diett med høyt fettinnhold i en oppregulering av gener som koder for immunresponsen og betennelsen i mikroglia fra 6-måned gamle hunner, men ikke hannmus, APP/PS1 × APOE4+/+ mus (Nam et al. ., 2018) og redusert nevrogenese også hos hunnmus, kanskje som følge av endringer i mikroglia (Robison et al., 2020). Nøkkelbudskapet her er at i det minste noen livsstilsendringer som kan redusere sykdomsrisiko, spesielt i forbindelse med aldring, moduleres av sex.

Er det bevis på at behandlinger kan virke på en kjønnsspesifikk måte?

De ærlige kjønnsrelaterte forskjellene i mikroglial aktivering, metabolisme og funksjon som karakteriserer amyloidpatologi i modeller av AD antyder muligheten for kjønnsspesifikke behandlinger. Til dags dato har analyse av effekten av modulatorer av endring i modeller av AD sjelden vurdert virkningen av sex, selv om noen få nyere studier har fremhevet viktigheten av dette.

For eksempel reduserte antibiotikabehandling A-plakkbelastning og mikroglial somastørrelse, og økt mikroglial kompleksitet, hos 7-uke gamle APPSwe/PS1L166P(APPPS1-21) hannmus, men ikke hunnmus (Dodiya et al., 2019), og transkriptomisk analyse indikerte at antibiotika økte mikrogliale klynger som inkluderte homeostatiske gener, som Mef2a, Junb, Bhlhe41, Fos, mens de reduserte klynger som inkluderte de nevrodegenerative genene (f.eks. Lgals3, C1qa, C1qb, CD63 og Krase Lagmann et al) beskrevet av Krase Lagmann et al. . (2017).

Kanskje i samsvar med opprettholdelsen av den homeostatiske mikrogliale signaturen er funnet at antibiotikabehandling gjenopprettet TGF-signalering i cortex hos hannmus (Dodiyaet al., 2019). En egen studie rapporterte at hemming av mGluR5 utøvde gunstige effekter utelukkende hos APP/PS1-hannmus ved å redusere amyloidose og forbedre kognisjon, mens ingen endringer ble observert hos kvinner (Abd-Elrahmanet al., 2020).

I motsetning til dette forbedret angiotensinreseptorblokkeren, candesartan cilexetil, ytelsen i gjenkjennelsestesten for nye objekter og redusert glialaktivering hos 5xFAD hunnmus krysset med mus som var homozygote for det menneskelige APOE4-genet, men som ikke hadde noen signifikant effekt hos menn (Scheinman et al., 2021) .

En ytterligere studie rapporterte at kosttilskudd av {{0}}måneder gamle 3xTg-AD mus med flavonoidet diosmin (0,0005%) i 6 måneder reduserte A-oligomerer i hjernen til hunnmus, men ikke hanner (Sawmiller et al. ., 2016). Det reduserte også tau patologi ved å hemme GSK-3/aktivitet, men en kjønnsrelatert forskjell ble ikke rapportert, noe som tyder på at den spesifikt målretter mot samyloidakkumulering hos kvinner.

Blant de mange aldersrelaterte endringene i intracellulære signalveier er en økning i pattedyrmålet for rapamycin(mTOR)-signalering i mikroglia (Keane et al., 2021), noe som stemmer overens med funnet at gener regulert av TSC2, som modulerer mTOR, ble redusert med alder og, interessant nok, i større grad hos kvinner sammenlignet med menn (Mangoldet al., 2017).

Den aldersrelaterte økningen i mTOR-signalering ble ledsaget av en oppregulering av gener som Axl, Tlr2, Cst7 og Spp1 (Keane et al., 2021) som vi fant ble oppregulert også i APP/PS1-mus, spesielt hunner (Guillot-Sestier et al. , 2021).

Flere modulatorer av mTOR-signalering demper mikroglialaktivering. Metformin og rapamycin hemmer begge mTOR-signalering og demper begge mikroglial aktivering, for eksempel etter TBI (Song et al., 2015) og med alderen (Kodali et al., 2021). Av spesiell interesse er de kjønnsrelaterte forskjellene som vises ved metforminbehandling i en modell. av nerveskade der effekten av mikroglia var begrenset til hannmus (Inyang et al., 2019).

Akarbose og 17 -østradiol hemmer også mTOR-signalveien hos menn (Shen et al., 2021), men ikke hos kvinner, og begge modulerer mikroglial aktivering (Sadagurski et al., 2017), og begge utøvde en større effekt på mikroglial spredning hos menn sammenlignet med kvinner .

Kjønnsforskjeller i mikroglia etter akutt inflammatorisk stress

Effekten av LPS på Microglia er påvirket av alder og kjønn

Kjønnsrelaterte forskjeller når det gjelder inflammatorisk fenotype og respons på inflammatoriske stimuli er rapportert i mikroglia. LPS utløste en større frigjøring av inflammatoriske cytokiner inkludert IL-1 fra mikroglia isolert fra hjernen til P0/P1 hannrotter sammenlignet med hunner (Loram et al., 2012).

Mens LPS induserte lignende endringer i mange gentranskriptinceller fra begge kjønn, økte det ekspresjonen av gener som koder for proteiner involvert i immunresponsen og utløste generelt endringer som akselererte mikroglialutvikling hos menn som allerede hadde skjedd hos kvinner (Hanamsagar et al. ,2017, 2018). Responsen til mikroglia fra P0 til P2 mus til IFN viste også en kjønnsrelatert forskjell med celler fra hannmus som produserer mer inflammatoriske cytokiner; cellefunksjonen ble også endret med økt migrasjon observert i celler fra hanner og økt fagocytose i celler fra kvinner (Yanguas-Casas et al., 2018).

Grunnlaget for disse kjønnsspesifikke endringene indusert av inflammatoriske stimuli er ikke kjent, men østrogener som virker gjennom reseptorene ER og ER, som uttrykkes onmicroglia (Johann og Beyer, 2013), er i stand til å modulere visse mikrogliale responser. Studier har rapportert at østrogen demper LPS-indusert produksjon av superoksid og iNOS (Bruce-Keller et al., 2000) uttrykk for MHCII, CD40 og CD80, og produksjon av inflammatoriske mediatorer (Vegetoet al., 2001; Dimayuga et al., 2005 ).

Imidlertid er det interessant at noen modulatorer av mikroglial aktivering også viser kjønnsspesifikke effekter. For eksempel svekket 17 -østradiol den LPS-induserte responsen i celler fra P0/P1 hannrotter og hadde motsatt effekt i celler fra hunner, noe som ytterligere fremhevet de kjønnsrelaterte forskjellene i mikroglia (Loram et al., 2) 012). Når det gjelder IFN-induserte endringer, svekket palmitinsyre økningen i IL-1, men dette var begrenset til mikroglia fra P0 til P2 hannrotter, mens det svekket IFN-indusert økning i fagocytose i celler fra hanner og kvinner (Yanguas-Casas et al., 2018).

Disse markante kjønnsforskjellene i responsen til mikrogliato-inflammatoriske stimuli er fokus for betydelig oppmerksomhet på grunn av den potensielle effekten av disse forskjellene på onneuroutviklingsforstyrrelser.

Dette har blitt grundig gjennomgått (Villa et al., 2019; Bordt et al., 2020; Vanryzin et al.,2020). Selv om studier på virkningen av inflammatoriske stimuli på mikroglia fra eldre mus er begrenset, har det vist seg at responsen på LPS er større i mikroglia fra 2-måned gamle hanner sammenlignet med hunnmus (Hanamsagar et al., 2017,2018). Tilsvarende økte LPS Iba1+-celleantall og -areal hos 3-måned gamle hanner, men ikke hunnmus (Wu et al., 2016), selv om administrering av poly I: C til gravide kvinner økte mikroglial aktivering på 2 –3-måned gamle kvinnelige avkom og hadde ingen effekt på hanner (Hui et al., 2020).

I motsetning økte LPS mRNA-ekspresjonen av inflammatoriske cytokiner i større grad i vev fra eldre kvinner sammenlignet med malemus, men det er uklart om denne endringen er mikroglia-spesifikk siden LPS-indusert astroglial aktivering også var større hos kvinner (Murtaj et al., 2019) .

Disse dataene fastslår at det er markerte alders- og kjønnsrelaterte forskjeller i responsen til mikrogliato-inflammatoriske stimuli og understreker viktigheten av entydig rapportering om begge faktorene.

For mer informasjon: 1950477648